ЕНДОТЕЛІАЛЬНА ДИСФУНКЦІЯ У ПАЦІЄНТІВ З АРТЕРІАЛЬНОЮ ГІПЕРТЕНЗІЄЮ І СУПУТНІМ ОЖИРІННЯМ ТА ЇЇ КОРЕКЦІЯ : Эндотелиальная дисфункция У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И сопутствующих ожирению И ЕЕ КОРРЕКЦИЯ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я
ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
імені ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

На правах рукопису

КІТ Зоряна Михайлівна

УДК: 616.12-.331.1-056.52-07:616.13/.16-018.74-008.6-07]-08

ЕНДОТЕЛІАЛЬНА ДИСФУНКЦІЯ У ПАЦІЄНТІВ З АРТЕРІАЛЬНОЮ ГІПЕРТЕНЗІЄЮ І СУПУТНІМ ОЖИРІННЯМ ТА ЇЇ КОРЕКЦІЯ

14.01.11 кардіологія

ДИСЕРТАЦІЯ
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
Скляров Євген Якович
доктор медичних наук, професор

Львів 2009

ЗМІСТ
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ...4
ВСТУП.....5
РОЗДІЛ 1. Сучасні погляди на патофізіологічні механізми ендотеліальної дисфункції при артеріальній гіпертензії у поєднанні із супутнім ожирінням...12
1.1.Етіологічні чинники, патогенез та біохімічні механізми розвитку дисфункції судинного ендотелію.12
1.2. Оцінка факторів ризику в розвитку ендотеліальної дисфункції23
1.3. Можливості медикаментозної корекції ендотеліальної дисфункції при артеріальній гіпертензії та ожирінні....34
1.4. Методи дослідження ендотеліальної регуляції судинного тонусу....42
Розділ 2. Матеріал і методи дослідження.....46
2.1. Загальна характеристика обстежених хворих .46
2.2. Інструментальні та лабораторно-біохімічні методи дослідження.........52
2.3. Імуноферментні методи дослідження ..54
2.4. Дизайн дослідження...55
2.5. Статистичний аналіз...57
Розділ 3. Механізми виникнення ендотеліальної дисфункції у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та нормальною масою тіла .......59
3.1. Клінічна характеристика обстежених пацієнтів з артеріальною гіпертензією та нормальною масою тіла ...59
3.2. Ліпідний спектр крові у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та нормальною масою тіла ...62
3.3. Співвідношення показників ланки L-аргінінNO у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та нормальною масою тіла 64
3.4. Показники лептину та ендотеліну-1 у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та нормальною масою тіла66
Розділ 4. ОСОБЛИВОСТІ розвитку ендотеліальної дисфункції у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та ожирінням..70
4.1. Клінічна характеристика обстежених пацієнтів з артеріальною гіпертензією та ожирінням .....70
4.2. Ліпідний спектр крові у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та ожирінням ......74
4.3. Показники ланцюжка вазодилятації у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та ожирінням..76
4.4. Показники лептину та ендотеліну-1 у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та ожирінням..78
Розділ 5. Результати дослідження Корелятивних зв’язків між клініко-лабораторними та імуноферментними змінами у хворих на артеріальну гіпертензію з нормальною масою тіла та ожирінням .82
Розділ 6. мЕДИКАМЕНТОЗНА КОРЕКЦІЯ ДИСФУНКЦІЇ ЕНДОТЕЛІЮ ПРИ АРТЕРІАЛЬНІЙ ГІПЕРТЕНЗІЇ У ПОєДНАННІ З ОЖИРІННЯМ..90
6.1. Ефективність застосування аторвастатину у лікуванні хворих на артеріальну гіпертензію та супутнім ожирінням з урахуванням змін показників ліпідного спектру крові, L-аргініну, оксиду азоту, ендотеліну-1 та лептину...90
6.2. Ефективність призначення урсодезоксихолевої кислоти у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та супутнім ожирінням з урахуванням змін показників ліпідного спектру крові, L-аргініну, оксиду азоту, ендотеліну-1 та лептину...98
Аналіз та узагальнення результатів дослідження....107
Висновки....119
Практичні рекомендації.....121
Додатки...122
Список використаних джерел.......146

