Нарушения гемостаза и течение ишемической болезни сердца после эндоваскулярной реваскуляризации Березовская Гелена Анатольевна

Краткое описание

Березовская Гелена Анатольевна. Нарушения гемостаза и течение ишемической болезни сердца после эндоваскулярной реваскуляризации: диссертация ... доктора Медицинских наук: 14.01.05 / Березовская Гелена Анатольевна;[Место защиты: ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации], 2019.- 211 с.
Нарушения гемостаза и течение ишемической болезни сердца после эндоваскулярной реваскуляризации Березовская Гелена Анатольевна
ОГЛАВЛЕНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
доктор наук Березовская Гелена Анатольевна
Введение............................................................................................................................................................5

Глава 1. Обзор литературы................................................................................................................18

1.1. Современные представления о причинах возобновления клиники ишемической болезни сердца после эндоваскулярной реваскуляризации......................................................................................................................................18

1.2. Гемостаз и осложнения после эндоваскулярной реваскуляризации......................................................................................................................................25

1.2.1. Роль тромбина в развитии рестеноза и тромбоза внутри стента..................................................................................................................................................................25

1.2.2. Влияние системы протеина С на прогноз течения ишемической болезни сердца после эндоваскулярного вмешательства....................................37

1.3. Значение эффективности антиагрегантной терапии и контроля её действия в предотвращении рецидивов ишемической болезни сердца после эндоваскулярной реваскуляризации........................................................................43

1.4. Генетические предикторы возобновления клиники ишемической

болезни сердца после чрескожного коронарного вмешательства................50

Глава 2. Материалы и методы..........................................................................................................54

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных................................54

2.2. Дизайн исследования..................................................................................................................59

2.3. Антропометрические данные пациентов....................................................................66

2.4. Стресс-эхокардиография с физической нагрузкой........................................................67

2.5. Коронароангиография..................................................................................................................68

2.6. Лабораторные исследования..................................................................................................72

2.6.1. Исследования крови..................................................................................................................72

2.6.2. Исследования гемостаза: коагулологические исследования крови и тест генерации тромбина................................................................................................72

2.6.3. Генетическое исследование................................................................................................77

2.7. Статистическая обработка полученных результатов.................... 78

Глава 3. Клинические события и факторы риска возобновления клиники стенокардии после эндоваскулярной реваскуляризации......... 80

3.1. Анализ клинических событий после эндоваскулярной реваскуляризации................................................................... 80

3.2. Анализ факторов, влияющих на возобновление клиники стенокардии после эндоваскулярной реваскуляризации................... 85

3.3. Результаты повторного коронароангиографического исследования......................................................................... 88

3.4. Влияние исходной формы ишемической болезни сердца на прогноз течения заболевания после эндоваскулярной

реваскуляризации................................................................... 90

Глава 4. Состояние гемостаза у больных ишемической болезнью сердца, подвергшихся эндоваскулярной реваскуляризации............... 93

4.1. Характеристика гемостаза с помощью рутинных лабораторных тестов.................................................................................. 93

4.2. Оценка интенсивности не связанного с тромбоцитами тромбиногенеза...................................................................... 98

4.2.1. Интенсивность образования тромбина у здоровых людей......... 98

4.2.2. Особенности тромбиногенеза у больных ишемической болезнью сердца..................................................................... 106

4.2.3. Интенсивность образования тромбина и активность системы протеина С у больных ишемической болезнью сердца, подвергшихся эндоваскулярной реваскуляризации............................................ 113

4.2.4. Интенсивность связанного с тромбоцитами тромбиногенеза у больных ишемической болезнью сердца после эндоваскулярной реваскуляризации................................................................... 126

4.3. Математическое моделирование влияний гемостаза на течение

ишемической болезни сердца после эндоваскулярной

реваскуляризации........................................................................................ 134

Глава 5. Генетические предикторы возобновления клиники ишемической болезни сердца после эндоваскулярной реваскуляризации.................................................................................. 144

5.1. Анализ частоты носительства полиморфных маркеров генов факторов свёртывания крови и фолатного обмена у больных ишемической болезнью сердца................................................... 144

5.2. Полиморфные варианты генов факторов свёртывания крови и фолатного обмена и возобновление стенокардии после эндоваскулярной реваскуляризации............................................. 150

Глава 6. Клинический случай развития рестеноза внутри стента после эндоваскулярной реваскуляризации у больного сахарным диабетом 2 типа.................................................................................... 156

