Клінічні, гемодинамічні аспекти імунозапалення та апоптозу у динаміці антигіпертензивного лікування : Клинические, гемодинамические аспекты имунозапалення и апоптоза в динамике антигипертензивного лечения

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
На правах рукопису

Ащеулова Тетяна Вадимівна

УДК: 616.12-008.331.1.-611.12-616-002-612.017.1-612.015.32.

Клінічні, гемодинамічні аспекти імунозапалення та апоптозу у динаміці антигіпертензивного лікування

14.01.11 кардіологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Науковий консультант:
Заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор
Ковальова Ольга Миколаївна

Харків 2007 рік

ЗМІСТ

Глава 1.

Глава 2.

Глава 3.

Глава 4.

Глава 5.

Глава 6.

Глава 7.

Вступ ....................................................................
Огляд літератури
1.1 Роль імунозапальних процесів у патогенезі артеріальної гіпертензії ..........................................
1.2 Значення апоптозу у структурно-функціональній перебудові міокарду під впливом хронічного гемодинамічного стресу .........................................
1.3 Можливості терапевтичної корекції активності прозапальних цитокінів та попередження апоптозу у кардіальних пацієнті ...
Матеріали та методи дослідження
2.1 Методи дослідження .............................................
2.2 Клінічна характеристика обстежених пацієнтів ..
2.3 Фармакотерапія ..................................................
Плазматичні біомаркери системного імунозапалення при артеріальній гіпертензії .
Дистантні маркери апоптозу у пацієнтів на артеріальну гіпертензію ..
Показники центральної кардіогемодинаміки у пацієнтів на артеріальну гіпертензію: взаємозв’язок з медіаторами імунозапалення та апоптозу
Клініко-гемодинамічна ефективність, антиімуно-запальний та антиапоптотичний потенціал комбінованої терапії артеріальної гіпертензії
Обговорення результатів .
Висновки..
Практичні рекомендації.
Список літератури..

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
АГ артеріальна гіпертензія
АК антагоністи кальцію
АРА II антагоністи рецепторів ангіотензину II
АТ артеріальний тиск
БАБ бета-адреноблокатори
ВТЗСЛШ відносна товщина задньої стінки лівого шлуночка
ВТМШП відносна товщина міжшлуночкової перетинки
ВТСЛШ відносна товщина стінки лівого шлуночка
ГМЛШ гіпертрофія міокарду лівого шлуночка
Д діуретики
ДАТ діастолічний артеріальний тиск
ЕГ ексцентрична гіпертрофія лівого шлуночка
іАПФ інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту
іКДО індекс кінцево-діастолічного об’єму
іКСО індекс кінцево-систолічного об’єму
ІММЛШ індекс маси міокарду лівого шлуночка
КГ концентрична гіпертрофія лівого шлуночка
КДО кінцево-діастолічний об’єм
КДР кінцево-діастолічний розмір
КР концентричне ремоделювання лівого шлуночка
КСО кінцево-систолічний об’єм
КСР кінцево-систолічний розмір
ММЛШ маса міокарду лівого шлуночка
НГ нормальна геометрія лівого шлуночка
РАС ренін-ангіотензинова система
рФНП-Р1 розчинна форма рецептору 1 типу до ФНО-б
рФНП-Р2 розчинна форма рецептору 2 типу до ФНО-б
САТ систолічний артеріальний тиск
СІ серцевий індекс
СРБ С-реактивний білок
ТМЗС товщина міокарду задньої стінки
ТМШП товщина міжшлуночкової перетинки
УІ ударний індекс
УО ударний об’єм
ФВ фракція викиду
ФНП-б фактор некрозу пухлин - б
ФНП-Р рецептор до ФНП-б
ХО хвилинний об’єм
ЧСС частота серцевих скорочень
Fas L фібробласт-асоційований ліганд
sFasL розчинна форма Fas L