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
АГ артеріальна гіпертензія
AДMA асиметричний диметиларгінін
АТ артеріальний тиск
ГМГ КоА гідроксиметилглютарил коензим А
ДАТ діастолічний артеріальний тиск
ЕТ-1 ендотелін-1
ЗХС загальний холестерин
іАПФ інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту
ІМ інфаркт міокарда
ІМТ індекс маси тіла
ІХС ішемічна хвороба серця
ЛЕПТ лептин
МС метаболічний синдром
НАД нікотинаміддинуклеотид
НАД.Н2-О нікотинаміддинуклеотид Н2-оксидази
ОС обвід стегон
ОТ обвід талії
РААС ренін-ангіотензин-альдостеронова система
САТ систолічний артеріальний тиск
ТГ тригліцериди
УДХК урсодезоксихолева кислота
ФК функціональний клас
ХС ЛПВЩ холестерин ліпопротеїдів високої щільності
ХС ЛПНЩ холестерин ліпопротеїдів низької щільності
цАМФ циклічний аденозинмонофосфат
цГМФ циклічний гуанозинмонофосфат
L-арг L-аргінін
NO оксид азоту

вступ

Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія (АГ) та ускладнення, до яких вона призводить, належить до найважливіших медичних і соціальних проблем не тільки в Україні, але і в економічно розвинених країнах світу. Вона залишається основною причиною інвалідності та летальності. В Україні, згідно з епідеміологічними дослідженнями, на АГ страждає майже 13 млн. осіб, причому у 20-30% випадків гіпертензія протікає на тлі ожиріння [15, 16, 32, 37, 38, 64, 73, 81, 108, 109].
Серед патофізіологічних механізмів виникнення АГ одним з найважливіших чинників вважається порушення структури і функції ендотелію, який відіграє провідну роль у контролі за судинним тонусом через вивільнення вазоактивних речовин, зокрема вазоконстрикторів та вазодилятаторів [7, 19, 26, 48, 61, 78, 86, 116]. У фізіологічних умовах взаємодія ендогенних чинників вазоконстрикції (ендотелін, ангіотензин ІІ, адреналін) з вазодилятаторами (оксид азоту, простациклін, ендотеліальний фактор релаксації) забезпечує відповідний баланс вазомоторних реакцій, збереження нормального артеріального тиску та адекватного кровообігу [17, 25, 91, 102, 107]. Тривалий вплив таких факторів ризику як гіпертензія та дисліпідемія пригнічує вазодилятуючу здатність ендотелію і збільшує проникність судинної стінки до ліпідів, сприяючи розвитку атеросклерозу [8, 35, 70, 92, 95, 117].
Ендотеліальна дисфункція також виникає внаслідок інших причин, серед яких домінують вік, ожиріння, цукровий діабет, паління, гіпергомоцистеїнемія, оксидативний стрес тощо [3, 4, 18, 21, 64, 84, 106].
За даними літератури, ожиріння асоціюється з підвищенням частоти кардіоваскулярних захворювань, однак механізми, які зумовлюють розвиток АГ та ІХС при збільшенні маси тіла, повністю не розкриті [25, 55, 72, 122, 124].
Останнім часом значно більше уваги приділяють значенню ожиріння та гіперлептинемії як незалежних факторів ризику розвитку ІХС та гіпертензії. Збільшення концентрації лептину у пацієнтів з ожирінням, порівняно до осіб, які мають нормальну масу тіла, асоціюється зі схильністю до розвитку інфаркту міокарда та інсульту, незалежно від основних кардіоваскулярних факторів ризику. Встановлено, що лептин сприяє ураженню органів-мішеней у пацієнтів з АГ, посилює гіпертрофію лівого шлуночка і призводить до виникнення ретинопатії та нефропатії. Однак, безпосередній вплив ожиріння на ендотеліальну дисфункцію ще недостатньо вивчений, а патогенетичне лікування ще не розроблене [34, 57, 60, 67, 115, 151, 155, 169, 224, 271].
Незважаючи на велику кількість робіт, присвячених дослідженню ендотеліальної дисфункції при АГ, недостатньо вивченими залишаються механізми, які відповідають за більшу схильність до цього захворювання в осіб із супутнім ожирінням [1, 191, 214, 291].
У рекомендаціях Європейського товариства з артеріальної гіпертензії та Європейського товариства кардіологів (2008) пацієнтам з АГ рекомендується антигіпертензивне лікування, яке включає іАПФ або блокатори рецепторів ангіотензину, антагоністи кальцію і/або низькі дози тіазидових діуретиків [27, 28, 41, 69, 71, 87, 92, 95, 96, 114, 118, 253]. Проте, вони не передбачають специфічних підходів до лікування АГ в осіб із супутнім ожирінням [279, 295].
Звідси випливає необхідність вивчення патофізіологічних механізмів ендотеліальної дисфункції при ожирінні та пошук нових, більш ефективних методів лікування АГ в осіб з ожирінням.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є складовою частиною комплексної науково-дослідної роботи ряду кафедр Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького: поліклінічної справи і сімейної медицини, терапії № 1 ФПДО, біохімії, ендоскопії та малоінвазивної хірургії «Епідеміологія, діагностика, фактори ризику та патогенетичне обґрунтування лікування функціональних та органічних захворювань органів травлення у людей та на експериментальних моделях» (номер державної реєстрації 0105U007854); кафедри внутрішньої медицини № 2 на тему «Прогностичне значення вихідних параметрів метаболізму ліпідів, гемостазу та білоксинтезуючої функції печінки при використанні стандартизованих методів лікування ішемічної хвороби серця, гіпертонічної хвороби та асоційованих з інфекційними чинниками хвороб внутрішніх органів» (номер державної реєстрації 1107U001050).
