ВПЛИВ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНОЇ ТЕРАПІЇ ІНГІБІТОРАМИ АНГІОТЕНЗИН-ПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ, БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ ТА АНТАГОНІСТАМИ АТ II РЕЦЕПТОРІВ НА СТАН ІНСУЛІНОРЕЗИСТЕНТНОСТІ У ХВОРИХ З МЕТАБОЛІЧНИМ СИНДРОМОМ : ВЛИЯНИЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ терапии ингибиторами АПФ, Бета-адреноблокаторы И антагонистов АТ II РЕЦЕПТОРОВ НА СОСТОЯНИЕ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ у больных с метаболическим синдромом

Краткое описание

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР
Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска”

на правах рукопису

РЕКОВЕЦЬ ОКСАНА ЛЕОНІДІВНА

УДК: 616.12 - 008.331.1 - 008: 615.22

ВПЛИВ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНОЇ ТЕРАПІЇ ІНГІБІТОРАМИ АНГІОТЕНЗИН-ПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ, БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ ТА АНТАГОНІСТАМИ ат ii РЕЦЕПТОРІВ НА СТАН ІНСУЛІНОРЕЗИСТЕНТНОСТІ У ХВОРИХ З МЕТАБОЛІЧНИМ СИНДРОМОМ

14.01.11 Кардіологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор
Сіренко Юрій Миколайович

Київ 2007 рік

ЗМІСТ
Стор.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ.......................................................................... 4
ВСТУП................................................................................................................ 7
РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ............................................................ . 13
1.1. Артеріальна гіпертензія та цукровий діабет....................................... . 13
1.2. Вплив бета-адреноблокаторів на стан вуглеводного та ліпідного
обміну......................................................................................................... 24
1.3. Вплив блокаторів ренін-ангіотензинової системи на чутливість
периферійних тканин до інсуліну та розвиток цукрового діабету......... 28

1.4. Потенційні механізми впливу блокаторів ренін-ангіотензинової системи
на чутливість периферійних тканин до інсуліну.................................. 30
1.5. Фозиноприл сучасний ІАПФ третього покоління.......................... 33
1.6. Органопротекторні властивості фозиноприла................................... 35

1.7. Роль PPAR- γ в регуляції метаболізму.............................................. 37
1.8. Особливості ефекту телмісартану.......................................................... 38
1.9. Подвійний механізм дії телмісартану........................................................ 39
РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ................................... 41
2.1. Клінічна характеристика хворих .......................................................... 41
2.2. Методи дослідження........................................................................... 45
РОЗДІЛ 3. РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНОГО ДОСЛІДЖЕННЯ.
ЗНАЧИМІСТЬ КЛІНІЧНИХ КРИТЕРІЇВ АТР III ДЛЯ ДІАГНОСТИКИ МЕТАБОЛІЧНОГО СИНДРОМУ У ХВОРИХ НА АРТЕРІАЛЬНУ ГІПЕРТЕНЗІЮ....................................................................................... 51
3.1. Характеристика досліджуваних груп на початку дослідження.................. 51
3.2. Гендерні та вікові особливості клінічних проявів метаболічного
синдрому................................................................................................. 64
3.3. Вплив обтяженої спадковості на прояви метаболічного синдрому... 79
3.4. Вплив ожиріння на глибину метаболічних розладів........................... 82
3.5. Характеристика хворих в залежності від рівня інсулінемії натще.... 86
3.6. Характеристика хворих в залежності від рівня глікемії натще......... 90
3.7. Характеристика хворих в залежності від вираженості
інсулінорезистентності......................................................................... 94
РОЗДІЛ 4. ДИФЕРЕНЦІЙОВАНА АНТИГІПЕРТЕНЗИВНА ТЕРАПІЯ
ПАЦІЄНТІВ З АРТЕРІАЛЬНОЮ ГІПЕРТЕНЗІЄЮ
ТА МЕТАБОЛІЧНИМ СИНДРОМОМ...................................................... 100
4.1. Початкова клінічна характеристика пацієнтів трьох груп............ 102
4.2. Вплив атенололу на показники вуглеводного обміну
та стан інсулінорезистентності у пацієнтів з АГ та МС................. 106
4.3. Вплив фозиноприлу на показники вуглеводного обміну та стан інсулінорезистентності у пацієнтів з АГ та МС............................. 109
4.4. Вплив телмісартану на показники вуглеводного обміну та стан інсулінорезистентності у пацієнтів з АГ та МС............................. 112
4.5. Порівняльна характеристика впливу атенололу, фозиноприлу
та телмісартану на стан вуглеводного та ліпідного обміну у
пацієнтів з АГ та МС......................................................................... 115
4.6. Вплив атенололу, фозиноприлу та телмісартану на показники
офісного АТ та при добовому моніторуванні................................ 123
4.7. Динаміка глюкози та інсуліну у пацієнтів з АГ та МС на фоні
лікування в залежності від рівня НОМА......................................... 134
4.8. Вплив диференційованої антигіпертензивної терапії на
показники вуглеводного та ліпідного обміну в залежності від
статі у пацієнтів з АГ та МС............................................................. 141
4.9. Динаміка вуглеводного обміну на фоні лікування атенололом,
фозиноприлом та телмісартаном....................................................... 150
РОЗДІЛ 5. ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ........................................................ 161
ВИСНОВКИ................................................................................................................ 186
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ.............................................................................. 188
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ................................................................ 189

