ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ВЫБОРУ РАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ С СОХРАНЕННОЙ СИСТОЛИЧЕСКОЙ ФУНКЦИЕЙ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА : ПАТОГЕНЕТИЧНІ ПІДХОДИ ДО ВИБОРУ РАЦІОНАЛЬНОЇ ФАРМАКОТЕРАПІЇ ХРОНІЧНОЇ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ ІЗ ЗБЕРЕЖЕНОЮ СИСТОЛІЧНОЮ ФУНКЦІЄЮ ЛІВОГО ШЛУНОЧКА

Краткое описание

ГУ «ИНСТИТУТ ТЕРАПИИ ИМЕНИ Л.Т. МАЛОЙ АМН УКРАИНЫ»

На правах рукописи

Ушкварок Лилия Борисовна
УДК: 616.12-008.46-036.12-092-085

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ВЫБОРУ РАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ С СОХРАНЕННОЙ СИСТОЛИЧЕСКОЙ ФУНКЦИЕЙ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА

14.01.11 кардиология

Диссертация на соискание ученой
степени доктора медицинских наук

Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор
Бабак Олег Яковлевич

Харьков 2008

СОДЕРЖАНИЕ

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. Обзор литературы
1.1.Патофизиологические механизмы развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией левого желудочка
1.2.Основные принципы лечения хронической сердечной недостаточности с сохраненной функцией левого желудочка
Глава 2. Материал и методы исследования
2.1.Клиническая характеристика обследованных больных и методы исследования
2.2.Морфологические материалы и методы исследования
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Глава 3. Морфо-функцинальные особенности сердец умерших больных с хронической сердечной недостаточностью
3.1.Морфо-функциональные особенности сердец погибших от случайных причин
3.2.Морфо-функциональные особенности сердец умерших больных с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной систолической функцией левого желудочка
3.3.Морфо-функциональные особенности сердец умерших больных с хронической сердечной недостаточностью с систолической дисфункцией
Глава 4. Клиническая и гемодинамическая эффективность терапии у больных с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной систолической функций левого желудочка
4.1.Клинические и гемодинамические эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II
4.2.Клинические и гемодинамические эффекты комбинации антагонистов рецепторов ангиотензина II с бета-блокаторами
4.3.Клинические и гемодинамические эффекты комбинации ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента с бета-блокаторами
Глава 5. Особенности функционирования гомеостатических систем организма у больных с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной систолической функцией левого желудочка
5.1.Роль симпато-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, эндотелиальной функции, системы протеиназы - ингибиторы протеиназ, факторов иммунного воспаления и факторов апоптоза в патогенетических механизмах развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией левого желудочка
5.2.Системный анализ показателей гомеостаза организма больных с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной систолической функцией левого желудочка
Глава 6. Характеристика влияния терапии хронической сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией левого желудочка на состояние гомеостатических систем организма
6.1.Эффективность антагонистов рецепторов ангиотензина II в отношении функционирования гомеостатических систем организма больных с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной систолической функцией левого желудочка
6.2.Действие антагонистов рецепторов ангиотензина II в комбинации с бета-блокаторами на состояние гомеостатических систем организма больных с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной систолической функцией левого желудочка
6.3.Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в ком­би­нации с бета-блокаторами на функционирование гомеостатических систем организма больных с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной систолической функцией левого желудочка
Глава 7. Критерии индивидуализации терапии больных с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной систолической функцией левого желудочка
7.1.Критерии прогноза эффективности терапии антагонистом рецепто­ров ангиотензина II, комбинацией антагониста рецепторов ангиотен­зина II с бета-блокатором и комбинацией ингибитора ангиотензинпрев­ращающего фермента с бета-блокатором у больных с хронической сердечной недостаточностью с ФВ≥50%
7.1.1. Критерии прогноза эффективности антагонистов рецепторов ангиотензина II.
7.1.2. Критерии прогноза эффективности комбинации антагониста рецепторов ангиотензина II с бета-блокатором.
7.1.3. Критерии прогноза эффективности комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента с бета-блокатором.
7.2. Критерии прогноза эффективности терапии антагонистом рецепто­ров ангиотензина II, комбинацией антагониста рецепторов ангиотен­зина II с бета-блокатором и комбинацией ингибитора ангиотензинпрев­ращающего фермента с бета-блокатором у больных с хронической сердечной недостаточностью с ФВ=41%-49%