Мета роботи. Покращити ефективність лікування хворих на АГ з супутнім ожирінням на основі вивчення деяких показників ендотеліальної функції, ліпідного спектру крові та обґрунтувати доцільність застосування аторвастатину й урсодезоксихолевої кислоти.
Завдання дослідження
1. Вивчити особливості ендотеліальної дисфункції у пацієнтів з АГ та нормальною масою тіла за показниками L-аргініну, оксиду азоту, лептину, ендотеліну-1 та основних компонентів ліпідного спектру крові.
2. З’ясувати вплив ожиріння на стан ендотеліальної дисфункції за показниками L-аргініну, оксиду азоту, лептину, ендотеліну-1 та основних компонентів ліпідного спектру крові у хворих на АГ з ожирінням.
3. Встановити кореляційні зв’язки між індексом маси тіла і показниками L-аргініну, оксиду азоту, лептину, ендотеліну-1 та основними показниками ліпідного спектру крові у хворих на АГ з урахуванням гендерної ознаки.
4. Проаналізувати вплив аторвастатину на ліпідний спектр крові, L-аргінін, оксид азоту, ендотелін-1 і лептин у пацієнтів з АГ та ожирінням.
5. Вивчити вплив урсодезоксихолевої кислоти на показники ліпідного спектру крові, L-аргінін, оксид азоту, ендотелін-1 і лептин у пацієнтів з АГ та ожирінням.
Об’єкт дослідження: пацієнти з артеріальною гіпертензією та ожирінням.
Предмет дослідження: показники дисфункції судинного ендотелію у хворих на артеріальну гіпертензію та при її поєднанні з ожирінням.
Методи дослідження. Клінічні (скарги, анамнез захворювання, анамнез життя, спадковий анамнез, огляд, пальпація, перкусія, аускультація), антропометричні (зріст, маса тіла, обвід талії (ОТ), обвід стегон (ОС)), біохімічні (ліпідний спектр крові: загальний холестерин (ЗХС), холестерин ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ), холестерин ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), тригліцериди (ТГ), оксид азоту (NO), L-аргінін (L-арг) плазми крові), імуноферментні (лептин, ендотелін-1 (ЕТ-1)), функціональні (електрокардіографія, ехокардіографія). Статистичну обробку отриманих цифрових результатів проведено за допомогою програмного пакету STATISTICA for Windows 5.0.
Наукова новизна роботи. Вперше встановлено особливості впливу ожиріння на розвиток дисфункції судинного ендотелію у хворих на АГ І та ІІ стадії у залежності від статі пацієнтів, запропоновано нові підходи до патогенетичного лікування. На основі дослідження показників L-аргініну, оксиду азоту, лептину, ендотеліну-1 та основних показників ліпідного спектру крові розкриті деякі закономірності патофізіологічних механізмів дисфункції судинного ендотелію при АГ І і ІІ стадії та при наявності супутнього ожиріння.
Виявлені характерні зміни в ланцюжку вазодилятації L-аргінінNO, властиві хворим на АГ з ожирінням у порівнянні з АГ без ожиріння, залежно від індексу маси тіла (ІМТ), які свідчать про різні механізми компенсації з характерними рівнями L-аргініну та NO. Розкрито особливості ураження судинного ендотелію при АГ з ожирінням, які полягають в ослабленні компенсаторних можливостей судинного ендотелію щодо продукції оксиду азоту при значному зростанні вмісту L-аргініну та лептину в плазмі крові у порівнянні з АГ без ожиріння, які свідчать про різні механізми розвитку дисфункції в залежності від ІМТ.
Встановлено більшу залежність рівня лептину від індексу маси тіла, ніж від атерогенних компонентів плазми крові (ЗХС, ХС ЛПНЩ), що необхідно враховувати при лікуванні хворих на АГ.
З’ясовано, що у чоловіків характерною є позитивна кореляція між систолічним артеріальним тиском (САТ) і рівнем L-аргініну (субстрат синтезу оксиду азоту). У жінок характерною є негативна кореляція між ІМТ та NO, ОТ та NO, лептином та NO, що свідчить про різні механізми розвитку ендотеліальної дисфункції залежно від статі.
Включення аторвастатину у комплексну терапію АГ в осіб з ожирінням призводить до істотних змін ліпідного спектру крові без суттєвого впливу на рівень лептину, що вимагає додаткового застосування гіполептинемічних засобів.