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

0 глюкоза глюкоза натще
0 інсулін інсулін натще
1 глюкоза глюкоза через 1 годину при проведенні ПГТТ
1 інсулін інсулін через 1 годину при проведенні ПГТТ
2 глюкоза глюкоза через 2 години при проведенні ПГТТ
2 інсулін інсулін через 2 години при проведенні ПГТТ
24 значення показника за добу
PPAR-γ рецептори активації проліферації пероксисом типа γ
S глюкоза площа під кривою глюкози
S інсулін площа під кривою інсуліна
TGF-β трансформуючий фактор росту β
АГ артеріальна гіпертензія
АКТГ адрено-кортико-тропний гормон
АО абдомінальне ожиріння
АТ артеріальний тиск
АТII ангіотензин II
АТРIII критерії діагностики метаболічного синдрому Національного здоров”я США (Adult Treatment Panel III, АТР III)
БРА блокатори рецепторів ангіотензину II
ВЖК вільні жирні кислоти
ВООЗ Всесвітня Організація Охорони Здоров”я
ГХТ гідрохлортіазид
+ - з додаванням гідрохлортіазиду
- - без додавання гідрохлортіазиду
Д значення показника за денний період
ДАТ діастолічний артеріальний тиск
ДІ добовий індекс
ДМАТ добове моніторування артеріального тиску
Ж - жінки
ІА індекс атерогенності
ІАПФ інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту
ІМТ індекс маси тіла
ІП індекс площі
ІЧ індекс часу
ІР інсулінорезистентність
ІРМА імунорадіометричний аналіз
ІХС ішемічна хвороба серця
Мм рт.ст. міліметрів ртутного стовпчика
МС метаболічний синдром
Н значення показника за нічний період
НВТ надмірна вага тіла
НГТ нормальна глюкозна толерантність
НОМА - (Homeostasis Model Assessment - гомеостатична модель оцінки інсулінорезистентності) показник інсулінорезистентності
ОС об”єм стегон
ОТ об”єм талії
ОТ/ОС співвідношення об”єму талії до об”єму стегон
Оф.ДАТ офісний діастолічний артеріальний тиск
Оф.САТ офісний систолічний артеріальний тиск
Оф.ЧСС офісна частота серцевих скорочень
ОШ об”єм шиї
ПАТ пульсовий артеріальний тиск
ПГН порушення глюкози натще
ПГТТ пероральний глюкозо-толерантний тест
ПТГ порушення толерантності до глюкози
РАС ренін-ангіотензинова система
РІА радіоімунологічний
САТ систолічний артеріальний тиск
СН серцева недостатність
ССЗ серцево-судинні захворювання
СВ стандартне відхилення
ТГ тригліцериди
Уд/хв. ударів за хвилину
ум.од. умовних одиниць
ФК функціональний клас
ХС холестерин
ХС ЛПВЩ - холестерин ліпопротеїнів високої щільності
ХС ЛПДНЩ - холестерин ліпопротеїнів дуже низької щільності
ХС ЛПНЩ - холестерин ліпопротеїнів низької щільності
ЦД цукровий діабет
Ч - чоловіки
ЧСС частота серцевих скорочень

