СОСТОЯНИЕ АПОПТОЗА ПРИ ВИЧ/СПИДе У ДЕТЕЙ

Краткое описание

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ
КРЫМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
им. С.И. Георгиевского

УДК 616-018.1-092+616.98:5+8.828-053.2/6

ВЯЛЬЦЕВА ЮЛИЯ ВЛАДИМИРОВНА

На правах рукописи

СОСТОЯНИЕ АПОПТОЗА ПРИ ВИЧ/СПИДе У ДЕТЕЙ

14.01.10 педиатрия

Диссертация
на соискание научной степени
кандидата медицинских наук

Научный руководитель:
профессор,
доктор медицинских наук
Богадельников И.В.

Симферополь 2008

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

4

ВВЕДЕНИЕ

6

РАЗДЕЛ 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .

11

1.1

Апоптоз, его механизмы и биологическое значение в жизнедеятельности организма..

11

1.2

Роль апоптоза в развитии инфекционного процесса

17

1.3

Механизмы модулирования апоптоза и их реализация при ВИЧ- инфекции

22

РАЗДЕЛ 2

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

33

2.1

Определение показателей клеточного звена иммунитета в крови детей..

33

2.2

Определение маркеров апоптоза в сыворотке крови ..

34

2.3

Определение вирусной нагрузки РНК ВИЧ в крови детей.

36

2.4

Статистический метод.

37

РАЗДЕЛ 3

ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ .

38

3.1

Эпидемиологическая характеристика ВИЧ-позитивных детей..

38

3.2

Особенности течения и клинические проявления ВИЧ-инфекции у обследованных больных

45

РАЗДЕЛ 4

СОСТОЯНИЕ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У ВИЧ - ИНФИЦИРОВАННЫХ ДЕТЕЙ.

55

4.1

Динамика показателей клеточного иммунитета у ВИЧ-позитивных детей при разных степенях иммуносупрессиии..

55

4.2

Корреляционный анализ субпопуляций Т- и В- лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных детей с разными степенями иммуносупрессии

63

РАЗДЕЛ 5

АПОПТОЗ КАК ПОКАЗАТЕЛЬ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ..

68

5.1

Содержание Fas-рецептора (CD95), р53, анти-Anexin IgM и анти-Anexin V IgG у ВИЧ-инфицированных детей.

68

5.2

Сравнительная характеристика степени иммуносупрессии, вирусной нагрузки и содержания Fas-рецептора (CD95), как показателей прогрессирования ВИЧ-инфекции у детей.

73

РАЗДЕЛ 6

ИЗМЕНЕНИЕ ИНТЕНСИВНОСТИ АПОПТОЗА У ВИЧ- ИНФИЦИРОВАННЫХ ДЕТЕЙ ПРИ ПРИСОЕДИНЕНИИ ОППОРТУНИСТИЧЕСКИХ И СУПЕРИНФЕКЦИЙ .

77

6.1

Изменение Fas- рецептора у ВИЧ-инфицированных больных при бактериальных суперинфекциях

77

6.2

Изменение Fas- рецептора у ВИЧ-инфицированных детей при микозах.

84

6.3

Изменение Fas- рецептора у ВИЧ-инфицированных больных при манифестных формах суперинфекций вирусной этиологии

89

6.4

Состояние апоптоза клеток у ВИЧ-инфицированных больных c персистирующими герпесвирусными инфекциями в латентной стадии..

93

РАЗДЕЛ 7

АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ ВААРТ У ВИЧ-ПОЗИТИВНЫХ ДЕТЕЙ..

102

АНАЛИЗ И ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ..

120

ВЫВОДЫ ..

140

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

142

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАНЫХ ИСТОЧНИКОВ ..

143

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ аланинаминотрансфераза
АРВ антиретровирусный
АРТ антиретровирусная терапия
АСТ аспартатаминотрансфераза
ВААРТ высокоактивная антиретровирусная терапия
ВИЧ вирус иммунодефицита человека
ВН вирусная нагрузка
ГЛАП генерализованная лимфаденопатия
ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота
ЖКТ желудочно-кишечный тракт
ИМ инфекционный мононуклеоз
ИП ингибитор протеазы
ИРИ иммунорегуляторный индекс
ИФА иммуноферментный анализ
НИОТ нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
ННИОТ ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
ОАК общий анализ крови
ОРВИ острые респираторные вирусные инфекции
ПЦР полимеразная цепная реакция
РИФ реакция поверхностной иммунофлюоресценции
СОЭ скорость оседания эритроцитов
УПМФ условно-патогенная микрофлора
ЦНС центральная нервная система
ЦМВИ цитомегаловирусная инфекция
ЦСЖ цереброспинальная жидкость
ЭБВИ Эпштейн-Барр вирусная инфекция
3TC ламивудмн (Epivir)
AZT зидовудин (Retrovir)
CMV цитомегаловирусная инфекция
CD кластер дифференциации
CD4 T-клетки выполняющие хелперно-индукторные функции
CD8 T-клетки, обладающие супрессорной и цитотоксической функцией
CD16 NK-клетки
CD22 В-лимфоциты
CD25 рецептор к интерлейкину-2, активированные лимфоциты
CD56 NK-клетки
CD95маркер апоптоза или Fas-рецептор
d4T ставудин (Zerit)
ddI диданозин (Videx)
EFV эфаверенз (Sustiva)
IgM иммуноглобулин класса М
IgG иммуноглобулин класса G
LPV/RTV лопинавир/ритонавир, калетра (Kaletra)
NFV нельфинавир (Viracept)
NVP невирапин, невимун (Viramun)