7.2.1. Критерии прогноза эффективности антагонистов рецепторов ангиотензина II.
7.2.2. Критерии прогноза эффективности комбинации антагониста рецепторов ангиотензина II с бета-блокатором.
7.2.3. Критерии прогноза эффективности комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента с бета-блокатором.
Глава 8. Обсуждение полученных результатов
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Медицинская и социальная значимость синдрома хронической сердечной недостаточности (ХСН) чрезвычайно велика и будет возрастать в ближайшие годы, что связано с увеличением продолжительности жизни населения развитых стран, улучшением профилактики, ранней диагностики и совершенствованием методов лечения сердечно-сосудистых заболеваний [66, 298, 327].
Распространенность ХСН среди населения стран Европы в целом колеблется в диапазоне от 0,4 до 2% [85, 160]. ХСН является одной из наиболее затратных статей бюджета любой страны. Так, в США только на оплату госпитализаций по поводу ХСН тратится примерно 2% всех средств здравоохранения [90, 144, 270].
Результаты целого ряда исследований показали неблагоприятный прогноз для ХСН, сопоставимый с таковым для отдельных онкологических заболеваний [166, 333].
Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной систолической функцией левого желудочка характеризуется широкой распространенностью, высоким риском повторных госпитализаций и смертностью, которые сопоставляются с таковыми для ХСН с систолической дисфункцией [152, 321, 194, 223, 299]. При этом рекомендации по медикаментозной терапии данной группы больных носят гипотетичный характер (рекомендации категории IIа, уровень доказательств С) [7, 42, 85, 86].
В последние годы отмечена тенденция к снижению смертности и повышению выживаемости среди больных, страдающих ХСН [85, 146, 258, 313], что, вероятно, связано с внедрением в клиническую практику препаратов из группы модуляторов нейрогуморальных систем [135, 195, 302]. Следует отметить, что выживаемость при ХСН повысилась с наименьшим улучшением выживаемости среди женщин и пожилых [301], т.е. группы пациентов, наиболее часто страдающих ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка (ЛЖ) [317].
То есть, в ситуации, когда смертность среди больных ХСН со сниженной систолической функцией левого желудочка снижается, показатели выживаемости больных ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка почти не меняются [301, 317]. Это отчасти обусловлено отсутствием пристального внимания как ученых, так и врачей практического здравоохранения к данной проблеме. Так, таких пациентов выключали практически из всех больших контролируемых клинических исследований по сердечной недостаточности [7, 85, 262, 324].
Оценка распространенности ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка варьирует от 13% до 74% [215, 295]. Распространенность ХСН с систолической дисфункцией и ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка в различных исследованиях [215] представлена на рисунке.
По данным эпидемиологических исследований последних 5 лет, проведенных в России, было выявлено, что:
§ в 2002 году в России насчитывалось 8,1 миллионов человек с четкими признаками ХСН, из которых 3,4 миллиона имели III-IV функциональный класс (ФК) заболевания;
§ в 2003 году декомпенсация ХСН стала причиной госпитализаций в стационары, имеющие кардиологические отделения, почти каждого второго больного (49%), а ХСН фигурировала в диагнозе у 92% госпитализированных в такие стационары больных;
§ у 4/5 всех больных с ХСН в России это заболевание ассоциируется с артериальной гипертензией (АГ) и у 2/3 больных с ишемической болезнью сердца (ИБС);
§ у 80-85% пациентов с ХСН она развивается на фоне сохраненной сократимости миокарда;

Рис.1 Распространенность хронической сердечной недостаточности.