6.1. Описание клинического случая............................................. 156

6.2. Комментарии к клиническому случаю................................... 167

7. Заключение........................................................................ 172

8. Выводы............................................................................. 178

9. Практические рекомендации................................................... 179

10. Список сокращений............................................................ 181

11. Список литературы............................................................... 184

Список литературы

Современные представления о причинах возобновления клиники ишемической болезни сердца после эндоваскулярной реваскуляризации
Поиск новых и повышение эффективности хорошо известных методов лечения ИБС является приоритетным направлением в современной кардиологии. Широко используемые эндоваскулярные вмешательства, особая роль которых в лечении ИБС обусловлена малой инвазивностью и возможностью данных методов решать проблемы восстановления коронарного кровотока радикально, занимает особое место среди методов реваскуляризации. Однако само вмешательство представляет собой довольно грубое воздействие на стенку сосуда и атеросклеротическую бляшку, вызывая тем самым реакцию со стороны гемостаза, развитие РВС и/или ТВС, атеросклероза de novo внутри стента и прогрессирование атеросклероза за пределами стентированных участков артерий, приводящих к возобновлению клиники заболевания после реваскуляризации [8;60;138]. Под РВС, выявляемым у 10 40% больных, подразумевают закрытие просвета стентированного сосуда на 50 и более процентов через 6 месяцев после реваскуляризации. ТВС, который возникает, как правило, в течение первого года после стентирования, удаётся выявить примерно у 0,87 2,2 % больных [172; 209].
Одним из пусковых моментов развития интракоронарных осложнений после эндоваскулярной реваскуляризации считается эластическая отдача и механическое повреждение стенок коронарных артерий, повреждение самой атеросклеротической бляшки и гиперчувствительность к материалам стента [135; 194] (рисунок 1).
Хорошо известно, что ангиопластика и имплантация стента в коронарную артерию сопровождаются повреждением сосудистой стенки. При этом создаются условия для адгезии, активации, агрегации тромбоцитов и образования пристеночного тромба. Параллельно с этим происходит развитие местной воспалительной реакции, миграция и пролиферация ГМК и фибробластов, активация синтеза компонентов внеклеточного матрикса (фибронектина, витронектина, гиалуроновой кислоты и остеопонтина), реэндотелизация и неоангиогенез. Вследствие возникших изменений происходит сужение просвета сосуда вплоть до полной окклюзии, обусловленное гиперплазией неоинтимы и утолщением сосудистой стенки (рисунок 1)[216].
В соответствии с современными представлениями в качестве одного из основных регуляторов этих процессов принято рассматривать тромбин. В соответствии с патоморфологическими критериями принято выделять 5 фаз заживления сосуда после ЧКВ: тромбоз, воспаление, пролиферация, накопление внеклеточного матрикса и ремоделирование сосуда. Известно также, что вид стента и характер покрытия влияют на интенсивность процессов и их продолжительность.
Анализ результатов большого количества аутопсий позволил установить, что при использовании голометаллических стентов интенсивное образование компонентов внеклеточного матрикса прекращается к полутора годам, а процесс физиологического ремоделирования завершается в среднем спустя три года. В случае имплантации стента с лекарственным покрытием, напротив, наблюдается уменьшение выраженности всех фаз заживления стенки сосуда, но происходит увеличение их продолжительности до 3-4-х лет и более. При этом отмечено, что стенты с антипролиферативным покрытием способствуют замедлению реэндотелизации, пролонгируя этот период до 90 дней более, и увеличению продолжительности воспалительного процесса более чем до 3-х месяцев [76;214]. Формирование внеклеточного матрикса, состоящего из протеогликанов и гликозаминогликанов, адгезивных (фибронектин) и фибриллярных (коллагена, эластина) белков, в стенке повреждённого после стентирования сосуда продолжается более года, а ремоделирование в целом, определяемого как компенсаторный феномен рубцевания интимы, длится более 18 месяцев [180].
Выделяют следующие факторы риска развития рестеноза внутри стента:
Клинические факторы: сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, нестабильная стенокардия, фракция выброса ЛЖ 40%, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, курение и мужской пол;
Анатомические факторы: ригидный критический и протяженный стеноз, проксимальный стеноз, стеноз в области передней нисходящей артерии, бифуркаций, устья и на изгибе артерии, стеноз венозного шунта, многососудистое поражение и наличие кальциноза;