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы
Апоптоз или запрограммированная смерть клетки является общебиологическим процессом, который играет исключительно важную роль в поддержании жизнеобеспечения практически всех систем организма [4,74, 265].Дисфункция апоптоза лежит в основе многих патологических процессов [22, 98, 76, 180, 202]. Так, апоптотический механизм иммуносупрессии активно рассматривается в патогенезе многих заболеваний человека, включающих рак, вирусные инфекции, аллергические заболевания, аутоиммунные расстройства, а также врожденные и приобретенные иммунодефицитные состояния [81, 86, 25, 125, 162].
Особенностью патогенеза ВИЧ-инфекции является неуклонно прогрессирующее развитие иммунодефицита. Установлено, что доля инфицированных клеток среди гибнущих Т-лимфоцитов относительно невелика: на стадии СПИДа вирусом поражена лишь одна из 100.000 CD4+ Т-лимфоцитов [240]. Известно, что уменьшение содержания лимфоцитов в крови ВИЧ-инфицированных связано не с литической способностью вируса, как таковой, а и с апоптозной гибелью клеток. Однако механизм апоптоза остаётся до конца неясным, вероятно, что некоторые белки ВИЧ обладают свойством запускать процесс апоптоза посредством их взаимодействия с рецепторами Т-клеток [222, 223, 275].
У детей манифестация ВИЧ-инфекции происходит раньше, чем у взрослых. У 20% детей, заразившихся ВИЧ перинатально, клинические проявления заболевания возникают рано и быстро прогрессируют на первом году жизни, а у остальных 80% детей болезнь развивается медленнее [26, 66, 299]. Факторы, которые определяют такую вариабельность течения заболевания у ВИЧ-инфицированных детей, являются объектом научных исследований [66, 138]. Вместе с тем работ, отражающих зависимость активности апоптоза от времени начала манифестации ВИЧ-инфекции у детей, в доступной литературе нет.
Нарушения в регуляции апоптоза при инфекционных процессах могут быть связаны как с его ослаблением, так и усилением. Известно, что индукторами апоптоза служат бактериальные эндо- экзотоксины, например, массивный апоптоз развивается при сепсисе. Однако, помимо этого, при вирусных инфекциях сосуществуют факторы, индуцирующие и ингибирующие апоптоз. По мнению некоторых авторов [140, 285], вирусам «не выгодна» тотальная гибель клеток мишеней.
Следовательно, выяснение состояния апоптоза клеток при ВИЧ-инфекции, при присоединении суперинфекций бактериальной и вирусной этиологии имеет большое значение не только для уточнения особенностей течения заболевания, но и выявления причин развития быстрого и тяжелого иммунодефицита при взаимодействии с различными возбудителями. Изучение апоптоза при ВИЧ-инфекции является так же перспективным и с точки зрения исследования состояния иммунной системы, что дает возможность регуляции или коррекции патологического процесса ВААРТ.
Связь работы с научными программами, планами, темами
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы курса детских инфекционных болезней Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского и является частью комплексной темы: «Клиническое течение, иммунологическая характеристика и патогенетическая терапия некоторых инфекционных заболеваний у детей». Шифр проблемы 2.222, номер государственной регистрации 0195U009968.
Работа выполнена на кафедре педиатрии с курсом детских инфекционных болезней Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского (зав. курсом детских инфекционных болезней д. м. н., профессор Богадельников И.В.), на базе Крымского республиканского учреждения «Детская инфекционная клиническая больница» г. Симферополя и иммунологической лаборатории военного госпиталя г. Севастополя.
Цель исследования: Усовершенствование комплексной диагностики прогрессирования ВИЧ-инфекции у детей и оптимизация эффективности лечения схемами ВААРТ для улучшения прогноза жизни.
Задачи исследования:
1. Определить уровень клеточного звена иммунитета у ВИЧ-инфицированных детей и установить механизмы взаимодействия между его показателями и степенью выраженности иммуносупрессии.
2. Изучить интенсивность различных механизмов апоптоза у ВИЧ-инфицированных детей.
3. Провести сравнительный анализ интенсивности апоптоза с уровнем СD4-лимфоцитов и вирусной нагрузкой у ВИЧ-инфицированных детей.
4. Определить характер изменения апоптоза у ВИЧ-инфицированных при присоединении суперинфекций бактериальной, грибковой и вирусной этиологии.
5. Проанализировать эффективность применения различных схем ВААРТ у ВИЧ-инфицированных детей с учетом изменения интенсивности апоптоза.