ВСТУП
Артеріальна гіпертензія (АГ) найбільш розповсюджене серцево-судинне захворювання. Показники захворюваності, частота ускладнень та смертності від артеріальної гіпертензії (АГ) на Україні зростають з кожним роком, що визначає актуальність розробки нових підходів до діагностики та своєчасній і адекватній терапії цього захворювання.
Незважаючи на значний прогрес у розумінні патогенезу АГ, залишається доволі значна кількість запитань щодо причин та механізмів розвитку даної серцево-судинної патології у окремо взятого хворого.
АГ це багатофакторне захворювання, в основі патогенезу якого лежать гормональні стимули: переважно активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, симпатичної нервової системи, системи ендотеліну. Останніми роками виникло припущення про можливість залучення ще й імунозапальних процесів, медіаторами яких є цитокіни [1, 2, 3, 4]. У цьому сенсі, значної уваги заслуговує прозапальний цитокін фактор некрозу пухлин-a (ФНП-a), який за результатами в основному експериментальних досліджень залучено до патогенезу таких серцево-судинних захворювань, як ішемічна хвороба серця, атеросклероз, хронічна серцева недостатність, вірусний міокардит, гіпертрофічна та дилатаційна кардіоміопатія, реперфузійне пошкодження міокарду [5, 6].
ФНП-a є одним із найбільш плейотропних цитокінів, завдяки своєї здатності виявляти широкий спектр біологічної активності на різноманітні клітини [7]. Ця активність пояснюється наявністю рецепторів ФНП-a (ФНП-Р) практично на всіх типах клітин [8, 9]. Існує два типи ФНП-Р: тип 1 (ФНП-Р1) та тип 2 (ФНП-Р2) [10, 11].
У ряді досліджень встановлено наявність ФНП-Р на клітинах ссавців та людини [12, 13]. Виявлено специфічні ФНП-Р1 та ФНП-Р2 на поверхні кардіоміцитів, за допомогою яких міокард зв’язує циркулюючий ФНП-a, і які можуть забезпечувати потенційний сигнальний шлях негативного інотропного ефекту ФНП-a [14, 15]. Незважаючи на те, що було встановлено зменшення кількості обох типів рецепторів у зразках міокарду при серцево-судинній патології, патогенетичні аспекти зниження регуляції ФНП-Р залишаються не зовсім ясними [16, 17].
ФНП-a - цитокін, який може стимулювати клітинну смерть у результаті апоптозу [18, 19]. Апоптоз являє собою морфологічно інший, в порівнянні з некрозом спосіб гибелі клітин [20]. Апоптоз служить ефективним засобом видалення із організму небажаних для нього нормальних або патологічних клітин [21]. Нещодавно знайдено, що така форма активного самознищення клітин відіграє критичну роль при окремих серцево-судинних захворюваннях [21, 22, 23].
На протязі багатьох років вважалося, що такі високо диференційовані клітини як кардіоміоцити не гинуть у результаті апоптозу. І лише останніми роками експериментальні роботи показали, що ці типи клітин зазнають апоптозу під впливом таких факторів як ішемія, імунозапалення та вплив токсичних факторів [21, 22, 24]. Один з найбільш характерних шляхів запуску апоптозу включає в себе зв’язування екстрацелюлярних сигнальних рецепторів смерті, в число яких входить сімейство цитокіна ФНП: ФНП-Р1, Fas (CD95/APOI та інші) [25, 26].
Механічні фактори або підвищена нейрогуморальна активація можуть бути причинами, які ініціюють апоптотичну смерть на клітинному рівні. Залучення апоптозу до розвитку гіпертрофії міокарду шлуночків показано у гіпертензивних щурів [27]. В експериментальних моделях ізометричного розтягування капілярних м’язів спостерігалося підвищення відсотку апоптотичних клітин, в моделях АГ продемонстровано наявність апоптозу майже в усіх органах, включаючи серце, нирки та головний мозок, що може свідчити про потенційну роль гемодинамічних факторів [27, 28].
Накопичений к теперішньому моменту теоретичний і експериментальний матеріал про значення, механізми запуску та регуляції іммунозапалення і апоптозу при артеріальній гіпертензії представляє інтерес с точки зору можливості впливу на ці патологічні процеси за допомогою консервативної терапії. Антигіпертензивні препарати, які використовуються на сучасному етапі дозволяють проводити терапевтичну корекцію деяких ланок патогенезу АГ, а вивчення їх впливу в аспекті проблеми імунозапальних реакцій та програмованої клітинної смерті відкриває нові перспективи.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Обраний напрямок дисертаційної роботи пов’язано з науковою діяльністю та входить до тематичного плану Харківського державного медичного університету як фрагмент науково-дослідної роботи кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб №1 Імунозапальні механізми та інсулінорезистентність при формуванні гіпертензивного серця” (державний реєстраційний номер 0104U002237). У рамках зазначеної теми автором проведено клінічне, інструментальне та імуноферментне дослідження хворих на артеріальну гіпертензію. Проаналізовано активність маркерів імунозапалення та апоптозу в залежності від обраної комбінації антигіпертензивних препаратів. Проведено статистичний аналіз отриманих результатів.
Мета і задачі дослідження
Мета дослідження: підвищення ефективності діагностики кардіогемодинамічних порушень та розробка оптимальних диференційованих підходів до комбінованої терапії артеріальної гіпертензії на підставі оцінки показників імунозапалення та апоптозу.
Задачі дослідження:
1. Вивчити вікові та гемодинамічні особливості продукції медіаторів імунозапальних процесів (СРБ, ФНП-б, рФНП-Р1) у пацієнтів на АГ.
2. Оцінити вплив змін активності біомаркерів імунозапалення (СРБ, ФНП-б, рФНП-Р1) на структурно-функціональний стан міокарда ЛШ у пацієнтів на АГ.
3. Встановити наявність дистантних плазматичних маркерів апоптозу (ФНП-б, рФНП-Р1, sFasL) та можливі механізми запуску апоптотичного каскаду у пацієнтів на АГ.
4. З’ясувати можливу роль апоптозу у прогресуванні дисфункції міокарда лівого шлуночка у пацієнтів на АГ.
5. Оцінити прогностичне значення показників системного імунозапалення та апоптозу у пацієнтів на АГ.
6. Проаналізувати та порівняти клініко-гемодинамічну, антиімунозапальну, антиапоптотичну ефективність комбінованої терапії антагоністами рецепторів ангіотензину II та антагоністами кальцію/діуретиками, інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту та діуретиками, бета-адреноблокаторами та діуретиками у пацієнтів на АГ.
7. Розробити індивідуальні схеми терапевтичної корекції апоптозу та імунозапалення у взаємозв’язку з структурно-функціональними порушеннями міокарду лівого шлуночка у пацієнтів на АГ.

Об’єкт дослідження: артеріальна гіпертензія.
Предмет дослідження: клінічні прояви, показники периферичної та центральної кардіогемодинаміки, плазматичні біомаркери імунозапалення та апоптозу (ФНП-б, рФНП-Р, sFasL, СРБ), та вплив антигіпертензивної терапії на дані показники.
Методи дослідження: загально-клінічні, імуноферментні, інструментальні, статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів
Наукова новизна роботи полягає в тому, що нами вперше проведено клінічне дослідження ролі імунозапалення та апоптозу у патогенезі АГ та ефектів комбінованого антигіпертензивного лікування на активність маркерів цих патологічних процесів.
Встановлено зростання плазматичного рівня СРБ та секреції прозапальних цитокінів (ФНП-б, рФНП-Р1, sFasL) під впливом біомеханічного стресу, що обумовлено підвищеним рівнем АТ. Виявлене зростання вмісту ФНП-б та показника співвідношення ФНП-б/рФНП-Р1 свідчить про наявність імунозапальної гіперактивації у пацієнтів на АГ. Показано, що продукція та біотоксичність ФНП-б можуть моделюватися віком пацієнтів, наявністю, тривалістю, рівнем підвищення АТ та концентрацією його ендогенного інгібітору рФНП-Р1 в комплексі. Виявлено, що вміст рФНП-Р1 в плазмі крові, що зростав паралельно віку пацієнтів, тривалості та ступеня АГ, відображує активність ФНП-б на локальному рівні та може частково пригнічувати цитотоксичність цитокіну.
Вперше з’ясовано збільшення середнього рівня та частоти виявлення в плазмі крові промотора апоптозу sFasL з віком пацієнтів, терміном та ступенем АГ. Відзначено перевагу Fas-медійованого апоптозу над ФНП-медійованим у на пацієнтів найстаршої вікової категорії при тривалому впливі значного підвищення рівня АТ.
Продемонстровано вперше, що короткостроковий вплив високої концентрації ФНП-б у плазмі крові сприяє розвитку адаптивної гіпертрофії міокарду ЛШ, що дозволяє підтримувати адекватну скоротливу функцію при збільшеному навантаженні. Довгостроковий вплив ФНП-б призводив до дезадаптивних процесів в міокарді, більш виражених у пацієнтів з високим вмістом цитокіну. Тривалість продукції й рівень ФНП-б, вміст рФНП-Р1 та комбінація цих факторів здатні регулювати компенсатору та/чи декомпесаційну відповідь на гемодинамічний стрес.
Обґрунтовано перевагу призначення комбінації АРА II (кандесартану цілексетилу) та АК (лацидипіну) у пацієнтів на АГ з наявністю ГМЛШ, підвищеним рівнем СРБ та плазматичних біомаркерів імунозапалення та апоптозу (ФНП-б, ФНП-б/рФНП-Р1, sFasL) та комбінації БАБ (бісопрололу) та Д (індапаміду) у пацієнтів з клінічними проявами активації симпато-адреналової системи на тлі імунозапальної та проапоптотичної гіперактивації.
Дисертант є співавтором 2 деклараційних патентів за темою: Пат. на корисну модель № 26007, МПК (2006): G01N33/00. Спосіб оцінки ефективності лікування артеріальної гіпертензії комбінацією антагоністів рецепторів ангіотензину II та антагоністів кальцію / Ащеулова Т.В., Ковальова О.М. (Україна); Заявка № u 2007 05382 від 16.05.2007, Опубл. 27.08.2007, Бюл. №13., Пат. на корисну модель № 25658, МПК (2006): CO9D 11/00, G01N33/00, B41M 3/14. Спосіб оцінки ефективності лікування артеріальної гіпертензії комбінацією бета-адреноблокаторів та діуретиків / Ковальова О.М., Ащеулова Т.В. (Україна); Заявка № u 2007 05385 від 16.05.2007, Опубл. 10.08.2007, Бюл. № 12.