ВСТУП

Актуальність теми. За даними ВООЗ, чисельність хворих на цукровий діабет (ЦД) у всьому світі в 1990 році складала 80 млн людей, в 2000р. 160 млн, а до 2025 року прогнозують, що їх число зросте до 300 млн людей. Приблизно 90% від усієї популяції хворих на ЦД становлять хворі з ЦД 2 типу, 70-80% яких мають артеріальну гіпертензію (АГ). Поєднання цих двох взаємопов'язаних патологій несе в собі загрозу передчасної інвалідизації та смерті хворих від серцево-судинних ускладнень. При ЦД 2 типу без супутньої АГ ризик розвитку ІХС та інсульту підвищується в 2-3 рази, ниркової недостатності у 15-20 разів, повної втрати зору у 10-20 разів, гангрени у 20 разів [26, 41, 46, 47]. При поєднанні АГ та ЦД ризик ціх ускладнень підвищується ще в 2-3 рази навіть при задовільному контролі метаболічних показників. Розповсюдженість АГ серед хворих з ЦД у 1,5 рази вище, ніж серед осіб тогож віку, що не страждають на ЦД [18, 21, 24, 25, 145, 177].
В останні роки все більше практичне значення отримує гіпотеза про існування метаболічного синдрому (МС). Частота виявлення МС за відповідними критеріями в популяції дорослих складає 25-40% населення [101, 188]. Серцево-судинні захворювання (ССЗ) є безпосередньою причиною смерті у 65-75% хворих на ЦД II типу [18, 177]. На сьогоднішній день не викликає сумнівів, що МС є одним з основних факторів ризику розвитку ССЗ: інсульта, ІХС, інфаркта міокарда (ІМ), серцевої недостатності (СН) [10, 36, 56, 73, 234]. Збільшеня рівня глюкози натще на 10% у віці 50 років асоціюється зі збільшенням ризику інфаркту міокарда на 21,7% після 60 років [191, 192]. В дослідженні Botnia Study ризик розвитку ІХС та інсульта був підвищеним у 3 рази серед пацієнтів з МС. Крім того, показано значне підвищення смертності від ССЗ серед пацієнтів з МС 12% та 2,2% без МС [161, 252]. В дослідженні Verona Diabetes Complications Study показник інсулінорезистентності (ІР) індекс НОМА виявився незалежним предиктором розвитку ССЗ у пацієнтів з ЦД 2 типу: підвищення індексу НОМА на 1 одиницю асоціювалося із збільшенням ризику розвитку ССЗ в 1,56 раза [205].
Наявність АГ у хворих з МС обумовлює застосування антигіпертензивної терапії, яка забезпечує не тільки корекцію артеріального тиску, але і впливає на вуглеводний та ліпідний обмін, що сприятиме поліпшенню перебігу АГ і прогнозу захворювання. Різні АГ препарати можуть по різному впливати на ризик розвитку ССЗ та ускладнень. Доведено, що на фоні терапії різними АГ препаратами частота розвитку ЦД може значно відрізнятися [8, 9, 37, 45, 60]. В останні роки з'явились дані, що ставлять під сумнів прямий антидіабетогенний ефект інгібіторів АПФ [13, 60]. Метааналіз досліджень з використанням блокаторів АТ II рецепторів показав, що частота розвитку нових випадків ЦД в порівнянні з використанням інших АГ препаратів була в середньому на 20% нижчою [108]. Вважається, що крім блокади ренін-ангіотензинової системи (РАС) важливу роль в попередженні розвитку ЦД може відігравати часткова активація РРАR-гамма рецепторів деякими блокаторами рецепторів АТ II. Експериментальні дані доводять, що найбільший ступінь активації рецептора виявлено у телмісартану [80]. Таким чином, телмісартан серед усіх представників АГ препаратів має подвійний механізм дії. В той же час можливості його використання для попередження нових випадків ЦД не вивчені. Не відома ефективність антигіпертензивної терапії в залежності від ступеню метаболічних порушень. В зв'язку з цим, є актуальним порівняльне дослідження впливу різних класів антигіпертензивних препаратів на стан інсулінорезитстентності з метою вдосконалення лікування даного клінічного контингенту хворих.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в ННЦ «Інститут кардіології ім. академіка М.Д.Стражеска» АМН України згідно плану науково-дослідної роботи відділу симптоматичних артеріальних гіпертензій і є часткою загальної теми відділу «Дослідити ефективність та метаболічний вплив тривалої антигіпертензивної терапії різними класами препаратів першого ряду у хворих з ренопаренхіматозною та ессенціальною гіпертензією» (№держреєстрації 0107U001435). Здобувач є співвиконавцем теми.
Мета і задачі дослідження. Обґрунтувати раціональний вибір антигіпертензивної терапії на підставі вивчення проявів інсулінорезистентності у хворих на м'яку та помірну артеріальну гіпертензію в поєднанні з метаболічним синдромом без цукрового діабету.
Виконання роботи містило вирішення таких задач:
1. Вивчити рівень глюкози та імунореактивного інсуліну та їх кореляційний зв'язок при проведенні перорального глюкозо-толерантного тесту у хворих на м'яку та помірну артеріальну гіпертензію та метаболічний синдром з антропометричними та основними клініко-біохімічними показниками та показниками добового моніторування АТ.
2. Вивчити вплив антигіпертензивної терапії представниками різних класів препаратів протягом 6-ти місяців на стан інсулінорезистентності у хворих на м'яку та помірну артеріальну гіпертензію та метаболічний синдром без цукрового діабету.
3. Дослідити динаміку ліпідного обміну у хворих на АГ та метаболічний синдром без цукрового діабету на фоні антигіпертензивної терапії.
4. Проаналізувати ефективність антигіпертензивної терапії в залежності від ступеню метаболічних порушень.
5. Вивчити вплив диференційованої антигіпертензивної терапії на показники вуглеводного обміну в залежності від статі у пацієнтів з артеріальною гіперетнзією та метаболічним синдромом без цукрового діабету.
Об’єкт дослідження: м'яка та помірна артеріальна гіпертензія в поєднанні з метаболічним синдромом згідно критеріїв ATP III без наявного цукрового діабету.
Предмет дослідження: показники офісного та добового моніторування артеріального тиску, вуглеводного обміну з проведенням перорального глюкозо-толерантного тесту, ліпідного спектру сироватки крові, вміст інсуліну в плазмі крові натще та при глюкозному навантаженні, зріст, вага, об'єм талії, об'єм стегон, об'єм шиї.
Методи дослідження: загальне клінічне обстеження, добове моніторування АТ, дослідження ліпідного спектру сироватки крові, пероральний глюкозо-толерантний тест з визначенням рівнів глюкози та інсуліну крові натще, через годину та через 2 години після глюкозного навантаження, анкетування хворих з виявленням обтяженої спадковості по артеріальній гіпертензії та цукровому діабету.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше порівняно вплив антигіпертензивної терапії інгібіторами АПФ та антагоністами АТ II рецепторів на стан інсулінорезистентності у хворих з метаболічним синдромом та співставлено його з ефектом бета-адреноблокаторів. Доведено позитивний вплив телмісартану на стан інсулінорезистентності у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та метаболічним синдромом без ЦД у порівнянні з інгібіторами АПФ.