Объект исследования: патогенетические механизмы прогрессирования ВИЧ-индуцированной иммуносупрессии у детей.
Предмет исследования: лимфоциты (CD4+. CD8+, CD16+, CD25+, CD56+) крови ВИЧ-инфицированных детей, маркеры апоптоза (анти-АнексинV IgM и IgG, CD95, p53) в сыворотке крови, их изменение при применении различных препаратов ВААРТ.
Методы исследования - клинико-анамнестический, общеклинический, иммунологические исследования, вирусологические, специфические исследования маркеров апоптоза, а также аналитико-статистический метод.
Научная новизна полученных результатов. По результатам проведенных исследований выявлен характер изменений и установлены механизмы взаимодействия между показателями клеточного звена иммунитета в зависимости от степени выраженности иммуносупрессии у ВИЧ-инфицированных детей.
Впервые установлена интенсивность различных механизмов апоптоза у ВИЧ-инфицированных детей; а также изучено влияние суперинфекций бактериальной, грибковой и вирусной этиологии на регуляцию апоптоза клеток.
На основе сравнительного анализа интенсивности апоптоза с другими показателями прогрессирования ВИЧ-инфекции патогенетически обоснованы показания для использования маркеров апоптоза в комплексной диагностике мониторинга ВИЧ-инфекции у детей.
Проведен сравнительный анализ эффективности лечения больных ВИЧ/СПИДом различными схемами ВААРТ с учетом механизмов апоптоза лимфоцитов крови. Впервые доказана возможность использования Fas-рецептора в качестве раннего прогностического критерия несостоятельности ВААРТ у ВИЧ-инфекцированных детей на основе выявленных изменений Fas-рецептора при резистентности к АРВ препаратам.
Практическое значение полученных результатов. Установлено, что наряду с общепринятыми критериями оценки прогрессирования ВИЧ-инфекции у детей уровня СD4-лимфоцитов и вирусной нагрузки, в качестве дополнительного лабораторного диагностического критерия рекомендовано использование определения Fas-рецептора.
С учетом механизмов апоптоза лимфоцитов крови обоснована эффективность применяемых схем ВААРТ у ВИЧ-инфицированных детей. Первая схема включала комбинацию из двух препаратов НИОТ и одного препарата из группы ННИОТ, в то время как 2 схема состояла из комбинации двух препаратов НИОТ и препарата из группы ИП.
Разработан диагностический критерий, который можно использовать в комплексной лабораторной оценке эффективности ВААРТ. Обосновано и предложено в клиническую практику использование Fas-рецептора в качестве дополнительного критерия для выявления резистентности к АРВ препаратам у ВИЧ-инфицированных детей.
Личный вклад диссертанта. Автор самостоятельно провела научный и патентный поиск по теме диссертации, обработку результатов исследования, их логический и статистический анализ, разработала карту наблюдения и обследовала 87 ВИЧ-инфицированных детей, сформировала группы наблюдения, обосновала и сформулировала выводы и практические рекомендации. Оформлены диссертация и автореферат. Все разделы диссертации отражены в публикациях специализированных журналов, рекомендованных ВАК Украины.
Апробация результатов исследования. Материалы диссертации доложены и обсуждены на: Всеукраинской научно-практической конференции «TORCH-iнфекцiї: дiагностика, лiкування та профiлактика» (Тернополь, 2007); 8 Международной научно-практической конференции «Наука та освiта» 2005 (Днепропетровськ, 2005; конференции «Проблеми вiйськової охорони здоров’я» (Київ, 2007), ежегодной научной конференции «День науки» (Симферорполь), VII Всеукраинской научно-практической конференции «Вопросы иммунологии в педиатрии» (Днепропетровск, 2007); конференции «Сучаснi пiдходи до дiагностики та лiкування у клiнiчнiй iнфектологii» (Харьков, 2007), V конгрессе педиатров Украины «Актуальнi проблеми педiатрiї» (Киев, 2007).
Публикации. По теме диссертации и результатам выполненных исследований опубликовано 16 научных работ, 10 в изданиях, рекомендованных ВАК Украины, из них самостоятельно 3, остальные в соавторстве.
Структура и объем дисертации. Материалы дисертации изложены на 176 страницах машинописного тексту и состоят из вступления, обзора литератури, материалов и методов исследования, характерестики обследованных больных и 5 розделов собственных исследований, выводов и списка использованных источников. Библиографический список содержит 311 источников (из них 206 отечественных и 105 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрована 19 таблицями та 7 рсунками и содержит 6 виписок из историй болезни.