§ однолетняя смертность больных с клинически выраженной ХСН достигает 26-29%, то есть за один год в России умирает от 880 до 986 тысяч больных ХСН [86].
По данным одних исследований, больные ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка (фракция выброса (ФВ) >40%) имеют высокую смертность и частоту госпитализаций по причине ХСН, функциональный статус, сопоставимые с таковыми для пациентов с ХСН с систолической дисфункцией (ФВ≤40%) [194, 223, 299, 379]. Тогда как в ряде других исследований показан лучший прогноз для пациентов с сохраненной систолической функцией [33, 156, 238, 321, 370]. Следует отметить, что исследования, в которых изучалась распространенность и смертность у больных ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка, весьма варьируют между собой по критериям включения, что само по себе могло явиться причиной такого разброса данных. Необходимо подчеркнуть, что как данные когортных исследований при госпитализации в стационар, так и данные эхокардиографических скрининговых исследований не отражают в полной мере состояние проблемы в популяции [215, 332]. Также следует учитывать различия в использовании диагностических критериев ХСН, что могло допустить ситуацию как гипердиагностики, так и гиподиагностики ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ [295].
Указанные две группы пациентов с ХСН (с систолической дисфункцией и с сохраненной систолической функцией левого желудочка) являются уникальными, статистически значимыми, и имеют клинически важные отличия. Пациенты с ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка имеют тенденцию быть старше, чаще это женщины, чаще эти пациенты имеют гипертензию и реже ИБС. Коэффициент смертности у этих пациентов значительно ниже, чем у пациентов с ХСН с систолической дисфункцией, но и значительно выше, чем у сопоставимых по возрасту лиц без ХСН. Таким образом, важные отличия в демографии и смертности обосновывают классификацию пациентов с ХСН на две указанные группы [152, 321, 370, 379].
В трайле CHS (Cardiovascular Health Study - исследование здоровья сердечно-сосудистой системы) было показано, что большинство пожилых лиц с ХСН имеют нормальную систолическую функцию левого желудочка (ФВ≥55%) или незначительно сниженную (ФВ=45%-54%). При этом при наличии ХСН женщины чаще, чем мужчины имеют сохраненную ФВ (67% против 42%, соответственно) [238, 262]. В исследовании CHS было показано, что среди больных ХСН с нормальной ФВ (≥55%) смертность составила 87 смертей на 1000 человеко-лет, у лиц с пограничной ФВ (45%-54%) 115 смертей на 1000 человеко-лет, и у лиц со сниженной ФВ (<45%) 154 смерти на 1000 человеко-лет [200].
Декомпенсированная ХСН с сохраненной систолической функцией более часто встречается среди женщин и пожилых пациентов. В этой группе реже, чем в группе больных с систолической дисфункцией встречается ИБС. Тем не менее, эти отличия не оказывают влияния на кратко- и долговременный прогноз. В исследовании Macín S.M. и соавт., 2004, внутригоспитальная смертность была подобной у пациентов с систолической дисфункцией и у пациентов с сохраненной систолической функцией (2,9% против 1%, отличия недостоверны) [257].
В литературе «нормальный» уровень ФВ ЛЖ варьирует от величины ФВ > 50% (MONICA, V-HeFT-I) до величины > 35% (SOLVD). Отмечено, что такой разброс в определении нормальной ФВ ЛЖ связан с популяционными особенностями населения, оборудованием, методами подсчета и т.д. В качестве «усредненного показателя» в Национальных рекомендациях ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр), октябрь 2006 г., Россия, рекомендуется «нормальный» уровень ФВ ЛЖ ≥ 45%, подсчитанный методом 2-х мерной эхокардиографии по Simpson. Этот же уровень ФВ ЛЖ как один из диагностических критериев диастолической ХСН рекомендуется Рабочей группой по диагностике и терапии хронической сердечной недостаточности Европейского кардиологического общества, 2005. Согласно действующей в Украине классификации ХСН, принятой на VI Национальном Конгрессе кардиологов Украины, 2000 г., выделяют два варианта сердечной недостаточности: 1) с систолической дисфункцией ЛЖ: ФВ ЛЖ 40% и менее; 2) с сохраненной систолической функцией ЛЖ: ФВ ЛЖ более 40% [85, 86, 97, 104]. В 3-й ветви исследования CHARM CHARM-preserved критерием включения в группу пациентов с ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка послужила ФВ более 40% [307].
Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной ФВ ЛЖ и ХСН вследствие диастолической дисфункции не являются синонимами. Диагноз изолированной диастолической ХСН требует подтверждения нарушения диастолической функции, что непросто [39, 86, 208].
Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной систолической функцией левого желудочка диагностируется у пациентов с клиническим синдромом ХСН и нормальной или незначительно сниженной ФВ ЛЖ, без необходимости подтверждения диастолической дисфункции. M.Anguita и соавт., 2004 г., подчеркивают, что учитывая диагностические ограничения неинвазивных исследований (Допплер-эхокардиография, изотопная вентрикулография) диастолической функции, более целесообразно использовать термин «ХСН с сохраненной систолической функцией» [307].
Степень снижения ФВ ЛЖ ассоциируется с выраженностью систолической дисфункции; динамика ФВ ЛЖ является показателем прогрессирования заболевания и эффективности терапии. В то же время, выявление нарушений диастолического наполнения сердца важно не только для определения патогенеза ХСН: доказано, что расстройства диастолы более тесно, чем расстройства систолы, ассоциируются с тяжестью клинического состояния пациентов, степенью снижения толерантности к нагрузкам, с качеством жизни. Динамика диастолических параметров может служить критерием эффективности лечения и маркером прогноза больных ХСН [86].
В ряде исследований, включавших оценку смертности у больных ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка (ФВ>40%), отмечено, что потенциально важным является выделение группы пациентов с «пограничным» уровнем ФВ (ФВ>40% и <50%). Так, было показано, что пятилетняя выживаемость после инфаркта миокарда составляет 95% у пациентов с ФВ>50%, 83% - у пациентов с ФВ=41-50% и 65% - у пациентов с ФВ<40%. В исследовании ECHOES пятилетняя выживаемость больных ХСН значительно повышалась с увеличением ФВ (58% (ФВ<40%) против 74% (ФВ 40-50%) против 90% (ФВ>50%)) [214].
Пациенты с ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка имеют преимущественно (хотя и не изолированно) аномалии в диастолической функции ЛЖ, тогда как пациенты с ХСН с систолической дисфункцией имеют преимущественно (хотя и не изолированно) аномалии в систолической функции ЛЖ. Эти специфические отличия в функции ЛЖ связаны с определенными отличиями кардиального и миокардиального ремоделирования в двух группах пациентов с ХСН. Эти отличия в патофизиологических механизмах, функции и ремоделировании приводят к клинически значимым отличиям в демографии и смертности [115, 311, 379].
В тоже время, данные исследования Smith G. L. et al., 2003, показали, что пациенты с ФВ между 40% и 50% по демографическим и клиническим характеристикам были похожи на пациентов с ФВ≤40% [379].
Определение клинических и прогностических отличий между пациентами с ФВ≥50% и <50%, которые соответствовали модифицированным Фрамингемским критериям ХСН, было проведено Varela-Roman A. и соавт., 2005 (табл.) [351].
В исследовании Яновского Г.В. и соавт., 2003, было показано, что выживаемость в течение 5 лет у больных с ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка при исходной величине ФВ от 41 до 49 % снижается более значительно, чем у больных с исходным значением ФВ от 50% и выше [127]. В исследовании Воронкова Л.Г. и соавт., 2003, показано,
Таблица
Сравнение клинических характеристик пациентов с
ХСН с ФВ≥50% и ФВ<50%