Практичне значення одержаних результатів
Результати дослідження дозволили розробити нові способи діагностики та прогнозування розвитку АГ на підставі визначення активності маркерів системного імунозапалення та апоптотичної клітинної смерті. На підставі отриманих даних обґрунтовано доцільність визначення плазматичного рівня СРБ, ФНП-б, рФНП-Р1 з розрахунком показника співвідношення ФНП-б/рФНП-Р1 та sFasL, які відображують ступінь імунозапальної та апоптотичної активації та є прогностичними маркерами перебігу АГ. Показано, що точність діагностики АГ підвищується при аналізі плазматичних біомаркерів імунозапалення та апоптозу у взаємозв’язку з параметрами периферичної та центральної кардіогемодинаміки, що дозволяє обрати адекватну комбінацію антигіпертензивних препаратів.
Встановлення значення імунозапальної відповіді у взаємозв’язку з апоптозом у патогенезі АГ дало змогу запропонувати нові підходи до диференційованої патогенетичної антигіпертензивної терапії. Доведено доцільність призначення комбінації АРА II (кандесартану цілексетилу) та АК (лацидипіну) у пацієнтів на АГ з підвищеним плазматичним рівнем СРБ, ФНП-б, показником ФНП-б/рФНП-Р1, sFasL та наявністю ГМЛШ на підставі визначення не тільки достатньої антигіпертензивної, але й антиімунозапальної та антиапоптотичної ефективності даної комбінації.
У пацієнтів на АГ з наявністю клінічних ознак активації симпато-адреналової системи, що асоціювалося з підвищеним рівнем СРБ та прозапальних цитокінів (ФНП-б, ФНП-б/рФНП-Р1, sFasL) обґрунтовано перевагу призначення комбінації БАБ (бісопрололу) та Д (індапаміду).
Крім того, показано, визначення плазматичного рівня СРБ, ФНП-б, рФНП-Р1, sFasL та розрахунок показника ФНП-б/рФНП-Р1 у динаміці лікування дозволяє оцінити антиімунозапальну та антиапоптотичну ефективність обраної схеми комбінованої терапії.
За результатами дисертаційної роботи було розроблено методичні рекомендації для лікарів з грифом МОЗ України та Українського центру наукової медичної інформації та патентно-ліцензійної роботи: Ковальова О.М., Ащеулова Т.В., Нижегородцева О.О., Лєпеева О.А. Сучасні аспекти діагностики, прогнозу та лікування гіпертензивного серця // Методичні рекомендації. Харків: ТОВ НВП „Турбо”, 2003. 32 с.
Результати проведеного дослідження впроваджено в практичну роботу лікувальних закладів м. Харкова: міської клінічної лікарні №11, міського центру з діагностики та лікування артеріальної гіпертензії, ДЛПЗ ЦКЛ „Укрзалізниці”, клінічної багатопрофільної лікарні №17, міської поліклініки №9; міської лікарні №5 м. Дніпродзержинська, Запорізького обласного шпиталю інвалідів Вітчизняної війни та в педагогічну діяльність кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №1 ХДМУ, кафедри загальної практики сімейної медицини ХДМУ та кафедри шпитальної терапії ХДМУ.

Особистий внесок здобувача
Вивчено стан проблеми на сучасному етапі, розроблено карти обстеження тематичних хворих. Автором особисто здійснено підбір хворих на АГ, їх клінічне обстеження та створено комп’ютерну базу даних. Статистичну обробку отриманих результатів дослідження за допомогою комп’ютерних обчислювальних програм проведено власноруч. Опубліковано 42 друковані роботи: 17 виконано самостійно, 25 у співавторстві, у яких автором проведено основний обсяг клініко-інструментальних обстежень, аналіз результатів та підготовку наукових матеріалів до друку.

Апробація результатів дисертації
Основні результати дисертаційної роботи було представлено на VIII національному конгресі кардіологів України (Київ, 2007); науково-практичній конференції з міжнародною участю „Диагностика и лечение поражений сердца и почек при артериальной гипертензии” (Харьков, 2004); науково-практичній конференції з міжнародною участю „Метаболічний синдром в практиці кардіолога ” (Харків, 2006); Seventeenth European Meeting on Hypertension (Milan, Italy, 2007); Euro Prevent 2007 (Madrid, Spain, 2007); Південноукраїнській науково-практичній конференції „Болезни цивилизации и медицинская практика” (Одесса, 2007); першій науково-практичній конференції «Безопасность лекарств: от разработки до медицинского применения» (Київ, 2007); Euro Echo 2007 (Lisbon, Portugal, 2007).

Публікації
За темою дисертації опубліковано 42 роботи, з яких 26 статей в наукових журналах, рекомендованих ВАК України; 11 робіт в матеріалах та збірниках тез наукових конгресів та конференцій, серед них 4 закордонних та 7 вітчизняних публікацій; 1 методичні рекомендації, 1 монографія, 2 деклараційних патенти України.