Список литературы

ВЫВОДЫ

В диссертационной работе изучено состояние апоптоза клеток крови у ВИЧ-инфицированных детей с разными степенями иммуносупрессии и при присоединении суперинфекций различной этиологии и достигнуто решение актуальной научной проблеммы современной педиатрии улучшения подхода к комплексной диагностике прогрессирования ВИЧ-инфекции и эффективности лечения схемами ВААРТ.
1. У ВИЧ-инфицированных детей выявлены количественные и функциональные сдвиги показателей клеточного иммунитета(CD4+, CD8+, CD16+, CD25+, CD56+, CD95+). В наибольшей степени данные показатели изменены у больных с тяжелой степенью иммуносупрессии.
2. У ВИЧ-инфицированных детей с легкой степенью иммуносупрессии преобладал перфорин-гранзимовый тип гибели клеток. При умеренной степени иммуносупрессии- Fas-опосредованный, при тяжелой иммуносупрссии отмечались оба механизма с преобладанием апоптоз-опосредованного.
3. В реализации апоптоза клеток у ВИЧ-инфицированных детей рецепторно-опосредованный путь является основным. В ряде случаев он может дополняться и митохондриальным, так как среди изученных маркеров апоптоза (Fas-рецептор, анти-Анексин IgM/G, р53) наиболее динамичными являются − Fas-рецептор и антитела к Анексину классов М и G, о чем свидетельствуют изменения p53.
4. Наряду с вирусной нагрузкой и степенью иммуносупрессии уровень Fas-рецептора является дополнительныме прогностическим маркером течения ВИЧ-инфекции у детей.
5. Оппортунистические и суперинфекции бактериальной, грибковой этиологии у ВИЧ-инфицированных детей приводят к значительному усилению апоптоза, и как следствие к прогрессированию иммунодефицита. Присоединение вирусных инфекций ускоряет апоптоз клеток в остром периоде, но замедляет в латентном.
6. Сравнительный анализ эффективности использования различных схем ВААРТ у ВИЧ-инфицированных детей, с учетом определения интенсивности апоптоза, показал их одинаковую эффективность.
7. С целью виявления резистентности к АРВ препаратам можно использовать маркер апоптозу (Fas-рецептор) в качестве дополнительного лабораторного показателя.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наряду с общепринятыми критериями оценки прогрессирования ВИЧ-инфекции уровня СD4-лимфоцитов и вирусной нагрузки, в качестве дополнительного лабораторного диагностического критерия рекомендовано определение Fas-рецептора для мониторинга прогрессирования ВИЧ-инфекции у детей.
2. В связи с патогенетическим обоснованием прямой взаимосвязи апоптоза и прогрессирования ВИЧ-инфекции в комплексной оценке эффективности ВААРТ рекомендовано определение Fas-рецептора (СD95) в динамике до начала ВААРТ и через каждые 3 месяца в последующем.
3. На основании выявленных изменений в интенсивности апоптоза при клинической и лабораторной неэффективности ВААРТ возможно использование Fas-рецептора для выявления резистентности к АРВ препаратам у ВИЧ-инфекцированных детей.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
1. Абдуваев А.А. Дифференциальное окрашивание опухолевых клеток трипановым синим для определения апоптоза / А.А. Абдуваев, М.С. Тильдиева //Клиническая лабораторная диагностика. —2006. —№2. —С.3638.
2. Абраменко И.В. Оценка параметров апоптоза в диагностике онкологических заболеваний, их прогнозе и оптимизации схем терапии / И.В. Абраменко, А.А. Фильченков //Вопр. онкологии. —2003. —№1. —С.2130.
3. Абраменко И.В. Прогностическое значение апоптического и пролиферативного индексов при солидных новообразованиях / И.В. Абраменко, А.А. Фильченков //Онкология. —2002. —№3. —С.165170.
4. Агол В.И. Самопожертвование клетки ///Химия и жизнь. —1997. —№4. С.1923.
5. Акимов А.А. Апоптоз и лучевая терапия злокачественных новообразований / А.А. Акимов, Д.С. Иванов, К.П. Хансон //Вопр. онкологии. —2003. —Т.49, №3. —С.261269.
6. Аксенова О.Н. Влияние модификаторов фосфоипозитидного цикла на апоптоз перитонеальных макрофагов / О.Н. Аксенова, В.А. Трофимов, Т.Н. Лычкина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. —2004. —№6. —С.653656.