Доведено, що призначення урсодезоксихолевої кислоти (УДХК) у комплексній терапії хворих на АГ з ожирінням призводить до істотного зниження концентрації лептину, що дозволяє рекомендувати включення УДХК до стандартів лікування АГ з ожирінням для зменшення впливу гіперлептинемії як незалежного фактору ризику розвитку серцево-судинних ускладнень.
Наукова новизна підтверджена патентом України на корисну модель №32294 «Спосіб лікування артеріальної гіпертензії із супутнім ожирінням».
Практичне значення одержаних результатів. Крім основних гіпотензивних препаратів, до комплексу лікування пацієнтів з АГ із ожирінням доцільно включати ліпідознижуючі препарати (статини) та урсодезоксихолеву кислоту як гіполептинемічний засіб для зниження ризику серцево-судинних ускладнень.
Наявність АГ у поєднанні з ожирінням призводить до суттєвого посилення дисбалансу між недостатнім рівнем вазодилятаторів і надмірною продукцією вазоконстрикторів при посиленні атерогенних змін у ліпідному спектрі крові, що вимагає зниження маси тіла пацієнтів, і призначення комплексної медикаментозної терапії, яка повинна включати васкулопротектори, ліпідознижуючі препарати (аторвастатин) та гіполептинемічні засоби (УДХК).
Під впливом комбінованої терапії із застосуванням статинів і УДХК в поєднанні з антигіпертензивними засобами у пацієнтів з АГ та ожирінням швидше відбувається нормалізація клініко-біохімічних показників, легше досягається цільовий рівень АТ.
Впровадження результатів дослідження в практику. Отримані результати дисертаційного дослідження впроваджені в клінічну практику терапевтичних, кардіологічних відділень, відділення функціональної діагностики 2-ої та 5-ої міських комунальних поліклінік м. Львова, 5-ої клінічної лікарні м. Львова, санаторно-курортного комплексу «Моршинкурорт», Чернівецького обласного госпіталю для інвалідів Вітчизняної війни, відділкової клінічної лікарні станції Ужгород.
Результати дисертаційної роботи впроваджені в навчальний процес кафедри поліклінічної справи і сімейної медицини, пропедевтики внутрішньої медицини №1, внутрішньої медицини №2, сімейної медицини ФПДО Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, кафедри загальної практики та медичної реабілітації Одеського державного медичного університету.
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є завершеним самостійним дослідженням. Автором особисто проведено інформаційно-патентний пошук та аналіз літератури за темою дисертаційної роботи. Самостійно здійснено відбір тематичних хворих, розподіл їх за групами, проаналізовано ефективність лікування. Здобувач узагальнила результати наукових досліджень: провела оцінку клініко-лабораторних та інструментальних досліджень, аналіз і статистичну обробку отриманих результатів. Автором написано всі розділи дисертації, оформлено дисертаційну роботу у вигляді рукопису, сформульовані основні положення, висновки та практичні рекомендації. Автор впровадила отримані результати в практику. Результати дисертації доповідались автором на науково-практичних конференціях та відображені у 12 друкованих публікаціях. У роботах, опублікованих у співавторстві, здобувачеві належить основна ідея дослідження та фактичний матеріал, ідеї співавторів не використовувалися.
Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати дисертаційної роботи викладені на міжнародних конференціях: «III International conference. Neuro-humoral and cellular regulatory mechanisms of digestion processes» (Lviv, 2007), «Львівсько-Люблінська паралель» (Львів, 2008), «5th International Symposium On Cell. Tissue Injury and Cytoprotection. Organoprotection», Yalta (Ukraine) 2008; на засіданні обласного науково-практичного товариства терапевтів (Львів, 2007); на обласних клінічних конференціях «Медична валеологія і превентивна медицина у практиці сімейного лікаря» (Львів, 2007); «20 років сімейній медицині. Проблеми і перспективи розвитку», (Львів, 2008); на Першій Львівській медичній міжфаховій науково-практичній конференції з міжнародною участю «Актуальні питання внутрішньої медицини: міжфахова інтеграція» (Львів, 2008).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 наукових праць, з них 6 статей у фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, 5 одноосібних, 3 тез у матеріалах конгресів, симпозіумів і конференцій. Отримано патент України на корисну модель.
Структура та обсяг роботи. Дисертація викладена на 176 сторінках машинописного тексту, з яких 121 сторінку займає основний зміст, і складається із вступу, огляду літератури, матеріалу та методів дослідження, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, додатків та бібліографічного вказівника, який складається з 300 джерел (з них 125 кирилицею і 175 латиницею).
Дисертаційна робота ілюстрована 24 таблицями і 27 рисунками.