Список литературы

ВИСНОВКИ
1. В результаті проведеного дослідження встановлено, що у пацієнтів на АГ в результаті гемодинамічного стресу відбувається гіперактивація імунозапальних та апоптотичних процесів, що призводять до розвитку адаптивних чи дезадаптивних змін кардіогемодинаміки залежно від віку пацієнтів, тривалості та рівня підвищення АТ, концентрації ФНП-б, рФНП-Р1, sFasL, корекція яких можлива при призначенні комбінованої антигіпертензивної терапії з переважною антиімунозапальною й антиапоптотичною ефективністю комбінації АРА II (кандесартану цилексетилу) та АК (лацидипіну) в порівнянні з комбінаціями БАБ та Д, іАПФ та Д.
2. У пацієнтів на АГ спостерігається модифікація цитокінового профіля. Відзначено пряму залежність зростання рівня рФНП-Р1, вмісту та частоти виявлення sFasL в плазмі крові від віку пацієнтів, тривалості та ступеня АГ, в той час, як активність ФНП-б знижувалася з віком пацієнтів при тривалому (понад 10 років) впливі високого рівня АТ. Циркулюючі рФНП-Р1 є маркерами локальної активності ФНП-б та здатні частково пригнічувати цитотоксичність ФНП-б. Виявлено підвищення рівня СРБ, що зростав поряд зі збільшенням тривалості АГ.
3. У пацієнтів старшої вікової категорії (62-71років) при тривалому впливі (понад 10 років) значного підвищення рівня АТ (3 ступінь АГ) спостерігалася перевага Fas-медійованого апоптозу на фоні розвитку ФНП-резистентності клітин-мішеней у даній когорті пацієнтів на АГ. Встановлено взаємозв’язок між розвитком гіпертрофії та дисфункції міокарду і надмірним рівнем прозапальних цитокінів (ФНП-б, рФНП-Р1, sFasL) та можливість ФНП-залежного та Fas-залежного шляху реалізації апоптозу кардіоміоцитів у пацієнтів на АГ.
4. Короткостроковий вплив (до 6 років) високої концентрації ФНП-б у плазмі крові сприяє розвитку адаптивної гіпертрофії міокарду ЛШ, що дозволяє підтримувати адекватну скоротливу функцію при збільшеному навантаженні. Довгостроковий вплив (понад 6 років) ФНП-б призводить до дезадаптивних процесів в міокарді, більш виражених у пацієнтів з високим вмістом цитокіна. Тривалість продукції й рівень ФНП-б, вміст рФНП-Р1 та комбінація цих факторів здатні регулювати компенсаторну та/чи декомпенсаційну відповідь на гемодинамічний стрес.
5. Максимальну антиімунозапальну та антиапоптотичну ефективність встановлено при призначенні комбінації АРА II (кандесартана цилексетилу) з АК (лацидипіном). Плазматичний вміст СРБ знизився на 45,96% в порівнянні з вихідним, ФНП-б на 66,08%, sFasL на 62,79%, рФНП-Р1 зріс на 25,24%. Призначення комбінації АРА II та АК/Д призвело до зниження САТ на 25,41%, ДАТ на 21,56%. Цільового рівню АТ досягнуто у 91,67%. Відзначено зменшення величини ІММЛШ на 8,31г/м2 (6,12%) в результаті терапії.
6. Призначення комбінації БАБ (бісопрололу) та Д (індапаміду) призвело до зниження рівня СРБ на 34,30% в порівнянні з вихідним, ФНП-б на 61,16%, sFasL на 26,47% та до зростання рФНП-Р1 на 11,06% наприкінці періоду спостереження. Рівень САТ знизився на 23,68%, ДАТ на 22,13%. Цільового рівню АТ досягнуто у 90,20% пацієнтів на АГ. Середнє значення ІММЛШ зменшилося на 4,24 г/м2 (3,27%) в порівнянні з вихідним.
7. В результаті терапії комбінацією іАПФ та Д спостерігалося зменшення плазматичного вмісту СРБ на 18,41%, ФНП-б на 48,11% та збільшення рівня рФНП-Р1 на 5,78%, sFasL на 32,26%, що свідчить про здатність даної комбінації пригнічувати імунозапальну активацію та запобігати, принаймні одному, ФНП-індукованому шляху апоптотичної загибелі клітин. Відзначено зниження САТ на 21,99%, ДАТ на 19,41%. Цільовий рівень АТ мав місце у 91,80% пацієнтів наприкінці періоду спостереження. Призначена комбінація призвела до зменшення ІММЛШ на 6,17 г/м2 (4,39%).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Комбінована антигіпертензивна терапія має проводитися диференційовано, з обов’язковим урахуванням параметрів периферичної та центральної кардіогемодинаміки у взаємозв’язку з показниками системного імунозапалення та апоптозу.
2. Рекомендовано визначення плазматичного вмісту СРБ, ФНП-б, рФНП-Р1 з розрахунком показника співвідношення ФНП-б/рФНП-Р1, sFasL у якості дистантних біомаркерів ступеня імунозапальної та апоптотичної активації, що покращує точність діагностики кардіогемодинамічних порушень у пацієнтів на АГ.
3. З метою підвищення ефективності лікування необхідно визначати рівень ФНП-б, рФНП-Р1, sFasL, розраховувати показник співвідношення ФНП-б/рФНП-Р1, який більш точно відображує плазматичну активність ФНП-б, у взаємозв’язку з параметрами кардіогемодинаміки, що дозволить диференційовано обрати найбільш адекватну схему комбінованої терапії пацієнтів на АГ.
4. При наявності надмірного вмісту СРБ, ФНП-б, sFasL, величини показника ФНП-б/рФНП-Р1 та ГМЛШ у пацієнтів на АГ, перевагу слід надавати комбінації АРА II (кандесартану цілексетилу) та АК (лацидипіну), яка спричинює не тільки достатню антигіпертензивну, але й виражену антиімунозапальну та антиапоптотичну ефективність.
5. У пацієнтів на АГ з клінічними проявами активації симпато-адреналової системи на тлі підвищення рівня СРБ та прозапальних цитокінів доцільно призначати комбінацію БАБ (бісопрололу) та Д (індапаміду).
6. З метою оцінки ефективності комбінованої антигіпертензивної терапії необхідно визначати плазматичний рівень СРБ, ФНП-б, рФНП-Р1, sFasL та розраховувати показник ФНП-б/рФНП-Р1 (як індикатор рівня імунозапальної активності) у динаміці лікування пацієнтів на АГ.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