7. Активационный апоптоз тимоцитов человека, индуцированный эпителиальными клетками тимуса, не зависит от сигналов, поступающих через Fas-рецептор / [Н.И. Шарова, А.Х. Дзуцев, М.М. Литвина и др.] // Иммунология. —2001. —№3. —С.1821.
8. Активность апоптоза и клеточной пролиферации при раке мочевого пузыря /[В.Н. Комаревцева, В.В. Харченко, И.А. Комаревцева и др.]//Укр. журн. екстрем. медицини. —2002. —Т.3, №1. —С.7479.
9. Александрова С.А. Экспрессия FAS и FASL, выявленная методом ОТ-ПЦР, при взаимоиндукции апоптоза в клоновых линиях гепатомы МГ-22А и гистиоцитарной саркомы j-774 мыши при их совместном культивировании in vitro с сингенными спленоцитами / С.А. Александрова, Л.Б. Гинкул, И.Н. Швербертер //Вопр. онкологии. —2005. —№4. —С.460465.
10. Аллергенспецифичечкий апоптоз Т-регуляторных клеток как фактор патогенеза атопической бронхиальной астмы /[Р.П. Кайдашев, Н.Л. Куценко, О.А. Борзых и др. ] //Журн. АМН України. —2005. —№2. С.361367.
11. Антиапоптозная активность хламидий / [Н.А. Зигантирова, В.Р. Мартынова, Н.И. Колкова и др.] //Вестн. РАМН. —2005. —№1. —С.3440.
12. Антипкін Ю.Г. Цитологічні та імуноцитохімічні особливості апоптозу і його регуляторів при хронічних і рецидивуючих бронхітах та бронхіальній астмі / Ю.Г. Антипкін, Т.Д. Задорожна, О.І. Пустовалова //Журн. АМН України. —2005. —№2. —С.370375.
13. Апоптоз и активность рибосомальных цистронов клеток периферической крови при бронхиальной астме / [В.Н. Минеев, И.И. Нестерович, Е.С. Оранская и др.] //Аллергология. —2003. —№1. —С.1519.
14. Апоптоз и пролиферация эпителиоцитов при Helicobacter pylori-ассоциированном гастрите / [О.Ю. Бондаренко, Е.А. Коган, О.А. Склянская и др.] //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2003. —№3. — С.2731.
15. Апоптоз кардиомиоцитов, цитокины и ремоделирование миокарда на фоне развития хронической сердечной недостаточности /[О.Б.Дынник и др.] //Лікарська справа. 2005. №5/6. С.39.
16. Апоптоз лимфоцитов при атопической бронхиальной астме / [С.В. Бойчук, И.Г. Мустафин, Р.С. Фассахов и др.] // Пульмонология. —2003. —№5. —С.3844.
17. Апоптоз периферических лейкоцитов при хронических вирусных гепатитах / [А.О. Буеверов, Е.В. Тихонина, Е.Ю. Москалева и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2000. — №6. — С. 3033.
18. Апоптоз у клітинах матково-плацентарної дялінки при залізодефіцитних анеміях вагітних /[І.С. Давиденко, В.П. Пішак, М.Ю. Коломоєць та ін.] //Клінічна та оперативна хірургія. —2006. — №1. —С.1319.
19. Апоптоз: начало будущего / [А.Н. Маянский, Н.А. Маянский, М.А. Абаджиди и др.] // Журн. микробиол. — 1997. — №2. — С.8894.
20. Апоптозіндукуюча активність ліпополісахариду Neisseria Meningitidis /[Н.К. Казимірко, С.В.Вотріщак, О.В. Рубан та ін.] //Укр. мед. альманах. —2000. —№5. — С.8283.
21. Аруин Л.И. Апоптоз и патология печени / Л.И. Аруин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1998. — №2. — С. 610.
22. Аруин Л.И. Апоптоз при патологических процессах в органах пищеварения / Л.И. Аруин // Клиническая медицина. —2000. —№1. С.511.
23. Баев Д.В. Взаимосвязь протективного эффекта ингибиторов хлорных каналов с экспрессией белков теплового шока 70 в моделях апоптоза и осмотического стресса клеток лимфомы ЕL-4 / Д.В. Баев, Г.А. Гусарова, А.М. Сапожников //Биологические мембраны. — 2002. —Т.19, №4. — С.275282.
24. Балмасова И.И. Оценка готовности к апоптозу лимфоцитов периферической крови у пациентов с заболеваниями простаты / И.И. Балмасова, Н.Е. Топорова //Аллергология и иммунология. — 2000. —Т.1, №2. — С.169.
25. Барышников А.Ю. Иммунологические проблемы апоптоза / А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин. К.: Эдиториал УССР, 2002. — 320с.
26. Белушкина Н.Н.(n.d./2001). Роль апоптоза в патогенезе заболеваний. [www document] URL http:science-faculty.net.ru/lek/apoptosis.htm