Досліджені зміни рівню глюкози та імунореактивного інсуліну при проведенні перорального глюкозо-толерантного тесту у хворих на м'яку та помірну артеріальну гіпертензію та метаболічний синдром без ЦД та виявлено достовірно вищі показники глюкози та інсуліну в порівнянні з групою здорових осіб та групою осіб з артеріальною гіпертензією без метаболічного синдрому.
Вперше у хворих на АГ та метаболічний синдром без ЦД вивчено кореляційний звязок між показниками інсуліну та глюкози при проведенні перорального глюкозо-толерантного тесту та добового моніторування АТ з антропометричними та основними клініко-біохімічними показниками та виявлено достовірний кореляційний зв'язок НОМА з рівнем тригліцеридів крові.
Вперше доведено переваги телмісартану в порівнянні з іншими антигіпертензивн­ими препаратами щодо зниження рівня тригліцеридів крові та підвищення рівня холестерина ліпопротеїдів високої щільності у хворих на на м'яку та помірну артеріальну гіпертензію та метаболічний синдром без ЦД.
Вперше вивчено вплив антигіпертензивної терапії на метаболічні показники в залежності від початкового ступеню їх порушень та виявлено достовірний значний позитивний вплив телмісартану, особливо, в групі з наявною інсулінорезистентністю в порівнянні з фозиноприлом, який був метаболічно нейтральним та атенололом, що мав значний негативний вплив на стан інсулінорезистентності.
Практичне значення отриманих результатів. Проведене порівняльне дослідження впливу різних класів препаратів дозволило науково обґрунтувати раціональний вибір антигіпертензивної терапії у хворих з метаболічним синдромом та продемонструвало ефективність тривалого застосування телмісартану у пацієнтів з м'якою та помірною артеріальною гіпертензією та метаболічним синдромом без цукрового діабету та його позитивний вплив на стан чутливості до інсуліну у таких пацієнтів, особливо в підгрупі з явною початковою інсулінорезистентністю. Використання фозиноприла може бути рекомендоване в якості метаболічно нейтрального препарату. Доведено, що призначення атенололу є небажаним у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та клінічними ознаками метаболічного синдрому без цукрового діабету, незалежно від наявності або відсутності в них проявів інсулінорезистентності, оскільки сприяє розвитку нових випадків цукрового діабету або прогресуванню метаболічних порушень. Доведена доцільність визначення інсуліну натще та стану інсулінорезистентності за показником НОМА у пацієнтів з м'якою та помірною артеріальною гіпертензією та клінічними ознаками метаболічного синдрому без ЦД, оскільки це визначає вибір тактики лікування. Показано, що при неможливості визначення рівня інсуліну крові та розрахунку показника НОМА, доцільно використовувати рівень тригліцеридів крові > 1,7 ммоль/л, як простий маркер вірогідної інсулінорезистентності у даної категорії пацієнтів.
Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження впроваджені в практику роботи відділення артеріальних гіпертензій та поліклінічного відділу ННЦ «Інститут кардіології ім. академіка М.Д.Стражеска» АМН України, відділенні гіпертензії та захворювання нирок ДУ „Інститут терапії ім. Л.Т.Малої АМН України” м. Харків, що підтверджено актами впровадження.
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота виконана особисто автором на базі ННЦ «Інститут кардіології ім. академіка М.Д.Стражеска» АМН України. Самостійно виконувалися патентно-інформаційний пошук, опрацювання методики дослідження, підбір тематичних хворих, їх клінічне обстеження та анкетування, проведення добового моніторування артеріального тиску з обробкою та аналізом запису, проведення перорального глюкозо-толерантного тесту з цукровим навантаженням на початку та в кінці дослідження. Дисертантом здійснювалося проспективне спостереження хворих, а саме обстеження та призначення антигіпертензивної терапії, контроль її ефективності. Створення бази даних на персональному комп'ютері, статистичну обробку та аналіз та узагальнення отриманих результатів здобувач проводив самостійно. Мета, завдання дослідження, висновки та практичні рекомендації сформульовані дисертантом самостійно. Особисто написані всі розділи дисертаційної роботи та оформлені таблиці, написанні та підготовлені статті до друку. Здобувач брав активну участь у представленні результатів роботи в матеріалах конференцій та доповідях. Здобувачем не використані ідеї або розроблення, що належать співавторам публікацій. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням автора.
Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи заслухані на розширеному засіданні апробаційної ради ННЦ «Інститут кардіології ім. академіка М.Д.Стражеска» АМН України 22.05.2007р. Матеріали дисертаційної роботи представлені у вигляді доповідей та друкованих робіт на Українській науково-практичній конференції «Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні” (Київ, 2004), на Регіональній науково-практичій конференції «Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування», (Івано-Франківськ, 2005), на Міжнародному конгресі «Артеріальна гіпертензія від Короткова да наших днів», (Санкт-Петербург, 2005), на Об'єднаному пленумі правлінь асоціацій кардіологів, серцево-судинних хірургів, нейрохірургів та невропатологів України „Первинна та вторинна профілактика серцево-судинних та мозкових порушень. Можливості інтервенційних втручань” (Київ, 2006), на Європейських конгресах з артеріальної гіпертензії (Париж, 2004), (Мілан, 2005), (Мадрид, 2006), (Мілан, 2007), на Європейсому конгресі кардіологів (Відень, 2007), на Американському конгресі з артеріальної гіпертензії (Чикаго, 2007), на конкурсі молодих вчених в рамках підсумкової наукової сесії ННЦ «Інститут кардіології ім. академіка М.Д.Стражеска» АМН України (Київ, 2007), автор посіла перше місце.
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 23 наукові праці (10 статтей у журналах, 5 з них рекомендовані ВАК України та 13 тезах доповідей з них 7 в міжнародних збірниках).