Список литературы

Висновки

У дисертації представлено теоретичне узагальнення і практичне вирішення актуального завдання кардіології, яке полягає у вивченні ендотеліальної функції судинного русла, ліпідного спектру крові, показників ланки вазодилятації L-аргінінNO, ендотеліну-1 та лептину у хворих на артеріальну гіпертензію у поєднанні з ожирінням. Встановлено ефективність і обґрунтовано доцільність застосування урсодезоксихолевої кислоти з метою корекції гіперлептинемії у цього контингенту пацієнтів.
1. Ендотеліальна дисфункція у пацієнтів з АГ ІІІ стадії з нормальною масою тіла зумовлена помірним зростанням показників ендотеліну-1 (у 1,6 разів), лептину (у 1,9 разів) та атерогенних фракцій ліпідного спектру крові при компенсаторному підвищенні продукції L-аргініну та оксиду азоту. Компенсаторне підвищення NO здатне забезпечити релаксацію звужених при АГ артеріол, коригувати АТ і попереджувати ішемію органів-мішеней.
2. Наявність ожиріння у пацієнтів з АГ ІІІ стадії призводить до зростання показників L-аргініну (у 2,3 рази), ендотеліну-1 (у 2,4 рази), підвищення атерогенних фракцій ліпідного спектру крові та гіперлептинемії (у 5-10 разів) порівняно з контрольною групою. Ожиріння виснажує компенсаторні механізми ендотелію щодо синтезу NO, незважаючи на підвищення рівня L-аргініну (в 1,6 рази) у порівнянні з його вмістом у пацієнтів з АГ та нормальною масою тіла.
3. Встановлено два варіанти змін у співвідношенні показників ланки вазодилятації L-аргінінNO у хворих на АГ залежно від маси тіла. При АГ з ожирінням спостерігається компенсаторне підвищення вмісту L-аргініну, тоді як при АГ з нормальною масою тіла компенсаторне збільшення вмісту оксиду азоту.
4. Встановлено більшу залежність рівня лептину від індексу маси тіла, ніж від атерогенних компонентів плазми крові (ЗХС, ХС ЛПНЩ), що необхідно враховувати при лікуванні хворих на АГ.
5. Гендерні особливості, а саме: у чоловіків позитивна кореляція між САТ та L-аргініном (r=0,34 р<0,05); у жінок негативна між ІМТ та NO (r=-0,36; р<0,05), ОТ та NO (r=-0,38; р<0,05), NO та лептином (r=-0,34, р<0,01), свідчать про різні механізми розвитку ендотеліальної дисфункції залежно від статі.
6. Застосування аторвастатину при дисліпідемії у хворих на АГ з ожирінням призводить до істотного зниження показників ліпідного спектру крові (ЗХС, ХС ЛПНЩ), тоді як рівень лептину практично не знижується, що вимагає корекції гіперлептинемії.
7. Призначення урсодезоксихолевої кислоти хворим на АГ з ожирінням призводить до суттєвого зниження показників як ліпідного спектру крові (ЗХС, ХС ЛПНЩ), так і вмісту лептину, що є підставою рекомендувати цей препарат як гіполептинемічний засіб.