Показатель

ФВ ЛЖ

Р

<50% (n = 754)

≥50% (n = 498)

Возраст (годы)

67.4±12.2

72.3±10.2

<0.0001

Пол

Мужчины

522 (69.2%)

245 (49.2%)

<0.0001

Женщины

232 (30.8%)

253 (50.8%)

Длительность госпитализации (дни)

15.0 (12.0)

13.6 (12.3)

0.047

Факторы риска

Артериальная гипертензия

389 (51.6%)

304 (61.0%)

<0.001

Гиперлипидэмия

256 (34.0%)

163 (32.7%)

0.66

Сахарный диабет

210 (27.9%)

125 (25.1%)

0.250

Курение

269 (35.7%)

121 (24.3%)

<0.0001

Кардиопатия

Список литературы

ВЫВОДЫ

1. В диссертации разработаны терапевтические режимы и система индивидуального прогнозирования их эффективности у больных ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка на основании определения особенностей активации РААС и САС, факторов иммунного воспаления и процесса апоптоза, нарушений эндотелиальной функции в зависимости от степени сохранности систолической функции в подгруппах больных с ФВ≥50% и с ФВ=41-49%, что позволило существенно повысить эффективность лечения больных с ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка.
2. Ведущими предикторами развития ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка являются норадреналин, эндотелин-1, ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, тонин, кальпаины, ингибиторы протеиназ (α-1-ИП, α-2-МГ), тогда как ведущими предикторами прогрессирования и исходов ХСН являются sCD95 и р53. Главным отличием патогенеза ХСН у больных с ФВ=41-49% от больных с ФВ≥50% является активация процессов апоптоза и РААС и их взаимообуславливающее усугубление этих процессов.
3. В патогенетических механизмах развития и прогрессирования ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка и ХСН с систолической дисфункцией существуют различия в особенностях изменения нейрогуморальных механизмов регуляции гомеостаза организма (по данным патоморфологического исследования). Ведущая роль как в прогрессировании ХСН, так и в активации патофизиологических процессов, ответственных за высокую летальность больных ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка, принадлежит активации апоптоза кардиомиоцитов.
4. Среди больных с ФВ≥50% тенденция (Р>0,05) к наибольшему клинико-гемодинамическому эффекту была достигнута при применении АРА в комбинации с бета-блокатором, тогда как среди больных с ФВ=41%-49% клинико-гемодинамические преимущества (Р>0,05) в эффективности терапии были выявлены при применении комбинации ИАПФ с бета-блокатором.
5. Показано, что общесуммарный терапевтический эффект АРА в отношении нормализации гомеостаза организма больных ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка у больных с ФВ≥50% оказался на 28,1% выше, чем у больных с ФВ=41-49% (по данным оценки tср). Однако следует отметить, что по таким системам как апоптоз и эндотелиальная функция более выраженный терапевтический эффект был получен у больных с ФВ=41-49%.
6. Комплексная оценка степени динамики (tср) всех рассмотренных систем гомеостаза организма под влиянием терапии АРА в комбинации с бета-блокатором не выявила однозначной картины. Так, у больных с ФВ≥50% более выраженный эффект был получен в отношении системы протеиназы-ингибиторы протеиназ и цитокинов, а для больных с ФВ=41-49% более значимый эффект был получен в отношении эндотелиальной функции, апоптоза и САС. Что касается нормализации РААС, то значения степени динамики показателей РААС были одинаковыми в группах. Среднее значение динамики всех показателей гомеостаза под воздействием АРА в комбинации с бета-блокаторм у больных с ФВ≥50% превосходило таковое у больных с ФВ=41-49% всего на 2,9%.
7. Показано, что под влиянием комбинации ИАПФ с бета-блокатором по всем системам организма кроме протеиназ и их ингибиторов выявлен более значимый терапевтический эффект в группе с ФВ=41-49%. Так, средние значения динамики всех показателей гомеостаза у больных с ФВ=41-49% были на 25,2% выше, чем у больных с ФВ≥50% (по данным оценки tср).
8. Сопоставительный анализ влияния монотерапии АРА, комбинации АРА или ИАПФ с бета-блокатором на функционирование гомеостатических систем организма показал, что для больных с ФВ≥50% равноценно высокий эффект оказывает оба вида комбинированного лечения, а для больных с ФВ=41-49% наиболее показана комбинация ИАПФ с бета-блокатором.