27. Белушкина Н.Н. Молекулярные основы патологии апоптоза / Н.Н. Белушкина, С.Е. Северин //Архив патологии. —2001. —№1. —С.5160.
28. Бережков Н.В. Апоптоз абортивное деление клетки // Сборник научно-практических работ Московского Лечебно-Санаторного Объединения. — М., 2003. — С. 26 29.
29. Биогенные амины как регуляторы апоптоза лимфоцитов в тимус / [Е.Б. Шумилова, Л.И. Меркулова, Г.Ю. Стручко и др.] //Морфология. —2006. —№2. —С.105.
30. Биохимические механизмы апоптоза при заболеваниях почек / [В.Н. Комаревцев, И.А. Комаревцева, Е.А. Орлова и др.] //Укр. мед. альманах. 2001. —№5. —С.188193.
31. Черняк Б.В. Биоэнергетические функции митохондрий и апоптоз / Б.В. Черняк //Патогенез. —2004. —№4. —С.12.
32. Бойчук С.В. Апоптоз: характеристика методы изучения и его роль в патогенезе атопических заболеваний / С.В. Бойчук, И.Г. Мустафин, Р.С. Фассахов // Казанский мед. журн. —2000. —Т.LXXXI, №3. —С.217222.
33. Бондаренко Г.І. Програмована смерть, апоптоз і некроз: загальні риси і відмінності (огляд літератури) / Г.І. Бондаренко //Перинатологія та педіатрія. —2001. —№2. —С.4547.
34. Бондарь Т.П. Влияние активности апоптоза на показатели периферической крови при диабетических ангиопатиях / Т.П. Бондарь, А.А. Дышковец, Ю.В. Первушин //Клиническая лабораторная диагностика. —2003. —№9. —С.4546.
35. Бродяк И.В. Апоптоз иммунокомпетентных клеток крови при сахарном диабете / И.В. Бродяк, М.Л. Барская, Н.А. Сибирская //Лабораторная диагностика. —2005. —№2. —С.2225.
36. Бутенко З.А. Программированная клеточная смерть при злокачественных лимфомах / З.А. Бутенко //Доповіді Нац. АН України. —1999. —№1. —С.185188.
37. Ваганова И.Г. Апоптоз и пролиферация эпителиоцитов эктоцервикса у больных папилломавирусным и хламидийным цервицитом / И.Г. Ваганова //Вопр. онкологии. —2000. —№5. —С.578582.
38. Взаимодействие противоопухолевых лекарств и цитокинов в цитотоксическом действии и индукции апоптоза в опухолевых клетках / [Е.Г. Славина, А.И. Черткова, О.В. Короткова и др.] // Медицинская иммунология. —2003. —№3/5. —С.251.
39. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика и лечение / под общ. ред. В.В. Покровского. —М.: Геотар Медицина, 2000. — 489 с.
40. Владимиров Ю.А. Нарушение барьерных свойств внутренней и наружной мембран митохондрий, некроз и апоптоз / Ю.А. Владимиров //Биологические мембраны. —2002. —Т.19, №2. —С.356367.
41. Владимирская Е.Б. Механизм апоптической смерти клеток / Е.Б. Владимирская // Патогенез. — 2004. —№2. —С .411.
42. Владимирская Е.Б. Механизмы апоптической смерти клеток / Е.Б. Владимирская //Гематология и трансфузиология. —2002. —Т.47, №2. —С.3540.
43. Влияние бромантана на пролиферативную активность и апоптозактивированных Т-лимфоцитов /[Ю.В. Вахатова, С.В. Сибиряк, Н.Н. Курчатова и др.] // Медицинская иммунология. —2002. —№2. —С.353354.
44. Влияние вирусов гриппа А на апоптоз лимфоцитов селезенки и назоассоциированной лимфоидной ткани / [А.Н. Найхин, И.Б. Баранцева, С.А. Донина и др.] // Медицинская иммунология. —2003. —№3/5. —С.241.
45. Вплив фотохімічно активованого 40 % розчину мазі левомеколь на апоптоз у м’язах задніх лап щурів при гнійно-запальних ускладненнях цукрового діабету /[Г.Д. Бабенков, В.В. Долгополов, В.В. Потій та ін.] //Клінічна хірургія. —2006. —№7. —С.5860.
46. Гайдаш И.С. Влияние пептидогликанов и липополисахаридов условно-патогенных бактерий на апоптоз нейтрофилов in vitro / И.С. Гайдаш, В.В. Флегонтова, И.В. Стериони // Укр. мед. альманах. —2004. —Т.7, №6. —С.195197.
47. Генная регуляция иммунного апоптоза в периферической крови при синдроме задержки развития плода / [Н.Ю. Сотникова, М.В. Веденеева, Л.В. Посисеева и др.] //Мед. иммунология. —2005. —№2/3. —С.191.
48. Гомазков О.А. Апоптоз нейрональных структур и роль нейротрофических ростовых факторов. Биохимические механизмы эффективности пептидных препаратов мозга / O.А. Гомазков //Журнал неврол. и психиатрии. Инсульт. —2002. —Вып.7. —С.1721.