Список литературы

ВИСНОВКИ
На підставі вивчення проявів інсулінорезистентності за допомогою клінічного обстеження, показників вуглеводного обміну за допомогою перорального глюкозо-толерантного тесту, ліпідного спектру крові, проведення добового моніторування артеріального тиску обгрунтовано раціональний вибір антигіпертензивної терапії у хворих з артеріальною гіпертензією в поєднанні з метаболічним синдромом без цукрового діабету.
1. Інсулінорезистентність за показником НОМА > 3 виявлена у 29% пацієнтів з м”якою та помірною артеріальною гіпертензією та клінічними ознаками метаболічного синдрому без цукрового діабету. Величина НОМА достовірно корелювала з індексом маси тіла, рівнем тригліцеридів та холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності. Не виявлено кореляційного зв”язку величини НОМА з рівнем офісного та добового артеріального тиску.
2. На фоні еквівалентного ефективного контролю артеріального тиску, тривале лікування атенололом достовірно погіршувало інсулінорезистентність, що проявилось у збільшенні НОМА на 78,2%, (р<0,001). На фоні лікування фозиноприлом стан інсулінорезистентності дещо поліпшувався, індекс НОМА зменшився на 12,5%, (р<0,05). Телмісартан мав більш значний достовірний позитивний вплив на стан інсулінорезитстентності: рівень НОМА зменшився на 31,6%, (р<0,001).
3. Найбільше підвищення індексу НОМА на фоні лікування атенололом спостерігалося в групі пацієнтів з початковим рівнем НОМА < 3 - на 132,8%, (р<0,001). На фоні лікування фозиноприлом в групі пацієнтів з рівнем НОМА > 3 спостерігалося його зменшення на 21,4%, (р<0,001). На фоні лікування телмісартаном у цій підгрупі хворих рівень НОМА зменшився найбільше - на 36,3%, (р<0,001).
4. На фоні лікування атенололом рівень тригліцеридів крові та холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності зростав, в той час, як на фоні лікування телмісартаном рівень тригліцеридів та холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності зменшувався на 23,4% та 23,1% відповідно, причому достовірно більше в порівнянні з групою фозиноприла, де їх зменшення було меншим і склало лише 15,6% та 15% відповідно.
5. Вплив антигіпертензивних препаратів, що досліджувалися на показники вуглеводного та ліпідного обмінів був однонаправленим у пацієнтів обох статей. Як у чоловіків, так і у жінок на фоні лікування атенололом показники вуглеводного обміну погіршувалися: у жінок НОМА виріс на 63%, у чоловіків на 52%. На фоні лікування фозиноприлом НОМА зменшився у жінок на 18,8%, у чоловіків на 3,3%. При лікуванні телмісартаном НОМА зменшився у жінок на 34%, у чоловіків на 28,8%.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У пацієнтів з м”якою та помірною артеріальною гіпертензією та клінічними ознаками метаболічного синдрому без цукрового діабету рекомендоване визначення інсуліну натще та стану інсулінорезистентності за показником НОМА, при неможливості їх визначення доцільно використовувати рівень тригліцеридів крові > 1,7 ммоль/л, як простий маркер інсулінорезистентності у даної категорії пацієнтів.
2. Призначення телмісартану в якості монотерапії може бути раціональним у пацієнтів з м”якою та помірною артеріальною гіпертензією та клінічними ознакми метаболічного синдрому без цукрового діабету з проявами інсулінорезистентності.
3. Фозиноприл може бути використаний, як метаболічно нейтральний препарат у пацієнтів з м”якою та помірною артеріальною гіпертензією та клінічними ознаками метаболічного синдрому без цукрового діабету з проявами інсулінорезистентності.
4. Призначення атенололу небажане у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та клінічними ознаками метаболічного синдрому без цукрового діабету, не залежно від наявності чи відсутності в них проявів інсулінорезистентності, оскільки сприяє розвитку нових випадків цукрового діабету. Особливо його небажане поєднання з тіазидними діуретиками.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Фозиноприл в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Рус. мед. журн. 2000. № 2. С. 56-61.
2. Алишева Е.К., Красильникова Е.И., Шляхто Е.В. Методы диагностики инсулинорезистентности //Артериальная гипертония. 2002. - № 1. С. 29-33.
3. Алмазов В. А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Роль абдоминального ожирения в патогенезе синдрома инсулинорезистентности // Тер. Архив. 1999. - № 10. С. 20.
4. Аметов А.С. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали // Проблемы эндокринологии. 2002. - № 3. С. 31-37.
5. Амосова Е.Н. Блокада рецепторов ангиотензина новое направление в лечении артериальной гипертензии // Укр. Кардіол. Журн. 1999. - № 4. С. 87-91.
6. Амосова Е.Н., Мясников Г.В., Бойчак М.П., Медведь Я.И., Сидорова Н.Н. Структурно-функциональные изменения желудочков сердца у пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с метаболическим синдромом и возможности их коррекции с помощью агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина // Украинский кардиологический журнал. 2002. - № 2. С. 60-64.
7. Апарина Т.В., Бритов А.Н., Дилакян Э.А и соавт. Значение исходного уровня ангиотензин-превращающего фермента у больных с метаболическим синдромом при назначении ингибиторов АПФ и агонистов имидазолиновых рецепторов // Российский кардиологический журнал. 2001. - № 2. С. 32-36.