9. Использование разработанного алгоритма дифференцированного выбора наиболее эффективного режима терапии больных ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка, основанное на учете степени отклонения показателей гомеостаза от контрольных значений, позволяет повысить эффективность лечения больных ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка на 25%.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агеев Ф.Т. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний. // Журнал «Сердечная Недостаточность». 2003. Том 4. №1. С. 22 .
2. Агеев Ф.Т. Клиническое значение исследования CHARM. Решенные и нерешенные вопросы. // Журнал «Сердечная Недостаточность». 2004. - Том 5. - №2. - С. 75-76.
3. Агеев Ф.Т., Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Сердечная недостаточность на фоне ишемической болезни сердца: некоторые вопросы эпидемиологии, патогенеза и лечения. // РМЖ. 2000. - Том 8. -№ 15-16. - [www документ] URL http://www.rmj.ru/main.htm/, http://www.rmj/t8/n15-16/622.htm (14 апреля 2005 г.)
4. Активность внутриклеточных антиоксидантных ферментов у больных ГБ / Ельчанинова С.А., Галактионова Л.П., Толмачева Н.В., Варшавский Б.Я. // Тер. Архив. 2000.- Том 72. № 4. С.51-53.
5. Алмазов B.A., Беркович О.А., Ситникова М.Ю. и соавт. Ишемическая болезнь сердца. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в разном возрасте. // Журнал «Кардиология». - 2001. - №5 - [www документ] URL http://www.viagra.nnov.ru/info/20424-ibs.html (13 апреля 2005 г.)
6. Алмазов В.А., Шляхто Е.В., Гордеев М.А., и др. // Международны медицинский журнал. 2000. Т. 6. № 2. С. 5-11.
7. Амосова Е.Н. Новое в стратеги терапии ХСН. Конференция Киевского город­ского и Киевского обласного обществ кардиологов (21 сентября 2005 г., Киев). // Медична газета «Здоров‘я України». Жовтень 2005 р. № 19 (128). С. 14.
8. Амосова Е.Н., Шпак Я.В., Недождий А.В., Продусевич Л.В. Изменение содержания цитокинов в сыворотке у больных с диастолической сердеч­ной недостаточностью // Український кардіологічний журнал.2003.-№4.С.62-64.
9. Арутюнов Г.П. АРА в лечении ХСН до 2003 года. Их преимущества и не­достатки по сравнению с традиционными методами терапии. // Журнал «Сердечная Недостаточность». 2004. Том 5. №2. С. 72-76
10. Бабак О.Я., Немцова В.Д., Шапошникова Ю.Н. Апоптоз и его роль в патоге­незе сердечно-сосудистых заболеваний. // Український терапевтичний журнал.- Червень, 2004. - № 2. С. 4-11.
11. Бахтияров Р.З., Забиров М.Р. Гипертоническая болезнь и эндотелиальная дисфункция. // Вестник ОГУ. 2004. - № 4. С. 114-118.
12. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Знакомьтесь: диастолическая сердечная недостаточность. // Журнал «Сердечная недостаточность». 2000. № 2. [www документ] URL http://www.consilium-medicum.com/media/heart/00_02/40.shtml (12 сентября 2004 г.)
13. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания? // Рецензируемый журнал общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность». 2000.- Том 1. - № 4. [www документ] URL http://www.consilium-medicum.com/media/heart/index.shtml (21 сентября 2004 г.)
14. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангиотен­зинпревращающего фермента // Кардиология. 2001.№ 5. С. 100104
15. Беленков Ю.Б., Мареев В.Ю. Сердечно-сосудистый континуум.// Журнал «Сердечная недостаточность». 2002. Том 3. № 1. С. 7-11.
16. Белова Л.А., Оглоблина О.Г., Чихладзе Н.М. и др. Химотрипсинподобные протеиназы и их роль в патогенезе артериальных гипертоний // Фундаментальные и прикладные аспекты современной биохимии: Сб. научных трудов. Санкт-Петербург, 1998. Том 1. C.176- 179.
17. Белоус А.М., Малахов В.А. Клеточные механизмы сосудистой патологии // Журнал АМН України. 1998. т.4. - №4. С. 581-596.
18. Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции. // Медицинский журнал «Фарматека». №6 (84) Номер к конгрессу «Человек и Лекарство». [www документ] URL http://www.pharmateca.ru/cgi-bin/magazine.pl?magid=10&mid=1085056555 (13 апреля 2005 г.)
19. Березин А.Е. Перспективы использования лозартана непептидного антагониста ангиотензин-1-рецепторов в лечении сердечной недостаточности у больных старших возрастных групп. // Проблемы старения и долголетия. 1998. № 4. С. 385-394.
20. Бобров В.А., Владковский И.К. Состояние прессорных гуморальных субстанций у больных инфарктом миокарда // Лiкарська справа. 1995. - №3-4. С.44-47.
21. Бобров В.А., Волченко Г.В., Китура О.Е. Миокардиальная дисфункция и потенциальные возможности блокаторов β-адренорецепторов в лечении больных с сердечной недостаточностью. // Український терапевтичний журнал. 2001. Том 3. № 1. С.34-40.
22. Бова А.А., Трисветова Е.Л. Роль вазоактивных эндотелиальных факторов в развитии артериальной гипертензии. // Научно-информационный медицин­ский журнал «Гедеон Рихтер в СНГ». Зима 2001. - № 4. [www до­ку­мент] URL http://www/g-richter.ru/magazins/n4-2001.htm (13 апреля 2005 г.)