Nicoletti A, Michel J-B. Cardiac fibrosis and inflammation: interaction with hemodynamic and hormonal factors // Cardiovasc Res. 1999. Vol.41. P.532-543.
Meldrum DR. Tumor necrosis factor in the heart // Am J Physiol. 1998. Vol.274(3). P.577-595.
Sasayama S, Matsumori A, Kihara Y. New insigns into the pathophysiological role of cytokines in heart failure // Cardiovasc Res. 1999. Vol.42. P.557-564.
Bozkurt B. Activation of cytokines as a mechanism of disease progression in heart failure // Ann Rheum Dis. 2000. Vol.59. P.90-93.
Ferrari R. Tumor necrosis factor in CHF: a double facet cytokine // Cardiovasc Res. 1998. Vol.37. P.554-559.
Kalra D, Baumgarten G, Dibbs Z, et al. Nitric oxide provokes tumor necrosis factor alpha expression in adult feline myocardium through a cGMP-dependent pathway // Circulation. 2000. Vol.102. P.1302-1307.
Aggarwal BB, Natarajan K. Tumor necrosis factor development during last decade // Eur Cytok Netw. 1996. Vol.7(2). P.93-124.
Medvedev AE, Espevik T, Ranges G, Sundan A. A distinct roles of the two tumor necrosis factor (TNF) receptors in modulating TNF and lymphotoxin effects // J Biol Chem. 1996. Vol.271(16). P.9778-9784.
Bazzoni F, Beutler B. Tumor necrosis factor ligand and receptor families // NEJM. 1996. Vol.334. P.1717-1725.
Smith CA, Farrah T, Goodwin RG. The TNF receptor superfamily of cellular and viral proteins: activation, costimulation, and death // Cell. 1994. Vol.76. P.959-962.
Francis GS. TNF б and heart failure. The difference between proof of principle and hypothesis testing // Circulation. 1999. Vol.99. P.3213-3214.
Rothe J, Gehr G, Loetscher H, Lesslauer W. Tumor necrosis factor receptors: structure and function // Immunol Res. 1992. Vol.11. P.81-90.
Torre-Amione G, Kapadia S, Lee J, et al. Expression and functional significance of tumor necrosis factor receptors in failing human myocardium // Circulation. 1995. Vol.92. P.1487-1493.
Yokoyama T, Vaca L, Rossen RD, et al. Cellular basis for the negative inotropic effects of tumor necrosis factor-alpha in the adult mammalian heart // J Clin Invest. 1993. Vol.92. P.2303-2312.
Finkel M, Oddis CV, Jacob TD, et al. Negative inotropic effects of cytokines on the heart mediated by nitric oxide // Science. 1992. Vol.257. P.387-389.
Torre-Amione G, Kapadia S, Lee J, et al. Tumor necrosis factor-б and tumor necrosis factor receptors in the failing human heart // Circulation. 1996. Vol.93. P.704-711.
Torre-Amione G, Bozkurt B, Deswal A, Mann DL. An overview of tumor necrosis factor-б and failing human heart // Curr Opin Cardiol. 1999. Vol.14. P.206-210.
Sack MN, Smith RM, Opie LH. Tumor necrosis factor in myocardial hypertrophy and ischaemia an anti-apoptotic perspective // Cardiovasc Res. 2000. Vol.45. P.688-695.
Walsh K, Isner JM. Apoptosis in inflammatory-fibroproliferative disorders of the vessel wall // Cardiovasc Res. 2000. Vol.45. P.756-765.
Haunstetter A, Izumo S. Apoptosis. Basis mechanisms and implications for cardiovascular diseases // Circ Res. 1998. Vol.82. P.1111-1129.
Симоненко В.Б., Бойцов С.А., Глухов А.А. Апоптоз и патология миокарда // Клиническая медицина. 2000. №8. С.12-16.
Fortuno MA, Ravassa S, Fortuno A, et al. Cardiomyocyte apoptotic cell death in arterial hypertension. Mechanisms and potential management // Hypertens. 2001. Vol.38. P.1406-1412.
Чаяло П.П. Патофизиология сосудистой стенки при артериальной гипертензии: роль гемодинамических факторов и апоптоза (возрастные особенности) // Пробл. старения и долголетия. 2002. №3. С.221-223.
Sabbah HN. Apoptotic cell death in heart failure // Cardiovasc Res. 2000. Vol.45. P.704-712.
Okura T, Watanabe S, Jiang Y, et al. Soluble FAS ligand and atherosclerosis in hypertensive patients // J of Hypertens. 2002. Vol.20. P.895-898.
Степанов Ю.М., Фильченков А.А., Кушлинский Н.Е. Система Fas/Fas-лиганд. К.: Изд-во «ДИА», 2000. 48с.
Teiger E, Than VD, Richard L, et al. Apoptosis in pressure-overload induced heart hypertrophy in the rat // J Clin Invest. 1996. Vol.97. P.2891-2897.
Cheng W, Li B, Kajstura J, et al. Streth-induced programmed myocyte cell death // L Clin Invest. 1995. Vol.96. P.2247-2259.
Tabet JY, Lopes ME, Champagne S, et al. Inflammation, cytokines and anti-inflammatory therapies in heart failure // Arch Mal Coeur. 2002. Vol.95. P.204-212.

30. Feldmann AM, Combes A, Wagner D, et al. The role of tumor nesrosis factor in the pathophysiology of heart failure // J Am Coll Cardiol. 2000. Vol.35. P.537-544.
31. Mann DL. Recent insights into the role of tumor necrosis factor in the failing heart // Heart Failure Reviews. 2001. Vol.6. P.71-80.

Niebauer J. Inflammatory mediators in heart failure // Int J Cardiol. 2000. Vol.72. P.209-213.

33. Giroir BP, Horton JW, White JD, et al. Inhibition of tumor necrosis factor prevents myocardial dysfunction during septic shock // Am J Physiol. 1994. Vol.267. P.H118-H124.
34. Giroir BP, Jonhson JH, Brown T, et al. The tissue distribution of tumor necrosis biosynthesis during endotoxemia // J Clin Invest. 1992. Vol.90. P.693-698.
35. Kapadia S, Lee JR, Torre-Amione G, et al. Tumor necrosis factor gene and protein expression in adult feline myocardium after endotoxin administration // J Clin Invest. 1995. Vol.96. P.1042-1052.
36. Gurevitch J, Frolkis I, Yuhas Y, et al. Tumor necrosis factor-alpha is released from the isolated heart undergoing ischemia and reperfusion // J Am Coll Cardiol. 1996. Vol.28. P.247-252.

Wan S, Desmet JM, Barvais L, et al. Myocardium is a major source of proinflammatory cytokines in patients undergoing cardiopulmonary bypass // J Thorac Cardiovasc Surg. 1996. Vol.112. P.806-811.
Neumann FJ, Ott I, Gawaz M, et al. Cardiac release of cytokines and inflammatory responses in acute myocardial infarction // Circulation. 1995. Vol.92. P.748-755.
Yokoyama T, Nakano M, Bendarczyk JL, et al. Tumor necrosis factor-б provokes a hypertrophic growth response in adult cardiac myocytes // Circulation. 1997. Vol.95. P.1247-1252.

40. Kapadia S, Oral H, Lee J, et al. Hemodynamic regulation of tumor necrosis factor-б gene and protein expression in adult feline mycardium // Circ Res. 1997. Vol.81. P.187-195.

Bergman MR, Holycross BJ. Pharmacological modulation of myocardial tumor necrosis factor-б production by phosphodiesterase inhibitors // J Pharmacol Exp Ther. 1996. Vol.279. P.247-254.
Bergman MR, Kan RH, Mc Cune SA, Holycross BJ. Myocardial tumor necrosis factor-б secretion in hypertensive and heart failure-prone rats // Am J Physiol. 1999. Vol.277(2). P.H543-H550.
Paulus WJ. How are cytokines activated in heart failure? // Eur J of Heart Failure. 1999. Vol.1. P. 309-312.
Niebauer J, Volk HD, Kemp M, et al. Endotoxin and immune activation in chronic heart failure: a prospective cohort study // Lancet. 1999. Vol.353. P. 1838-1842.