8. Арабидзе Г.Г., Арабидзе Гр.Г. Гипотензивная терапия //Кардиология.-1997.-№3.-С.88-95.
9. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Варакин Ю.Я., и др. // Диагностика и лечение артериальной гипертонии (Методические рекомендации). Москва, 1997. С. 4-14.
10. Арутюнов Г.П., Кузин А.И., Васильев А.А. Артериальная гипер­тония и сахарный диабет типа 2 у больных метаболическим син­дромом, особенности влияния на липидный спектр// Артериаль­ная гипертензия.-2003.- № 2.- С 67-69.
11. Балаболкин М.И., Креминская В.М. Новые возможности длительной компенсации сахарного диабета 2 типа // Клиническая фармакология и терапия. 2001. - № 2. С. 60-64.
12. Бойцов С.А, Голощапов А.В. Связь основных параметров мета­болического синдрома со степенью нарушения углеводного об­мена и выраженностью абдоминально ожирения у муж­чин //Артериальная гипертензия.-2003.- №2.- С 58-60.
13. Бритов А.Н., Апарина Т.В., Небиеридзе Д.В., Гомазков О.А. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении метаболического синдрома // Вопросы медицинской химии. 2000. - № 5. С. 509-510.
14. Бриттов А.Н., Молчанова О.В., Быстрова М.М. Артериальная гипертония у больных с ожирением: роль лептина // Кардиология 2002. - № 9. С. 69-71.
15. Бутрова С.А. Ожирение. Современная тактика ведения больных // Лечащий врач. 2000. - № 5. С. 30-33.
16. Гинзбург М.М., Козупица Г.С. Значение распределения жира при ожирении // Проблемы эндокринологии. - 1996. - Т. 42, № 6. - С.30-34.
17. Гинзбург М.М., Козупица Г.С., Сергеев О.В. Содержание инсулина и артериальное давление у женщин с ожирением // Проблемы эндокринологии. - 1996. - Т.42, № 4. - С. 17-19.
18. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М. - 1997. - 400с.
19. Гогин Е.Е. Еще раз о гипертонической болезни и сложных вопросах диагноза // Тер. арх.- 1994. - Т. 66, - №4. - С. 4-8.
20. Джанашия П. X., Диденко В. А. Оценка состояния инсулинового обмена у больных артериальной гипертонией как метод ранней диагностики сопутствующего метаболического Х синдрома // Российский кардиологический журнал. - 1999. - № 5. - С. 4-7.
21. Джанашия П.Х., Диденко В.А. Роль состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в формировании артериальной гипертензии у лиц с синдромом инсулинорезистентности // Российский кардиологический журн. - 1999.-№4.-С. 16-19.
22. Диденко В.А. Метаболический синдром X: история вопроса и этиопатогенез // Лабораторная медицина. 1999. - № 2. С. 49-56.
23. Диденко В.А., Симонов Д.В. Связь концентрации инсулина в крови с состоянием ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и клинической картины гипертонической болезни // Тер. архив. - 1999. - Т. 71, № 1. - С. 26-31.
24. Дороднева Е.Ф., Пугачева Т.А., Медведева И.В. Метаболический синдром // Тер. архив. - 2002. - № 10. С. 7-12.
25. Зимин Ю.В. Инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и артериальная гипертония // Кардиология. - 1996. - № 11. - С. 80-91.
26. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома Х // Кардиология. 1998. - № 6. С. 71-81.
27. Ивлева А. Я. Артериальная гипертония с многочисленными факторами риска // Клин. фармакология и терапия. 1995. - № З. - С. 53-56.
28. Карпов Ю.А. Лечение артериальной гипертонии: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента // Русский медицинский журнал. - 2000. - № 4. С. 10-14.
29. Карпов Ю.А. Фозиноприл при лечении артериальной гипертонии (ФЛАГ): российская программа оценки практической достижимости целевых уровней артериального давления // Рус. мед. журн. 2001. № 10. С. 406-410.
30. Карпов Ю.А., Шубина А.Т. Применение бета-адреноблокаторов в лечении больных артериальной гипертонией: новые возможности и перспективы // Русский медицинский журнал 2005. том 13. - № 19. С. 1265-1268.
31. Кобалава Ж.Д. Артериальная гипертония и ожирение: случайная ассоциация или причинно-следственная связь? // Клиническая фармакология и терапия. 2000. - № 3. С. 35-39.
32. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. Под ред. проф. Моисеева B.C. Москва, 1999г.
33. Маколкин В.И. , Подзолоков В.И., Напалков Д.А. Генетиченские аспекты в патогенезе и лечении артериальной гипертонии // Тер. архив. 1999. - № 4. С. 68-71.
34. Маколкин В.И. Возможно ли применение бета-адреноблокаторов при артериальной гипертонии у больных метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа? // Русский медицинский журнал 2005. том 13. - № 11. С. 1169-1172.
35. Маньковский Б.Н. Лечение артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом // Киев, Морион, 2001, - С. 72.
36. Мельниченко Г.А., Пышнина Е.А. Ожирение и инсулинорези-стентность - факторы риска и составная часть метаболического синдрома. //Терапевтический архив.- 2001.- №12.- С 5-8.
37. Мельчинская Е.Н., Громнацкий Н.И., Кириченко Л.Л. Эффективность каптоприла и эналаприла у больных метаболическим синдромом // Клиническая фармакология и терапия 2000. - № 2. С. 76-78.
38. Митченко Е., Романов В., Беляева Т. и др. Предикторы развития инсулинорезистентности у пациентов с артериальной гипертензией // Ліки України. 2004. - № 4. С. 99-100.
39. Митченко Е.И. Артериальная гипертензия у женщин в постменопаузальном периоде // Практична ангіологія. 2006. - № 3. 22-27.
40. Митченко Е.И., Романов В.Ю. Клиническое применение комбинации фозиноприла натрия и гидрохлортиазида у больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом // Укр. кардиол. журнал. 2006. Дод. 2. С. 11-16.