23. Васюк Ю.А., Козина А.А., Ющук Е.Н., Нестерова Е.А., Садулаева И.А. Особенности систолической функции и ремоделирования левого желудочка у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца. // Журнал «Сердечная Недостаточность». 2003. Том 4. №2. С. 79-80.
24. Васюк Ю.А., Козина А.А., Ющук Е.Н., Нестерова Е.А., Садулаева И.А., Мартынов А.И. Особенности диастолической функции и ремоделирования левого желудочка у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца. // Журнал «Сердечная Недостаточность». 2003. Том 4. № 4. С. 190-192.
25. Веремеенко К.Н., Голобородько О.П., Кизим А.И. Протеолиз в норме и при патологии.- Киев: Здоровья.- 1988.- 198 с.
26. Визир В.А., Березин А.Е. Перспективы реверсии эндотелиальной дисфункции у больных застойной сердечной недостаточностью. // Журнал «Сердечная недостаточность». Март 2001. Том 1. [www документ] URL http://www.therapy.zp.ua/sn/sn_main.html (13 апреля 2005 г.)
27. Визир В.А., Березин А.Е. Нейрогуморальная активация как важнейшая де­терминанта прогрессирования сердечной недостаточности // Український медичний часопис. 2002 г. Том І/ІІ № 1 (27). С. 109-120.
28. Владимирская Е.Б. Апоптоз и его роль в регуляции клеточного равновесия // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. - №11. С.25-32.
29. Влияние длительной терапии эпросартаном на структурно-функциональ­ное состояние сердца и крупных сосудов и вегетативную регуляцию кро­вообращения у больных гипертонической болезнью. /Яковлева О.И., Мамонтов О.В., Яковлева А.Н., Вахрамеева Н.В., Конради А.О. // Артериальная гипертензия. 2003. Том 9. № 1. [www документ] URL http://www.teveten.ru/articles/article.asp?id=1769 (10 апреля 2005 г.)
30. Воронков Л.Г. Замедление прогрессирования сердечной недостаточности: возможности врача сегодня и завтра. // Український кардіологічний журнал. - 1999. - № 2. - С. 5 -10.
31. Воронков Л.Г. Патогенез и клиническая диагностика хронической сердечной недостаточности. // Доктор. 2001. Том 8. № 4. С. 13-17.
32. Воронков Л.Г., Паращенюк Л.П., Мхітарян Л.С., Рябенко Д.В., Севастьянова Т.В. Порівняння клініко-фармакодинамічних ефектів тривалого застосування метопрололу у хворих з хронічною серцевою недостатністю різного генезу. // Український кардіологічний журнал. 1997. № 5-6. С. 24-27.
33. Воронков Л.Г., Яновський Г.В., Устименко О.В., Семененко О.І. Виживання та його ехокардіографічні предиктори у хворих з клінічно маніфестованою хронічною серцевою недостатністю. // Укр. кардіол. журнал 2003. № 5. http://rql.net.ua/cardio_j/2003/5/voronkov.htm
34. Гаргін В.В. Взаємодія оксиду азоту та симпатичної іннервації при ішемічній хворобі серця // Вісник наукових досліджень.2004.№2.С.8-9
35. Генкин А.А., Гублер Е.В. Применение последовательного анализа для дифференциальной диагностики использования этого метода для различения двух форм ожоговой болезни. Применение математических методов в биологии. // Ленинград, 1964. Сборник 3. С. 174-185.
36. Гитель Е.П., Гусев Д.Е., Пономарь Е.Г. Роль интерлейкинов в патогенезе атеросклероза. // Научно-практический журнал «Клиническая медицина». 2006. Том 84. - № 6. С.10-16.
37. Глезер М.Г. Исследование VALIANT рузультаты и значение для клинической практики. Инфаркт миокарда. Роль блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в улучшении отдаленного прогноза. // Журнал «Сердечная Недостаточность». 2004. Том 5. № 2. С. 100-101.
38. Диастолическая сердечная недостаточность. Секционные заседания // Журнал «Сердечная Недостаточность». 2003. Том 4. № 1. С. 58-60.
39. Діагностика та лікування хронічної серцевої недостатності. Головні положення рекомендацій Європейського кардіологічного товариства-2005. Частина II. / Підготували К.М. Амосова, Л.О. Ткаченко // Серце і судини. -2006.- №2.-С.24-33.
40. Есаян А.М. Антагонисты АТ1-рецепторов новый класс вазоактивных препаратов. // Нефрология. 1999. Том 3. № 2. С. 19-25.
41. Жарінов О.Й. Тридцять років використання β-адреноблокаторів для лікування ХСН: чи поставлені крапки над і”?// Український кардіологічний журнал. 2005. Додаток 4. С.15-24.
42. Жарінов О.Й. Пріоритети ведення хворих з хронічною серцевою недостатністю за сучасними узгодженими рекомендаціями. // Серце і судини. 2006. № 2. С.4-8.
43. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Сандомирская А.П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности. // РМЖ. 2002. Том 10. № 1. [www документ] URL http://www.rmj.ru/main.htm/rmj/t10/n1/11.htm (13 апреля 2005 г.)