Факторы, связанные с процедурой: применение баллона несоответствующего размера и остаточный стеноз более 30%, а также поражение артерий малого калибра.
Известно, что имплантация стента нередко вызывает повреждение не только атеросклеротической бляшки, но и эндотелия в атеросклеротически неизменённом участке коронарной артерии. В результате этого создаются условия для адгезии, активации и агрегации тромбоцитов благодаря их взаимодействию с коллагеном и фактором Виллебранда, находящимися в субэндотелиальном пространстве.
Известно также, что при активации тромбоцитов происходит экспонирование отрицательно заряженных фосфолипидов (фосфатидилсерина и фосфатидилхолина) на внешней поверхности их мембран, создающих условия для запуска тромбиногенеза, при участии протромбина, факторов свёртывания крови (тканевого фактора, факторов VII, X, V), а также ионов кальция (рисунок 2)[227]. Образующийся при этом тромбин вызывает активацию факторов V, VIII и XI, ускоряющих его образование в 300 000 раз [51], регулирует интенсивность фибриногенеза и, следовательно, процесса тромбообразования в целом [41; 103].
Активация тромбиногенеза в зоне имплантации стента, как в ранние сроки после ЧКВ, так и на фоне несвоевременной реэндотелизации в отдалённые сроки после вмешательства, создают условия для тромбообразования, приводящего к возобновлению клиники ИБС.
Клиническая характеристика обследованных больных
Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской Декларации. Протокол проведения исследования, а также информированное согласие на участие в нём, подписанное всеми участниками перед включением в исследование, были одобрены Этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России.
Было обследовано 317 человек, из которых 235 больных ИБС в возрасте от 38 до 75 лет (184 (78,3%) мужчин и 51 (21,7%) женщин), направленных для проведения инвазивной коронароангиографии (КАГ) в условиях стационара ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, и 82 практически здоровых человека, вошедших в группу сравнения, не имеющих клинических проявлений ИБС, а также соответствующих по полу и возрасту основной группе пациентов (таблица 2).
Отбор пациентов для исследования проводился в течение 2010-2014 гг. на базе стационара кардиологического отделения №1 и реанимационных отделений №1 и №2 Главного клинического корпуса. Проспективное наблюдение больных осуществлялось в условиях НИЛ острого коронарного синдрома и НИЛ ультразвуковых методов исследования ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, а также Лаборатории свёртывания крови Российского НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России (Санкт-Петербург).
Критерии включения и исключения из исследования, представленные в Таблице 3, были определены на основании данных анамнеза заболевания и результатов обследования. В качестве критериев включения в исследование рассматривалось наличие ИБС, подтверждённой при КАГ и требующей эндоваскулярной реваскуляризации, а также возраст больного не старше 75 лет. К критериям исключения относились патологические состояния, сопровождающиеся значительными нарушениями в системе гемостаза, указание на наличие в анамнезе эндоваскулярной реваскуляризации и АКШ/МКШ, а также применение непрямых антикоагулянтов.
По результатам проведённой КАГ 188 больным в возрасте от 38 до 75 лет (149 мужчинам и 39 женщинам) была выполнена первичная эндоваскулярная реваскуляризация миокарда. В Таблице 4 представлена клиническая характеристика обследованных больных.
В экстренном порядке ЧКВ было выполнено у 35 (18,6%) больных по причине ОКС. Поводом для вмешательства в плановом порядке у 153 (81,4%) больных чаще всего являлось наличие стенокардии напряжения III функционального класса, толерантной к консервативному лечению и, как правило, сочетающейся с другими вариантами ИБС, а также положительный результат пробы с физической нагрузкой (стрессЭхоКГ).
Безболевая ишемия была выявлена у 11,7% больных. Инфаркт миокарда в прошлом перенесло более половины больных (53,7%), а проявления хронической сердечной недостаточности, преимущественно II ФК, на момент госпитализации имели более чем 62% больных. В числе факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) чаще всего фигурировали эссенциальная артериальная гипертензия (85,6%), курение (55,3%), дислипидемия (66,8%), ожирение (36,2%), а также отягощённая наследственность по ССЗ (44,7%). Стеноз аортального клапана гемодинамически незначимый был выявлен у 9 (4,8%) больных.
Указание в анамнезе на нарушение мозгового кровообращения, обусловленного атеросклерозом брахиоцефальных артерий, имелось у 3,7%. Клинические проявления облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей были выявлены у 7,4%.