список використаних джерел
1. Абдоминальное ожирение у больних АГ: атерогенные нарушения в системах транспорта липидов и обмена углеводов / М.Н.Мамедов, Р.Г.Оганов, Н.В.Перова [и др.] // Российский кардиологический журнал. 2001. № 5. С.16-20.
2. Алейникова Т.Л. Руководство к практическим занятиям по биохимии / Т.Л.Алейникова, Г.В.Рубцова // М.: Высшая школа, 1988. 239 с.
3. Андрушко І.І. Гіпергомоцистеїнемія у пацієнтів з гіпертонічною хворобою та її зв’язок з тяжкістю перебігу / І.І.Андрушко, В.К.Сєркова, О.О.Пентюк // Український кардіологічний журнал. 2003. № 2. С. 52-56.
4. Андрушко І.І. Зв’язок рівня гомоцистеїну та ліпідів із забезпеченістю організму вітамінами В2, В6, В12 у пацієнтів з гіпертонічною хворобою / І.І.Андрушко, В.К.Сєркова // Український кардіологічний журнал. 2003. №4. С. 51-55.
5. Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов статинов / Д.М. Аронов // Кардіологія. 2004. № 10. C. 85-94.
6. Атерогенная дислипидемия, неалкогольных стеатогепатитов, методы лечения / Н.В.Мельникова, Л.А.Звенигородская, О.Н.Овсянникова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2007. №31. С. 28-34.
7. Бабак О.Я. Артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца - эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса / О.Я.Бабак, Ю.Н.Шапошникова, В.Д.Немцова // Укр. терапевт. журнал. 2004. №1. С.14-20.
8. Багмет А.Д. Ремоделирование сосудов и апоптоз в норме и патологии / А.Д.Багмет // Кардиология. 2002. № 3. С. 83-86.
9. Банин В.В. Эндотелий как метаболически активная ткань: синтетические и регуляторные функции / В.В.Банин, Г.А.Алимов // Морфология. 1992. Т.102, № 2. С. 10-35.
10. Березин А.Н. Дозозависимое влияние фозиноприла на гемодинамические характеристики и клинический статус у пациентов с ишемической болезнью сердца и клинически выраженной сердечной недостаточностью / A.H. Березин // Укр. кардіол. журн. 2003. № 4. С.65-70.
11. Біохімічні показники в нормі і при патології. Навчальний довідник / Д.П.Бойків, Т.І.Бондарчук, О.Л.Іванків [та ін.]; за ред. проф. О.Я.Склярова. Київ: Медицина, 2007. 320 с.
12. Братусь В.В. Оксид азота как регулятор защитных и гомеостатических реакций организма /В.В. Братусь // Укр.ревматол.журн.2003.№ 4.С. 3-7.
13. Бритов А.Н. Артериальная гипертония при метаболическом синдроме. Возможности антигипертензивной терапии / А.Н. Бритов, М.А. Уметов // Русский медицинский журнал. 2005. Т.13, № 26. C. 1713-1720.
14. Ванин А.Ф. NO в биологии: история, состояние и перспективы исследований / А.Ф. Ванин // Биохимия. 1998. Т. 63. Вып. 7. С. 867-869.
15. Взаимосвязь уровня лептина с гемодинамическими показателями и постпрандиальной гликемией у пациентов с ожирением и артериальной гипертонией / А.Н. Бритов, О.В. Молчанова, М.М. Быстрова [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. № 3. С. 27-30.
16. Вибрані питання кардіології для сімейних лікарів. Навчальне видання / Є.Х.Заремба, Ю.Г. Кияк, Л.Я. Бабиніна [та ін.]. Київ, 2004. 340 с.
17. Визир В.А. Персистенция дисфункции эндотелия и диастолической дисфункции левого желудочка у больных с артериальной гипертензией при лечении эналаприлом / В.А. Визир, А.Е. Березин // Укр. кардиол. журн. 2003. № 3. С. 61-65.
18. Визир В.А. Роль эндотелиальной дисфункции в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии. Прогностическое значение и перспективы лечения / В.А. Визир, А.Е. Березин // Укр. мед. часопис. 2000. № 1 С. 23-33.
19. Визир В.А. Роль эндотелина-1 в прогрессировании сердечной недостаточности / В.А. Визир, А.Е. Березин // Укр. мед. часопис. 2003. №3(35). С. 5-16.
20. Влияние валсартана, флувастатина замедленного высвобождения и их комбинации на артериальное давление, показатели липидного обмела и функцію эндотелия у больных гипертонической болезнью / Г.Н. Соболева, О.А.Погорелова, Т.В. Кузнецова [и др.] //Кардиология. 2007.№ 11. C.9-13.
21. Влияние курения на микроциркуляцию и эндотелиальную функцию сосудов / О.В. Коркушко, В.Ю. Лишневская, Г.В. Дужак, В.П. Чижова // Кровообіг та гемостаз. 2004. № 2-3. С. 106-110.