44. Залесский В.Н., Гавриленко Т.И., Фильченков А.А. Апоптоз при ишемии и реперфузии миокарда // Лікарська справа. 2002. - №1. С.8-15.
45. Зосимов А.Н., Голик В.П. Системный анализ в медицине.// Харьков: Торнадо, 2000.- 82 с.
46. Зосімов А.М., Голік В.П.Дисертаційні помилки: Монографія. 3-е вид., доп. і випр. Х.: ВД «ІНЖЕК», 2005. 216 с.
47. Иванов А.П., Выжимов И.А. Ремоделирование левого желудочка у больных артериальной гипертонией. // Научно-практический журнал «Клиническая медицина». 2006. Том 84. - № 5. С. 38-41.
48. Іркін І.В. Кореляційний аналіз морфометричних показників серця практично здорової людини, хворої на ішемічну хворобу серця та з артеріальною гіпертензією в різні вікові періоди // Лікарська справа. 1994. - №5-6. - С. 111-114.
49. Іркін І.В. Структурні зміни гемомікроциркуляторного русла міоакрда в процессі вікової адаптації і при захворюванні серця // Автореферат на здобуття наукового ступеня к. мед. н. Харків. 1994. 49 с.
50. Карибаев К.Р., Каражанова Л.К., Рейтер Е.В., Горбатенко А.Е. Состояние вегетативной нервной системы у больных с ранней постинфарктной стенокардией. // Клиническая медицина. 2000. - № 4. С. 17-19.
51. Карпов Ю.А. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: применение при сердечной недостаточности. // РМЖ. 2002. Том 10. № 2. [www документ] URL http://www.rmj.ru/main.htm/rmj/t10/n1/11.htm (13 апреля 2005 г.)
52. Карпов Ю.А., Мареев В.Ю., Чазова И.Е. от имени врачей участников программ ФЛАГ, ФАСОН, ФАГОТ. Российские программы оценки эффективности лечения фозиноприлом больных с артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью. Проект ТРИ Ф (ФЛАГ, ФАСОН, ФАГОТ). // Журнал «Сердечная Недостаточность». 2003. Том 4. № 5. С. 261-265.
53. Кириченко Л.Л., Дворянчикова Ж.Ю., Шарандак А.П. и соавт. Влияние моноприла на дисфункцию эндотелия у больных артериальной гипертонией. // Журнал «Сердечная Недостаточность». 2004. Том 5. № 5. С. 249-251.
54. Кисляк О.А. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: современные подходы к лечению артериальной гипертензии. // РМЖ. 2004. Том 12. № 15. [www документ] URL http://www.rmj.ru/main.htm/rmj/t10/n1/11.htm (13 апреля 2005 г.)
55. Князева Л.А. Цитокиновый статус у больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. // Материалы VIII Всероссийского Научно-Образовательного Форума «КАРДИОЛОГИЯ 2006». - М., 2006. - С. 71-72.
56. Корж О.М. Застосування бета-адреноблокаторів для лікування хворих з хронічною серцевою недостатністю. // Клінічна фармація. 2001. № 5 (2). С. 21-24.
57. Корж О.М., Бондаренко Т.И., Райніна І.В. Динаміка показників вазорегуляції під впливом комбінованої терапії інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту та антагоністами рецепторів ангіотензину II у хворих із хронічною серцевою недостатністю. // Медичні перспективи. 2000. № 4. С. 44-47.
58. Кошелев В.Б., Кондашевская М.В., Родионов И.М. Симпатические нервы контролируют процесс новообразования сосудов, индуцированный адаптацией к гипоксии // Доклады АН СССР. 1990. - №3. С. 756-758.
59. Круглый стол: Перспективы лечения сердечно-сосудистых заболеваний в XXI веке: место блокаторов рецепторов ангиотензина II”. // Кардиология. 1999. № 6. - С. 86-96.
60. Литвицкий П.Ф. Закономерности и роль изменений симпатической и парасимпатической регуляции сердца при его локальной ишемии и реперфузии // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1997. - №2. - C.13-18.
61. Лопатин Ю.М. Переносимость β-адреноблокаторов в лечении хронической сердечной недостаточности. Лучшее время для начала терапии. // Журнал «Сердечная Недостаточность». 2003. Том 4. №1. С. 41-42.
62. Лопатин Ю.М. Симпато-адреналовая система при сердечной недостаточности: роль в патогенезе и возможности коррекции. // Журнал «Сердечная Недостаточность». 2003. Том 4. № 2. С. 105-107.
63. Лопатин Ю.М., Рогоза А.Н., Атьков О.Ю., Беленков Ю.Н. Барорефлекторные механизмы регуляции кровообращения при хронической сердечной недостаточности. // Кардиология. 1993. - № 8. С. 55-59.
64. Лутай М.І., Пархоменко О.М., Шумаков В.О. Ішемічна хвороба серця. Класифікація. Принципи профілактики і лікування.К.:МОРІОН, 2002.48 с.
65. Мазалов К.В. Эндотелиальная дисфункция и сердечно-сосудистые заболевания: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. // [www документ] URL http://www.pfizer.ru/info/20513-er-disf.html (13 апреля 2005 г.)
66. Макарков А.И., Салмаси Ж.М., Санина Н.П. Апоптоз и сердечная недостаточность. // Журнал «Сердечная Недостаточность». 2003. Том 4. № 6. С. 312-314.