49. Горлов А.А. О возможности использования лазеров в целенаправленной индукции апоптоза / А.А. Горлов, Ю.А. Бисюк //Применение лазеров в медицине и биологии: матер. XIX Междунар. науч.-практ. конф. —Одесса, 2003. —С.5758.
50. Григорьев М.Ю. Апоптоз в норме и патологии / М.Ю. Григорьев, Е.Н. Имянинов, К.П. Хансон // Мед. академический журн. —2003. —Т.3, №3. —С. 39.
51. Грищенко В.И. Апоптоз и криообновление как основа современной цитохромной терапии / В.И. Грищенко, Э.И. Алексеевская // Международный мед. журн. — 2004. —№4. — С.115118.
52. Грищенко И.И. Апоптоз: биологическая суть и клиническое значение. Роль растворимого FAS-антигена в оценке предраковых изменений желудка / И.И. Грищенко, Ю.М. Степанов //Сучасна гастроентерологія і гепатологія. —2002. —№2. —С.510.
53. Губський Ю.І. Вільнорадикальні механізми токсичної загибелі клітин / Ю.І. Губський, Є.Л. Левицький //Укр.біохім. журн. —2002. —№4а. —С.9697.
54. Действие интерлейкина-2 на апоптоз и функциональную активность лимфоцитов человека в условиях воздействия цитостатиков in vitro / [М.П. Потапнев, Е.П. Вашкевич, В.П. Савицкий и др.] // Вопр. онкологии. —2005. —Т. 51, №6. — С.697702.
55. Динамика маркеров апоптоза (sFas/sFas-L) при лечении пациентов с застойной сердечной недостаточностью /[О.П. Шевченко, О.В. Орлова, О.Д. Козлов и др.] //Клиническая лабораторная диагностика. —2005. —№10. —С.49.
56. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология/ Г.Н. Дранник. Одесса: «АстроПринт», 1999. — 603 с.
57. Дубровина С.О. Апоптоз в яичника / С.О. Дубровина //Рос. вестн. акушера-гинеколога. —2006. —№3. —С. 3337.
58. Дударь Л.В. Динамика показателей апоптоза мононуклеарных лейкоцитов у больных ревматоидным артритом под влиянием базисной терапии: прогностическое значение / Л.В. Дударь, А.В. Петров //Укр. ревматол. журн. —2003. —№4. —С.1822.
59. Егорова И.Ф. Апоптоз и некроз: взаимоотношение явлений / И.Ф. Егорова, С.А. Серов //Морфология. —2004. —№6. —С.7175.
60. Заботина Т.Н. Маркеры апоптоза в дифференцировке гемопоэтических клеток / Т.Н. Заботина // Медицинская иммунология. —2004. —№3/5. —С.352.
61. Зависимость апоптоза и пролиферации лимфоцитов при аутоиммунном тиреоидите / [С.М. Космачева, Н.В. Гончарова, И.Р. Шпем и др.]//Медицинская иммунология. —2005. —№2/3. —С.143.
62. Залесский В.Н. Апоптоз при ишемии и реперфузии миокарда / В.Н. Залесский, Г.И. Гавриленко, А.А. Фильченков //Лікарська справа. —2002. —№1. —С.815.
63. Залесский В.Н. Апоптоз-зависимая дисфункция эндотелия и атеросклерз / В.Н. Залесский, О.Б. Дынник //Кровообіг та гемостаз. —2003. —№2. —С.2229.
64. Запорожан В.Н. ВИЧ-инфекция и СПИД/ В.Н. Запорожан, Н.Л. Аряев. — К. :Здоров'я, 2003. —624 c.
65. Запрограммированная гибель эукариотических клеток /[Н.Н. Топчий, Г.Д. Бердышев, А.Н. Тищенко и др.] //Авиакосмическая и экологическая медицина. —2004. —№ 6. —С.315.
66. Зигангирова Н.А. Роль апоптоза в регуляции инфекционного процесса / Н.А. Зигангирова, А.Л. Гинцбург //Журн. микробиол. — 2004. —№6. —С.106113.
67. Значение показателей экспрессии регуляторов апоптоза Bcl-2, BAX, BclX в прогнозе рака молочной железы /[Ш.Ж. Талаева, Л.Е. Гуревич, В.Д. Ермилова и др. ] //Клиническая лабораторная диагностика. —2005. —№9. —С.25.
68. Иванова С.А. Влияние терапии атипичным нейролептиком сероквелем на апоптоз клеток периферической крови и уровень дегидроэпиандоомтерона у больных рецидуальной шизофренией / С.А. Иванова, А.B. Семке //Психиатрия и психофарамакотерапия. —2006. —№2. —С.4548.
69. Игрунова К.Н. Апоптоз мононуклеарных клеток крови у больных с патологией сердечно-сосудистой системы / К.Н. Игрунова, М.М. Моторная, Т.Н. Степачова //Лабораторная диагностика. —2004. —№1. —С.1618.
70. Изучение показателей иммунитета и апоптоза при коронарной болезни сердца / [А.Г. Маншарипова, А.К. Джусипов, Г.М. Курманова и др.] // Медицинская иммунология. —2005. —№2/3. —С.253254.