22. Влияние флювастатина и аспирина на показатели липидного обмена, эндотелийзависимую вазодилятацию и параметры системы гемостаза у больных с распространенным атеросклерозом / П.С.Лагута, Т.В.Балаханова, О.А.Погорелова [и др.] // Кардиология. 2001. V. 7. C.12-17.
23. Волков В.И. Тромбоцитарный гемостаз и атерогенез: патогенетические и терапевтические аспекты / В.И. Волков, О.Е. Запровальная // Кровообіг та гемостаз. 2003. № 1. С. 18-24.
24. Волков В.С. Масcа тела больного ишемической болезнью сердца: спорные и нерешeнные вопросы / В.С. Волков, Д.А. Гнедов // Кардиология. 2002. № 9. С. 90-91.
25. Волосовець О.П. Сучасні погляди на проблему дисфункції ендотелію та можливості її корекції засобами антигомотоксичної терапії / О.П.Волосовець, С.П.Кривопустов, Т.С.Остапчук // Практична ангіологія. 2005. № 1. С.26-30.
26. Волошин П.В. Эндотелиальная дисфункция при цереброваскулярной патологии / П.В. Волошин, В.А. Малахов, А.Н Завгородняя. Харьков, 2006. C.94.
27. Вплив еналаприлу та мілдронату на добовий профіль артеріального тиску та ремоделювання серця у хворих з метаболічним сидромом / М.А.Оринчак, В.Є.Нейко, Д.П.Александрук [та ін.] // Клінічна та експериментальна патологія. 2007. № 1. С.69-72.
28. Вплив комбінованої терапії на клініко-біохімічні показники у хворих на артеріальну гіпертензію / Є.Х.Заремба, О.В.Заремба-Федчишин, О.В.Заремба [та ін.] // Матеріали ІХ Національного конгресу кардіологів України. Київ, 2008. Укр.кардіол. журнал. 2008. С.81-82.
29. Вплив периндоприлу на судинорухову функцію ендотелію при його додатковому призначенні до базисної терапії у хворих на стабільну стенокардію напруження / В.І. Кошля, В.Д. Сиволап, О.С. Кульбачук, [та ін.] // Укр.кардіол. журнал. 2006. № 2. С. 40-42.
30. Вплив статинів на показники варіабельності ритму серця при гострому інфаркті міокарда з елевацією сегмента ST / Р.Я. Дутка, М.О. Гарбар, Г.В.Світлик [та ін.] // Acta Medica Leopoliensia. 2008. - Vol. 14 (suppl.I). Р.61-65.
31. Вплив урсодезоксихолевої кислоти на процеси атерогенезу: як можна зменшити дозу статинів при лікуванні хворих на ішемічну хворобу серця, цукровий діабет 2 типу та стеатогепатит / М.М. Долженко, А.Я.Базилевич, Н.А.Перепельченко, С.В. Поташев // Ліки України. 2008. № 1. С. 55-58.
32. Гандзюк В.А. Демографічна ситуація та рівень здоров’я населення України / В.А. Гандзюк // Український кардіологічний журнал. 2008. №5. С.96-100.
33. Герасимчук Н.Н. Вазоактивный пул оксида азота у больных с артериальной гипертензией и избыточной масcой тела / Н.Н. Герасимчук // Кровообіг та гемостаз. 2008. № 3. С. 21-25.
34. Глушко Л.В. Оцінка впливу метопрололу та симвастатину на рівень лептину і тромбомодуліну у пацієнтів з ІХС з різною масою тіла / Л.В.Глушко, Р.В.Якимчук // Кровообіг та гемостаз. 2004. № 2-3. С.96-101.
35. Гогин Е.Е. Курение, эндотелий и гипертоническая болезнь / Е.Е. Гогин // Клиническая медицина. 1998. № 11. С. 10-13.
36. Голиков П.П. Динамика экскреции конечного продукта оксида азота и нитрита с мочой при перитоните / П.П. Голиков, С.Б. Матвеев, Г.В.Пахомова // Клин. лаб. диагностика. 1999. № 9. С. 17-18.
37. Горбась І.М. Фактори ризику серцево-судинних захворювань: поширеність і контроль / І.М Горбась // Здоров’я України. 2007. № 21/1 (додатковий) С.62-63.
38. Горбась. І.М. Епідеміологічні аспекти хронічної серцевої недостатності у дорослого населення України / І.М. Горбась, Л.Г. Воронков // Український кардіологічний журнал. 2008. № 4. С. 8-12.
39. Денисов В. Профилактика аритмий сердца. Ч. 2. Повышение эффективности профилактики аритмий путем коррекции эндотелиальной дисфункции / В.Денисов // Ліки України. 2005. № 7-8. С. 35-38.
40. Децик О.Б. Предиктори ефективності лікування ізольованої систолічної гіпертензії / О.Б. Децик, О.Й. Жарінов, І.М. Тумак // Ліки України. 2008. №1 (117). С. 51-55.
41. Дзяк Г.В. Комбінована терапія артеріальної гіпертензії / Г.В. Дзяк // Внутрішня медицина. 2008. № 3(9). C. 8-12.
42. Диагностическая ценность определения десквамированых эндотелиальных клеток в крови / Н.Н. Петрищев, О.А. Беркович, Т.Д. Власов [и др.] // Клин. лаб.диагностика. 2001. № 1. С. 50-52.