45. Murray DR, Prabhu SD, Chandrasekar B. Chronic beta-adrenergic stimulation induces myocardial proinflammatory cytokine expression // Circulation. 2000. Vol.101. P. 2338-2341.

Bozkurt B, Shan K, Seta Y, et al. Tumor necrosis factor-б and tumor necrosis factor receptors in human heart failure // Heart Fail Rev. 1996. Vol.1. P.211-219.
Grzela T, Odak M, Jowak J, Malejczyk J. Induction of apoptosis by receptors for factors from the TNF family // Postery Hig Med Sur. 1999. Vol.53(2). P.351-363.
Tartalgia LA, Goeddel DW. Two TNF receptors // Immunol Today. 1992. Vol.13. P.151-153.
Schall TJ, Lewis M, Koller KJ, et al. Molecular cloning and expression of a receptor for human tumor necrosis factor // Cell. 1990. Vol.61. P.361-370.
Rothe J, Gehr G, Loetscher H, Lesslauer W. Tumor necrosis factor receptors: structure and function // Immunol Res. 1992. Vol.11. 81-90.
Vilcek J, Lee TH. Tumor necrosis factor: new insigns into the molecular mechanisms of its multiple actions // J Biol Chem. 1991. Vol.266. P.7313-7316.
Deswal A, Petersen NJ, Feldman AM et al. Cytokines and Cytokines Receptors in Advanced Heart Failure: An Analysis of the Cytokine Database from the Vesnarinone Trial (VEST) // Circulation. 2001. Vol.103. P. 2055-2059.
Dinarello CA. Proinflammatory cytokines // Chest. 2000. Vol.118. P. 503-508.

54. Mann DL, Knueferman P, Baumgarten G. Cytokines in ischemic heart disease and heart failure // Dial. in Cardiovasc. Med. 2000. Vol. 5 (N3). P.135-146.

Michishita M, Yoshida Y, Uchino H, Kazuro N. Distinct role of tumor necrosis factor-б and its receptors during differentiation in myeloid leukemic cells along monocyte pathway // J Biol. Chem. 1990. Vol.265. P.8751-8759.
Scheurich P, Ucer U, Kronke M, Pfizenmaier K. Quantification and characterization of high-affinity membrane receptors for tumor necrosis factor on human leukemic cell lines // Int J Cancer. 1994. Vol.38. P.127-133.
De Groote D, Grau GE, Dehart I, Franchimont P. Stabilization of functional tumor necrosis factor-б by its soluble TNF receptors // Eur Cytokine Netw. 1993. Vol.4. P.359-362.
Ferrari R, Bachetti T, Confortini R, et al. Tumor necrosis factor soluble receptors in patients with various degrees of congestive heart failure // Circulation. 1995. Vol.92. P.1479-1486.
Anker SD. Has the time arrived to use anticytokine therapy in chronic heart failure? // Dialog in Cardiovasc Med. 2000. Vol.5(3). P.162-170.
Dibbs Z, Thornby J, White B, Mann DL. Natural variability of circulating levels of cytokines and cytokines receptors in patients with heart failure: implications for clinical trials // J Am Coll Cardiol. 1999. Vol.33. P.3224-3226.
Aderka D, Engelmann H, Maor Y, et al. Stabilization of the bioactivity of tumor necrosis factor by its soluble receptors // J Exp Med. 1992. Vol.175. P.323-329.
Okuyama M, Yamaguchi, Yamaoka M, et al. Nitric oxide enhances expression and shedding of tumor necrosis factor receptor 1 (p55) in endothelial cells // Arteriosclerosis. 2000. Vol.20. P.1506-1511.
Aderka D, Wysenbeek A, Engelmann H, et al. Correlation between serum levels of soluble tumor necrosis factor receptors and disease activity in systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. 1993. Vol.36. P.1111-1120.
Aukrust P, Liabakk NB, Muller F, et al. Serum levels of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) and soluble TNF receptors in human immunodeficiency virus type 1 infection: correlation to clinical, immunologic, and virologic parameters // J Infect Dis. 1994. Vol.169. P.420-424.
Anker SD, Ponikiwski PP, Clark AL, et al. Cytokines and neurohormones relating to body composition alterations in wasting syndrome of chronic heart failure // Eur Heart J. 1999. Vol.20. P.683-693.
Steele IC, Nugent AM, Maguire S, et al. Cytokine profile in chronic heart failure // Eur J Clin Invest. 1996. Vol.26. P.101-1022.
Rauchhaus M, Doehner W, Francis DP, et al. Plasma cytokines parameters and mortality in patients with chronic heart failure // Circulation. 2000. Vol.102. P. 3060-3067.
Angoletti L, Comini L. Do cytokines and endothelial function have an impact on myocardial activity? // Dial in Cardiovasc Med. 2000. Vol.5(№3). P. 149-153.
Levine B, Kalman J, Mayer L, Fillit HM, Packer M. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure // NEJM. 1990. Vol.323. P.236-241.
Finkel MS, Oddis CV, Jacob TD, et al. Negative inotropic effects of cytokines on the heart mediated by nitric oxide // Science. 1992. Vol.257. P.387-389.
Eichenholz PW, Eichacher PQ, Hoffman WD, et al. Tumor necrosis factor challenges in canine: patterns of cardiovascular dysfunction // Am J Physiol. 1992. Vol.263. P.H668-H675.
Pagani FD, Baker LS, His C, et al. Left ventricular systolic and diastolic dysfunction after infusion of tumor necrosis factor-б in conscious dogs // J Clin Invest. 1992. Vol.90. P.389-398.
Walley KR, Hebert PC, Wakai Y, et al. Decrease in left ventricular contractility after tumor necrosis factor-б infusion in dogs // J Appl Physiol. 1994. Vol.76. P.1060-1067.