67. Малая Л. Т., Корж А. Н., Балковая Л. Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. - Х.: Торсинг, 2000. - 432 с.
68. Малая Л.Т., Горб Ю.Г. Хроническая сердечная недостаточность: достижения, проблемы, перспективы.- Х.: Торсинг, 2002.- 768 с.
69. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота. // Биохимия. 1998. № 9. С. 992-1006.
70. Мареев В.Ю. Способны ли ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента эффективно контролировать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при длительном лечении хронической сердечной недостаточности? // Кардиология. 1999. - № 2. - С. 27-34.
71. Мареев В.Ю. Новый век эра применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в кардиологии. // Рецензируемый журнал общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность». 2001. Том 2. № 4. [www документ] URL http://www.hospital2.ru/vestnik.htm (2 мая 2005 г.)
72. Мареев В.Ю. Блокада процессов ремоделирования сердца: реальность или недостижимый идеал?// Журнал «Сердечная Недостаточность». 2003. Том 4. № 1. С. 46-47.
73. Мареев В.Ю. Путь к исследованию EUROPА: успехи и неудачи. // Журнал «Сердечная Недостаточность». 2004. Том 5. № 2. С. 80-81.
74. Мареев В.Ю., Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н. Влияние инги­бито­ров АПФ и антагонистов рецепторов к ангиотензину-II на диа­столиче­скую функцию левого желудочка у пациентов с сердечной недо­статочностью и относительно сохранной систолической функцией левого желудочка: ре­зультаты исследования «Периндоприл, ИРбесартан и Амло­дипиН у болЬных с ХСН и сохраненной систолической функцией левого желудочка (ПИРА­НЬя)» // Журнал «Сердечная Недостаточность». 2005. Том 6.№ 1.С. 4-15.
75. Махнов Н.А. Эндотелиальная дисфункция: значение при атеросклерозе и методы ее определения. // The First Internatinal Scientific Distance Conference Cardiovascular Surgery and Angiology - 2003”. Saint-Petersburg, Russia. Desember, 2003. - [www документ] URL http://www.cvsa2003.narod.ru (13 апреля 2005 г.)
76. Метелица В.И. Блокаторы рецепторов ангиотензина II. Лекция. // Терапевтический архив. 1996. № 8. С. 64-67.
77. Моисеев В.С. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении хронической сердечной недостаточности (дозы, прогнозирование эффекта с использованием генетических маркеров, перспективы применения) // Рецензируемый журнал общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность». 2001. Том 2. - № 1. [www документ] URL http://www.consilium-medicum.com/media/heart/index.shtml (15 мая 2005 г.)
78. Мордовин В.Ф., Рипп Т.М., Соколов А.А., Пекарский С.Е., Семке Г.В., Шахматов М.А., Трисс С.В. Динамика показателей эндотелийзависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность эналаприла у пациентов с артериальной гипертонией // Кардиология. — 2001. — № 6. — С. 3133
79. Набір для визначення активності кальпаїнів в біологічних рідинах: пат. 46357 А Україна: МПК 7 G01N33/48, A61B19/02 // Самохіна Л.М., Самохін А.О.; заявник Інститут терапії АМН України. заявка № 2001074537; заявл. 02.07.2001; опубл. 15.05.2002. Бюл. № 5.
80. Набір для визначення активності α-2-макроглобуліну в біологічних рідинах: патент № 72345 Україна: МПК 7 G 01 N 33/ 48, A61 J 1/00, C 12 N 9/50 / Самохіна Л.М.; заявник Самохіна Л.М. заявка №2003054129; заявлено 07.05.2003; приоритетна заявка № 99063318; пріоритет 15.06.1999; опубл. 15.02.2005. Бюл. № 2.
81. Набір для визначення активності нетрипсиноподібних протеїназ в біологічних рідинах: патент № 72656 Україна: МПК 7 G 01 N 33/ 48, A61 В 19/02/ Самохіна Л.М.; заявник Самохіна Л.М. заявка №2003054135; заявлено 07.05.2003; приоритетна заявка № 99063318; пріоритет 15.06.1999; опубл. 15.03.2005. Бюл. № 3.
82. Набір для визначення еластазоінгібіторної активності α-1-інгібітора протеїназ в біологічних рідинах: патент № 72346 Україна: МПК 7 G 01 N 33/ 48, A61 J 1/00, C 12 N 9/66 / Самохіна Л.М.; заявник Самохіна Л.М. заявка №2003054130; заявлено 07.05.2003; приоритетна заявка № 99063318; пріоритет 15.06.1999; опубл.15.02.2005. Бюл. № 2.
83. Нагнибеда Н.Н. Влияние гипоксии на активность симпатико-адреналовой системы // Вестник Российской АМН. - 1997. - №5. С. 19-23.
84. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н., Фукс Д. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов. // Кардиология. 1999. Т. 3. С. 66-73.
85. Настанова з діагностики й терапії хронічної серцевої недостатності: повний текст (версія 2005 р.) / Робоча група з діагностики й те