41. Митченко Е.И., Романов В.Ю., Беляева Т.В. и др. Метаболический синдром у женщин и мужчин: в чем различие? // Первинна та вторинна проф. серц.-судин. та мозкових порушень. Можливості інтервенційних втручань. К., 2006. С. 16.
42. Митченко Е.И., Романов В.Ю., Кулик О.Ю., Чулаевская И.В. Уровни лептина у больніх с метаболическим синдромом в зависимости от возраста и нарушений углеводного обмена // Первинна та вторинна проф. церебро-васкулярних ускладнень артеріальної гіпертензії. К., 2006. С. 119-120.
43. Мітченко О.І. Лікування хворих на метаболічний синдром реалізація багатофакторного підходу // С/с та судинно-мозкові захворювання: сучасні рекомендації щодо проф. та лікування. К., 2006. С. 198-210.
44. Мітченко О.І. Менопаузальний метаболічний синдром // Нова медицина. 2005. - № 4. С. 14-17.
45. Мітченко О.І. Метаболічний синдром Х та дисліпідемії // Нова медицина. 2003. - № 4. С. 42-44.
46. Мітченко О.І. Ожиріння як фактор ризику розвитку серцево-судинних захворювань // Нова медицина. 2006. - № 3. С. 24-29.
47. Мітченко О.І. Патогенетичні основи метаболічного синдрому // Нова медицина. 2004. - № 3. С. 20-24.
48. Мітченко О.І., Романов В.Ю., Кулик О.Ю. та інш. Гендерні та вікові відмінності рівнів лептину у пацієнтів з метаболічним синдромом // Український кардіолог. журнал. 2006. спец. випуск. С. 136-140.
49. Моисеев B.C. Метаболические аспекты гипертонической болезни // Тер. архив.- 1997. -Т.70, №8. - С.75-77.
50. Моругова Т.В., Давлетов Э.Г. Метаболические эффекты антигипертензивных средств. - Уфа: Изд-во Башкирского мед. ун-та, 1998. -166 с.
51. Мравян СР., Калинин А.П. Патогенез артериальной гипертонии при сахарном диабете и побочные действия применяемых гипотензивных средств // Российский кардиологический журнал. 2001. - № 1. С. 66-70.
52. Оганов Р.Г., Небиеридзе Д.В. Метаболические эффекты блокаторов рецепторов ангиотензина П // Кардиология. 2002. - № 3. С. 35-38.
53. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции // Кардиология. 2001. - № 3. С. 4 9.
54. Перцева Н.О. Метаболический синдром у больных артериальной гипертензией // Матеріали XIV з”їзду терапевтів України. Київ, 1998. С. 217-218.
55. Преображенский Д.В., Савченко М.В. Фозиноприл первый представитель нового поколения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология. 2000. № 5. С. 75-81.
56. Свищенко Е.П., Коваленко В.Н. Артериальная гипертензия // Практическое руководство под редакцией проф. В.Н.Коваленко, Киев «Морион» - 2001. С. 527.
57. Свіщенко Є.П., Купчинська О.Г., Безродна Л.В. та інш. Рекомендації з лікування артеріальної гіпертензії // Укр. кардіол. журн. 1998. - № 6. С. 9-28.
58. Сидоренко Б.А., Преображенский. Ингибиторы ангиотензин превращающего фермента, Москва, 1999, стр. 78 82
59. Сидоренко Б.А., Савченко М.В., Преображенский Д.В. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента при лечении гипертонической болезни // Кардиология 2000. - № 2. С. 74-82.
60. Сиренко Ю.Н., Сычов О.С., Радченко А.Д. Пути оптимизации лечения артериальной гипертензии // Укр. кардиол. журн. 1997. - № 1. С. 10-13.
61. Сіренко Ю.М. Артеріальна гіпертензія. Моріон, Київ 2001. С. 176.
62. Сіренко Ю.М. Артеріальна гіпертензія. Моріон, Київ 2002. С. 204.
63. Сіренко Ю.М., Граніч В.М. Значення добового моніторування артеріального тиску в діагностиці та лікуванні артеріальної гіпертензії // Укр. кардіол. журн. 1999. - № 2. С. 71-76.
64. Смірнова І.П., Горбась І.М., Кваша О.О. Артеріальна гіпертензія: епідеміологія та статистика // Укр. кардіол. журн. 1998. - № 6. С. 3-8.
65. Стрюк Р.И., Петрова Т.В., Орлова Т.А., Нагорнев С.Н. Клиническая эффективность фозиноприла у больных гипертонической болезнью в сочетании с метаболическими нарушениями // Кардиология. 1999. - № 7. С. 13-16
66. Фрид С.А. Состояние углеводно-энергетического и липидного обмена при артериальной гипертонии (клиническая оценка и прогностическое значение) Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Уфа 2000.
67. Целуйко В.И., Чернышов В.А., Малая Л.Т. Метаболический синдром // Харьков. 2002. С. 10 16.
68. Шестакова М.В. Артериальная гипертония и сахарный диабет: механизмы развития и тактика лечения // Сахарный диабет 1999. - № 3. С. 19-23.
69. Шубина А.Т., Демидова И.Ю., Карпов Ю.А. Метаболический синдром X: предпосылки к развитию артериальной гипертонии и атеросклероза (часть I) // Клиническая фармакология и терапия 2001. № 4. С. 44-47.
70. 3адионченко В. С, Хруленко СБ. Особенности течения артериальной гипертонии у больных с метаболическими нарушениями // Российский кардиологический журнал. 2001. - № 1. С. 8-11.
71. Adil El Midaoui and Jacques de Champlain. Effects glucose and insulin on development oxidative stress and hypertension in ani­ mal models type 1 and type 2 diabetes // J. Hypertension. - 2005. Vol. 23. P. 581-588.
72. Aleman G., Torres N., Tovar A.R. Peroxisome proliferator-acti- vated receptors (PPARs) in obesity and insulin resistance devel­ opment // Rev. Invest. Clin. 2004. Vol. 56. P. 351-367.
73. Alexasnder C.M., Landsman P.B., Teutsch S.M., Haffner S.M. NCEP-Defined Metabolic Syndrome, Diabetes, and Prevalence of Coronary Heart Disease Among NHANES III Participants Age 50 Years and Older // Diabetes. 2003. Vol. 52. P. 1210-1214.