Murray DR, Freeman GL. Tumor necrosis factor-б induces a biphasic effect on myocardial contractility in conscious dogs // Circ Res. 1996. Vol.78. P.154-160.
Bozkurt B, Kribbs SB, Clubb FJ, et al. Pathophysiologically relevant concentrations of tumor necrosis factor-б promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats // Circulation. 1998. Vol.97. P.1382-11391.
Nakamura K, Fushimi K, Kouchi H. Inhibitory effects of anti-oxidants on neonatal rat cardiac myocytes hypertrophy induced by tumor necrosis factor-б and angiotensin II // Circulation. 1998. Vol.98. P.794-799.
Kubota T, McTiernan CF, Frye CS, et al. Cardiac-specific overexpression of tumor necrosis factor-alpha causes lethal myocarditis in transgenic mice // J Card Fail. 1997. Vol.3. P.117-124.
Torre-Amione G, Kapadia S, Benedict C, et al. Proinflammatory cytokines levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) // J Am. Coll. Cardiol. 1996. Vol.27. P.1201-1206.
Katz SD, Rao R, Berman JW, et al. Pathophysiological correlates of increased serum tumor necrosis factor in patients with congestive heart failure: relation to nitric oxide-dependent vasodilation in the forearm circulation // Circulation. 1994. Vol.90. P.12-16.
Anker SD, Voltermani M, Egerer KR, et al. TNF-б as predictor of peak leg blood flow in chronic heart failure // Q J Med. 1998. Vol.91. P.199-203.
Kubota T, McTiernan CF, Frye CS, et al. Dilated cardiomyopathy in transgenic mice with cardiac specific overexpression of tumor necrosis factor-б // Circ Res. 1997. Vol.81. P.627-635.
Angoletti L, Curello S, Bachetti T, et al. Serum from patients with severe heart failure downregulates eNOS and is prognostic: role of tumor necrosis factor-alpha // Circulation. 1999. Vol.100. P.1983-1991.
Seta Y, Shan K, Bozkurt B, et al. Basic mechanisms in heart failure: the cytokines hypothesis // J Car Fail. 1996. Vol.2. P.243-249.
Mann DL. The effect of tumor necrosis factor-alpha on cardiac structure and function: a tale of two cytokines // J Card Fail. 1996. Vol.2. P.S165-S172.
Irwin MW, Mak S, Mann DL. Tissue expression and immunolocalization of tumor necrosis factor-б in postinfarction dysfunctional myocardium // Circulation. 1999. Vol.99. P.1492-1498.
Meldrum DR, Meng X, Dinarello CA. Human myocardial tissue TNF-б expression following acute global ischemia in vivo // J Mol Cell Cardiol. 1998. Vol.30. P.1683-1689.
Ковальова О.М., Кравчун П.Г., Дем’янець С.В. Роль С-реактивного білка у розвитку та прогресуванні атеросклеротичного ураження судин // Журн. АМН України. 2004. т.10, №1. С.35-49.
Sharma R, Rauchhaus M, Ponikowski PP et al. The relationship of the erythrocytes sedimentation rate to inflammatory cytokines and survival in patients with chronic heart failure treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors // J Am Coll Cardiol. 2000. Vol.36. P.523-528.
Gottdiener S, Arnold AM, Aurigemma GR, et al. Predictors of congestive heart failure in the elderly: The Cardiovascular Health Study // J Am Coll Cardiol. 2000. Vol.35. P.1628-1637.
Kaneko K, Kanda T, Yamauchi Y, et al. C-reactive protein in dilated cardiomyopathy // Cardiology. 1999. Vol.91. P.215-219.
Libby P. Inflammation in atherosclerosis // Nature. 2002. Vol.420. P.868-874.
Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein and others markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women // NEJM. 2000. Vol.342. P.836-843.
Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, et al. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease // Circulation. 1998. Vol.97. P.425-428.
Haverkate F, Thomson SG, Pyke SD, et al. For the European concerted action on thrombosis and disabilities angina pectoris study group. Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina // Lancet. 1997. Vol.349. P.462-466.
Biasucci LM, Liuzzo G, Grillo RL, et al. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with unstable angina predict recurrent instability // Circulation. 1999. Vol.99. P.855-860.
Lindahl B, Toss H, Siegbahn A, et al. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease. FRISC Study Group. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease // NEJM. 2000. Vol.343. P.1139-1147.
Sabatine MS, Morrow DA, Lemos de JA, et al. Multimarker approach to risk stratification in non-ST elevation acute coronary syndromes simultaneous assessment of troponin I, C-reactive protein, and B-type natriuretic peptide // Circulation. 2002. Vol.105. P.1760-1763.
Пархоменко А.Н., Лутай Я.М., Пономарева Г.В., Брыль Ж.В. Диагностическое и прогностическое значение маркера системного воспаления С-реактивного протеина у больных с острыми коронарными синдромами // Укр. кардіол. журн. 2002. №1. С.5-11.
Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA. For the cholesterol and recurrent events (CARE) investigators. Inflammation, provastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels // Circulation. 1998. Vol.98. P.839-844.