71. Ильинская И.Ф. Апоптоз, апоцитоз и их роль в иммунном ответе (аналитический обзор) / И.Ф. Ильинская // Лабораторная диагностика. 2002. — №3. — С. 6672.
72. Ильинских Н.Н. (n.d./2001). Апоптоз- генетически запрограммированное старение и смерть клеток. [www document] URL //www.tmn.ru/ ~tumakad/html/3/312.htm (18 августа 2001).
73. Иммуногистохимические маркеры ангиогенеза и апоптоза в плаценте женщин разного возраста /[ Э.К. Айламазян, Е.А. Лапина, А.В. Колобов и др.] //Мед. академич. журн. —2005. —№3. —С.2834.
74. Иммуногистохимическое изучение апоптоза клеток спинного мозга при его экспериментальном повреждении / [А.В. Басков, А.Г. Коршунов, И.А. Борщенко и др.] // Архив патологии. — 2002. — №2. — С.2327.
75. Иммунногистиохимическое определение экспрессии белков системы Fas/FasL и семейства Bcl-2 при новообразованиях желудка и толстой кишки / [В.В. Обухова, Н.Н. Белушкина, О.В. Макарова и др.]// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. —2005. — №4. — С.4149.
76. Иммуносупрессивное действие патогенных грамотрицательных бактерий / [А.А. Воробьев, Е.В. Борисова, О.С. Моложавая и др.] //Вестн. РАМН. —2001. — № 2. — С.2125.
77. Интенсивность апоптоза иммунокомпетентных клеток у больных туберкулезом легких /[К.Ф. Чернушенко, О.Р. Панасюкова, Л.П. Кадан и др.] //Лабораторная диагностика. —2005. —№3. —С.1115.
78. Иоффе А.Ю. Иммуногистохимические особенности маркеров пролиферации апоптоза при болезни Крона / А.Ю. Иоффе, Т.Д. Задорожная // Лабораторная диагностика. —2005. —№2. —С.5355.
79. Исаева М.П. Апоптоз как механизм цитопатического действия вируса клещевого энцефалита / М.П. Исаева, Г.Н. Леонова, В.Б. Кожемяко // Вопр. вирусологии. —1998. — №4. — С. 182186.
80. Исследование процесса апоптоза лимфоидных клеток in vitro” с использованием методов математического моделирования / [Д.В. Баев, А.Д. Пономарев, Т.Н. Тарасенко и др.] // Медицинская иммунология. — 2003. — Т.5, №3-4. — С.190191.
81. Исследование процесса апоптоза при ожоговой травме / [Т.А. Ушакова, А.Г. Глоба, А.А. Карелин и др. ] // Клиническая лабораторная диагностика. — 2005. —№10. — С.51.
82. Казаков С.П. Исследование сочетанных параметров апоптоза и пролиферации в тканях щитовидной железы у больных с доброкачественными и злокачественными новообразованиями / С.П. Казаков, Н.Е. Кушлинский // Медицинская иммунология. —2004. — №3/5. — С.362363.
83. Каладзе Н.Н. Апоптоз и его роль в развитии иммунопатологических нарушений / Н.Н. Каладзе, З.З. Аметшаева // Вестн. физиотерапии и курортологии. —2005. — №4. — С.8486.
84. Кандор В.И. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы и апоптоз /В.И. Кандор В.И. // Проблемы эндокринологии. — 2002. — Т. 48, №1. —С. 4548.
85. Карзакова Л.М. Дефицит цинка индуцирует Fas-опосредованный апоптоз / Л.М. Карзакова // Медицинская иммунология. —2005. —№4. —С.441443.
86. Каримов И.З. Фрагментация ДНК лейкоцитов при остром вирусном гепатите А и В /// Експерим. і клінічна медицина. — 2005. — № 1. — С. 101103.
87. Карташев С.М. Апоптический индекс в оценке эффективности лечения больных раком шейки матки / С.М. Карташев, Г.Ж. Удербаева, О.А. Белодед //Онкология. — 2005. — №3. — С.209211.
88. Карташов С.М. Оцінка ефективності лікування хворих на рак шийки матки залежно від показника апоптозу / С.М. Карташов, Г.Ж. Удербаєва, О.А. Бєлодєд //Укр. радіол. журн. — 2005. —№1. — С.6265.
89. Киселева Е.П. Влияние метаболических факторов на апоптоз тимоцитов при опухолевом росте / Е.П. Киселева, Р.П. Огурцов, Е.К. Доценко // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2003. — Т.135, №5. — С.558561.
90. Клиническая картина заболевания, вызываемого ВИЧ инфекцией: обзор /П. Т. Коэн, http://www.protivspida.org/naturehiv.htm
91. Клубова А.Ф. Апоптоз и остеопороз / А.Ф. Клубова // Doctor. — 2002. —№1. —С.5557.
92. Ковальчук Л.В. Новые иммунопатогенетические взгляды: апоптотические иммунодефициты / Л.В. Ковальчук, А.Н. Чередеев // Иммунология. — 1998. — № 6. — C