74. Anderson J.W., Konz E.C. Obesity and disease management: effects of weight loss on comorbid conditions // Obes. Res. 2001. Vol. 9. P. 326-334.
75. Angela Sciacqua, Mafalda Candigliota, Roberto Ceravolo, Angela Scozzafava, Flora Sinopoli, Andrea Corsonello, Giorgio Sesti and Francesco Perticone. Weight Loss in Combination With Physical Activity Improves Endothelial Dysfunction in Human Obesity // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. P. 1673-1678.
76. Arad Y, Newstein D, Cadet F, Roth M, Guerci AD. Association of multiple risk factors and insulin resistance with increased prevalence of asymptomatic coronary artery disease by and electron-beam computed tomographic study // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001. Vol. 12. P. 2051-2058
77. Arosio E., De Marchi S., Prior M., et al. Effects of nebivolol and atenolol on small arteries and microcirculatory endothelium-dependent dilation in hypertensive patients undergoing isometric stress. // J. Hypertens. 2002. Vol. 20. P. 1793 1797.
78. Bakris G. Comparison of telmisartan vs. valsartan in the treatment of mild to moderate hypertension using ambulatory blood pressure monitoring // J. Clin. Hypertens. 2002. Vol. 4. Suppl 1. P. 26-31.
79. Basu R., Breda E., Oberg A.L. et al. Mechanismes of the Age-Associated Deterioration in Glucose Tolerance Contribution of Alterations in Insulin Scretion, Action, and Clearance // Diabetes. 2003. Vol. 52. Р. 17381748.
80. Benson SC, Pershadsingh HA, Ho CI, Chittiboina A, et all. Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPAR-g-modulating activity // Hypertension. 2004. Vol. 43. P. 1-10.
81. Berdah J., Guest M., Salvador M. Study of the efficacy and safety of fosinopril in general practice in 19 435 hypertensive patients (FLIGHT Study) // Ann. Cardiol. Angiol. 1998. Vol. 47. P. 169-175.
82. Bergman RN, Beard JC, Chen M. The minimal modeling method: assessment of insulin sensitivity and beta-cell function in vivo.In: Clark WL, Larner J, Pohl SL, eds. Methods in Diabetes Research, Volume II: Clinical Methods. // New York, NY: John Wiley & Sons; 1980. P. 1534.
83. Berne C, Pollare T, Lithell H. Effects of antihypertensive treatment on insulin sensitivity with special reference to ACE inhibitors // Diabetes Care. 1991. Vol. 14. - Suppl 4. Р. 3947.
84. Binder J.C., Gutierrez A., Brown Do.K. et al. Differential inhibition macrophage foam-cell formation and atherosclerosis in mice PPAR-gamma // J. Clin. Invest.-2004. Vol. 114. P. 1564-1576.
85. Bloch MJ, Basile JN. Analysis of recent papers in hypertension. Telmisartan: an angiotensin II receptor antagonist with selective PPAR-g activity // The Journal of Clinical Hypertension. 2004. Vol. 6. P. 466-468.
86. Bonora E, Formentini G, Calcaterra F, Lombardi S, Marini F, Zenari L, Sagiani F, Poli M, Perbellini S, Reffaelli A, Cacciatori V, Santi L, Targher G, Bonadonna R, Muggeo M. HOMA-estimated insulin resistance is an independent predictor of cardiovascular disease in type 2 diabetic subjects // Diabetes Care 2002. Vol. 25. P. 1135-1141
87. Bonora E, Targher G, Alberiche M, Bonadonna RC, Saggiani F, Zenere MB, Monanui T, Muggeo M. Homeostasis model assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivity // Diabetes Care. 2000. Vol. 23. P. 57-63.
88. Bonora, E. et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: the Bruneck Study // Diabetes. 1998. Vol. 47. P. 1643-1649.
89. Buranakitjaroen P, Phoojaroenchanachai M, Saravich S, Sangprasert P. The efficacy and tolerability of an angiotensin II receptor blocker, telmisartan, in Thai patients with mild to moderate essential hypertension // J. Med. Assoc. Thai. 2002. Vol. 85. P. 968-977.
90. Campia U., Sullivan G., Bryant M.B., at all. Insulin impairs endothelium-dependent vasodilation independent of insulin sensitivity or lipid profile // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004. Vol. 286. P. 1176-1182.
91. Camus J. Goutte, diabete, hyperlipemie: un trisyndrome metabolique // Rev. Rhumat. 1966. Vol. 33. P. 10-14.
92. Celik T., Iyisoy A., Kursaklioglu H., et al. Comparative effects of nebivolol and metoprolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectin and soluble P-selectin levels in hypertensive patients. // J. Hypertens. 2006. Vol. 24. P. 591 596.
93. Chan D.C., Watts G.F., Barrett P.H.R. and Burke V. Waist circumference, waist-to-hip ratio and body mass index as predictors of adipose tissue compartments in men // Q. J. Med. 2003. Vol. 96. P. 441-447
94. Chen S, Noguchi Y, Izumida T, Tatebe J, Katayama S. A comparison of the hypotensive and hypoglycaemic actions of an angiotensin converting enzyme inhibitor, an AT1a antagonist and troglitazone // J. Hypertens. 1996. Vol. 14. P. 13251330.
95. Clasen R, Schupp M, Foryst-Ludwig A, et all. PPAR-g-activating angiotensin type I receptor blockers induce adiponectin // Hypertension. 2005. Vol. 46. P. 137.
96. Coletta AP, Cleland JG, Freemantle N, Clark AL. Clinical trials update from the European Society of Cardiology Heart Failure meeting: SHAPE, BRING-UP 2 VAS, COLA II, FOSIDIAL, BETACAR, CASINO and meta-analysis of cardiac resynchronisation therapy // Eur. J. Heart. Fail. 2004. Vol. 6. P. 673-676
97. Dam R.V., Boer J.M., Feskens J.M. et al. Parental history of diabetes modifies the associati