100. Пархоменко А.Н., Иркин О.И., Гавриленко О.С., и соавт. Взаимосвязь уровней провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка и развития ранней постинфарктной дилатации полости левого желудочка сердца // УКЖ. 2004. №4. С.39-43.

Аруин Л.И. Апоптоз при патологических процессах в органах пищеварения // Клин. Мед. 2000. №1. С.5-10.
Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics // Br J Cancer. 1972. Vol.26. P.239-257.
Hockenbery D. Review defining apoptosis // Am J of Pathol. 1995. Vol.146(1). P.16-19.
Nagata S. Apoptosis by death factors // Cell. 1997. Vol.88. P.355-365.
Gold R, Schmied M, Giegerich G, et al. Differentiation between cellular apoptosis and necrosis by combined use of in situ tailing and nick translation techniques // Lab Invest. 1994. Vol.71. P.219-225.
Yeh ET. Life and death in the cardiovascular system // Circulation. 1997. Vol.95. P.782-786.
Jacquelyn J, Gregory JG. Apoptosis: silent killer or neutron Bomb? // Hepatology. 1998. Vol.28. P.865-867.
Majno G, Joris I. Apoptosis, oncosis, and necrosis: an overview of cell death // Am J Pathol. 1995. Vol.146. P.3-15.
Bennett MR. Apoptosis of vascular smooth muscle cells in vascular remodeling and atherosclerotic plaque rupture // Cardiovasc Res. 1999. Vol.41. P.361-368.
Susin SA, Zamzami N, Castedo M, et al. The central executioner of apoptosis: multiple connections between protease activation and mitochondria in Fas/APO-1/CD95 and ceramide-induced apoptosis // J Exp Med. 1997. Vol.186. P.25-37.
Leist M, Nicotera P. The shape of cell death (breakthroughs and views) // Biochem Biophys Res Commun. 1997. Vol.236. P.1-9.
Bonkhoff H, Fixemer T, Hunsicker I, et al. Simultaneous detection of DNA fragmentation (apoptosis), cell proliferation (MIB-1), and phenotype markers in routinely processed tissue sections // Virchows Arch. 1999. Vol.434. P.71-73.
Steller H. Mechanisms and genes of cellular suicide // Science. 1995. Vol.267. P.1445-1449.
Vaux DL, Strasser A. The molecular biology of apoptosis // Proc Natl Acad Sci USA. 1996. Vol.93. P.2239-2244.
Nicholson DW, Thornberry NA. Caspases: killer proteases // Trends Biochem Sci. 1997. Vol.22. P.299-306.
Alnemri ES, Livingston DJ, Nicholson DW, et al. Human ICE/CED-3 protease nomenclature // Cell. 1996. Vol.87. P.171.
Suda T, Takahashi T, Golstein P, Nagata S. Molecular cloning and expression of the Fas ligand, a novel member of the tumor necrosis factor family // Cell. 1993. Vol.75. P.11691178.
Pitti RM, Marsters SA, Ruppert S, et al. Induction of apoptosis by Apo-2 ligand, a new member of the tumor necrosis factor cytokine family // J Biol Chem. 1996. Vol.271. P.1268712690.
Chinnaiyan AM, O'Rourke K, Yu GL, et al. Signal transduction by DR3, a death domain-containing receptor related to TNFR-1 and CD95 // Science. 1996. Vol.274. P.990992.
Boldin MP, Goncharov TM, Goltsev YV, Wallach D. Involvement of MACH, a novel MORT1/FADD-interacting protease, in Fas/APO-1-and TNF receptor-induced cell death // Cell. 1996. Vol.85. P.803815.
Marsters SA, Sheridan JP, Pitti RM, et al. Identification of a ligand for the death-domain-containing receptor Apo3 // Curr Biol. 1998. Vol.8. P.525528.
Truneh A, Sharma S, Silverman C, et al. Temperature-sensitive differential affinity of TRAIL for its receptors. DR5 is the highest affinity receptor // J Biol Chem. 2000. Vol.275. P.23319-23325.
Walczak H, Degli-Esposti MA, Johnson RS, et al. TRAIL-R2: a novel apoptosis-mediating receptor for TRAIL // EMBO J. 1997. Vol.16. P.53865397.
Yamanaka T, Shiraki K, Sugimoto K, et al. Chemotherapeutic agents augment TRAIL-induced apoptosis in human hepatocellular carcinoma cell lines // Hepatology. 2000. Vol.32. P.482-490.
Marsters SA, Sheridan JP, Pitti RM, et al. Identification of a ligand for the death-domain-containing receptor Apo3 // Curr Biol. 1998. Vol.8. P.525528.
Muhlenbeck F, Schneider P, Bodner JL, et al. The tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand receptors TRAIL-R1 and TRAIL-R2 have distinct cross-linking requirements for initiation of apoptosis and are non-redudant in JNK activation // J Biol Chem. 2000. Vol.275. P.32208-32213.
Seol DW, Li J, Seol MH, et al. Signaling events triggered by tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL): caspase-8 is required for TRAIL-induced apoptosis // Cancer Res. 2001. Vol.61. P.1138-1143.
Song K, Chen Y, Goke R, et al. Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) is a inhibitor of autoimmune inflammation and cell cycle progression // J Exp Med. 2000. Vol.191. P.1095-1104.
Hao C, Bequinot F, Condorelli G, et al. Induction and intracellular regulation of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) mediated apoptosis in human malignant glioma cells // Cancer Res. 2001. Vol.61. P.1162-1170.
Ashkenazi A, Dixit VM. Death receptors: signaling and modulation // Science. 1998. Vol.281. P.1305-1308.
Gruss HJ, Dower SK. Tumor necrosis factor ligand superfamily: involvement in the pathology of malignant lymphomas // Blood. 1995. Vol.95. P.3378-3404.
Fiers W, Beyaert R, Boone E, et al. TNF-induced intracellular signaling leading to gene induction or to cytotoxicity by necrosis or apoptosis // J Inflamm. 1996. Vol.47. P.67-75.
Nagata S, Golstein P. The Fas death factor // Science. 1995. Vol.267. P.1449-1456.
Griffith TS, Brunner T, Fletcher SM, et al. Fas ligand-induced apoptosis as a mechanism of immune privilege // Science. 1995. Vol. 210. P.1189-1192.
Sata M, Walsh K. TNF-б regulation of Fas ligand expression on the vascular endothelium modulates leukocyte extravasation // Nat Med. 1998. Vol.4. P.415-420.
Powell WC, Fingleton B, Wilson CL, et al. The metalloproteinase matrilysin proteolytically generates active soluble Fas ligand and potentiates epithelial cell apoptosis // Cur Biol. 1999. Vol.9. P.1441-1447.
Tanaka M, Suda T, Haze K, et al. Fas ligand in human serum // Nat Med. 1996. Vol.2. P.317-322.
Bang S, Jeong EJ, Kim IK, et al. Fas- and tumor necrosis factor-mediated apoptosis uses the same binding surface of FADD to trigger signal transduction. A typical model for convergent signal transduction // J Biol Chem. 2000. Vol.275. P.36217-36222.
Kuang AA, Diehl GE, Zhang J, Winoto A. FADD is required for DR4- and DR5-mediated apoptosis. Lack of TRAIL-induced apoptosis in FADD-deficient mouse embryonic fibroblast // J Biol Chem. 2000. Vol.275. P.25065-25068.
Duan H, Dixit VM. RAIDD is a new "death" adaptor molecule // Nature. 1997. Vol.385. P.8689.
Stranger BZ, Leder P, Lee TH, et al. RIP: a novel protein containing a death domain that interacts with Fas/Apo-1 (CD95) in yeast and causes cell death // Cell. 1995. Vol.81. P.513-523.
Kelliher MA, Grimm S, Ishida Y, et al. The death domain kinase RIP mediates the TNF-induced NF-kappaB signal // Immunity. 1998. Vol.8. P.297-303.
Andersson R, Wang X. The significance and molecular mechanisms of gastrointestinal barrier homeostasis // Scand J Gastroenterol. 1997. Vol.32. P.1073-1082.
Певницкий Л.А. Программированная гибель клеток и апоптоз: значение для развития и функционирования иммунной системы // Вестн. РМАН. 1996. №6. С.43-50.
MacLellan WR, Schneider MD. Death by design: programmed cell death in cardiovascular biology and disease // Circ Res. 1997. Vol.81. P.137-144.
Davies CH, Davia K, Bennett JG, et al. Reduced contraction and altered frequency response of isolated ventricular myocytes from patients with heart failure // Circulation. 1995. Vol.92. P.25402549.
James TN, St. Martin E, Willis PW III, Lohr TO. Apoptosis as a possible cause of gradual development of complete heart block and fatal arrhythmias associated with absence of the AV node, sinus node, and internodal pathways // Circulation. 1996. Vol.93. P.14241438.
Kajstura J, Cheng W, Reiss K, et al. Apoptotic and necrotic myocyte cell deaths are independent contributing variables of infarct size in rats // Lab Invest. 1996. Vol.74. P.86107.
Liu Y, Cigola E, Cheng W, et al. Myocyte nuclear mitotic division and programmed myocyte cell death characterize the cardiac myopathy induced by rapid ventricular pacing in dogs // Lab Invest. 1995. Vol.73. P.771787.
Isner JM, Kearney M, Bortman S, Passeri J. Apoptosis in human atherosclerosis and restenosis // Circulation. 1995. Vol.91. P.27032711.
Bjorkerud S, Bjorkerud B. Apoptosis is abundant in human atherosclerotic lesions, especially in inflammatory cells (macrophages and T cells), and may contribute to the accumulation of gruel and plaque instability // Am J Pathol. 1996. Vol.149. &