43. Директиви з діагностики та лікування артеріальної гіпертензії 2007 року. (Скорочений виклад) Робоча група з діагностики та лікування артеріальної гіпертензії Європейського товариства гіпертензії (ESH) і Європейського кардіологічного товариства (ESC)/ Пер. з англ. // Jouarnal of Hypertension. 2007. Vol. 25. P. 1005-1187. Медицина світу. 2007. липень. С. 18-36.
44. Діагностика гіпертрофії лівого шлуночка у хворих з метаболічним синдромом з урахуванням гендерних особливостей та ступеня ожиріння / О.І.Мітченко, Г.Б. Каспрук, В.Ю. Романов, Т.В. Бєляєва // Український кардіологічний журнал. 2008. № 1. С. 56-65.
45. Долженко М.Н. Новые аспекты применения урсодезоксихолевой кислоты: взгляд кардиолога / М.Н. Долженко, А.Я. Базилевич // Здоров’я України. 2008. № 15. С. 56-58.
46. Долженко М.Н. Пациент с ишемической болезню сердца и хроническим стеатогепатитом: как проводить гиполипидемическую коррекцию? / М.Н.Долженко // Український медичний часопис. 2007. № 1(57), І/ІІ. С.1-4.
47. Дубініна О.Ю. Роль окисного стресу при патологічних станах нервової системи (психічних розладах) / О.Ю. Дубініна // Мед. хімія. 2002. Т.4, №2. С. 5-12.
48. Жарінов О.Й. Модифікація ризику серцево-судинних ускладнень у хворих з артеріальною гіпертензією / О.Й Жарінов // Терапія. 2007. № 6. С.53-56.
49. Жарінов О.Й. Конгрес американської колегії кардіологів: чи є підстави для перегляду існуючих рекомендацій? / О.Й. Жарінов // Медицина світу. 2008. квітень. С. 213-216.
50. Затейщикова А.А. Эндотелиальная регуляция сосулистого тонуса: методы исследования и клиническое значение / А.А.Затейщикова, Д.А.Затейщиков // Кардіологія. 1998. № 9. С. 68-80.
51. Зотова И.В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза / И.В. Зотова, Д.А.Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2004. № 4. С. 34-37.
52. Ивашкин В.Т. Оксид азота в регуляции функциональной активности физиологических систем / В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. № 4. С.12-14.
53. Ингибиторы АПФ при миокардиальном поражении сердца и хронической недостаточности / А.А.Скворцов, Ф.Т.Агеев, В.Ю.Мареев, Ю.Н.Беленков // РМЖ. 2000. № 15. С. 12-17.
54. Исследование клинической эфективности гиполипидемической терапии симвастатином у больных сахарным диабетом, получающих комбинированую антигипертензивную терапию / Р.С.Карпов, О.А.Кошельская, Т.Е.Суслова [идр.] // Русский медицинский журнал. 2005. Т.13, № 26. С. 1727-1730.
55. Клинико-патогенетические механизмы развития ишемических нарушений мозгового кровообращения у больных атеросклерозом / П.В.Волошин, Т.С.Мищенко, Т.В. Крыженко [и др.] // Атеросклероз и атеротромбоз: новое в патогенезе, клинике, лечении: матер. респ. научно-практической конф. / Под ред. Л.Т. Малой. Харьков: Торнадо, 2001. С. 27-28.
56. Ковалева О.Н. Метаболический синдром: проблемы дигностики и прогностические критерии / О.Н.Ковалева, Н.А.Кравченко, Т.Н.Амбросова // Внутрішня медицина. 2008. № 1(7). С. 33-39.
57. Ковалева О.Н. Состояние системы оксида азота у лиц с артериальной гипертензией и избыточной массой тела на фоне комбинированной антигипертензивной терапии / О.Н. Ковалева, Н.Н. Герасимчук // Ліки України. 2008. №8. С. 51-53.
58. Коваленко А. Синдром инсулинорезистентности или метаболический синдром Х / А. Коваленко // Doctor. 2002. №6. С. 48-51.
59. Коваленко В.Н. Гены эндотелиальных факторов и артериальная гипертензия / В.Н. Коваленко, Е.Н. Рябоконь // Укр. кардіолог. журнал. 2003. №1. С.126-131.
60. Коваль С.М. Патогенетична роль лептину, гормону жирової тканини, у пацієнтів з АГ / С.М. Коваль, І.О. Снігурська, Д.С. Коваль // Укр. кардіол. журнал. 2007. №5. С. 118-119.
61. Корж А.Н. Значение эндотелиальной дисфункции в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы / А.Н. Корж // Международный медицинский журнал. 2003. №3. С. 10-14.
62. Корж А.Н. Эндотелиальный фактор релаксации: физиология, патофизиология, клиническая значимость / А.Н. Корж // Укр. кардіолог. журн. 1997. № 1. С. 65-67.
63. Корзун А.И. Сравнительная характеристика ингибиторов АПФ / А.И.Корзун, М.В. Кириллова // Экология человека. 2003. №2. С. 16-22.