СИСТЕМА ІМУНОРЕГУЛЯЦІЇ ТА ПРОГНОСТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ЇЇ ПОРУШЕННЯ У ХВОРИХ НА HCV-ІНФЕКЦІЮ

Краткое описание

Міністерство охорони здоров’я України
Харківська медична академія післядипломної освіти

На правах рукопису

Гололобова Олеся Василівна

УДК 616.36-002-022:578.833.2]-036.8-0.92:612.017

СИСТЕМА ІМУНОРЕГУЛЯЦІЇ ТА ПРОГНОСТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ЇЇ ПОРУШЕННЯ У ХВОРИХ НА HCV-ІНФЕКЦІЮ

14.01.13 інфекційні хвороби

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
д. мед. н., професор В. П. Малий

Харків 2008

ЗМІСТ

Перелік умовних скорочень

5

ВСТУП..

7

Розділ 1

СУЧАСНІ УЯВЛЕННЯ ПРО НСV-ІНФЕКЦІЮ ТА РОЛЬ ІМУНООПОСЕРЕДКОВАНИХ МЕХАНІЗМІВ В ПАТОГЕНЕЗІ ГС..

15

1.1.

Клініко-патогенетичні особливості HCV-інфекції..

15

1.2.

Особливості клітинного та гуморального імунітету при HCV-інфекції.

16

1.3.

Роль основних регуляторних цитокінів у реалізації імунної відповіді на HCV-інфекцію.

31

1.4.

Принципи сучасної терапії хворих на HCV-інфекцію

37

1.5.

Обґрунтування вибраного напрямку дослідження..

39

Розділ 2

ОБ'ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ...

42

2.1.

Загальна характеристика обстежених хворих .

42

2.2.

Основні методи дослідження .

43

Розділ 3

РЕЗУЛЬТАТИ КЛІНІКО-ЕПІДЕМІОЛОГІЧНОГО, БІОХІМІЧНОГО, ВІРУСОЛОГІЧНОГО ТА ІНСТРУМЕНТАЛЬНОГО ОБСТЕЖЕННЯ ХВОРИХ НА НСV-ІНФЕКЦІЮ

49

3.1.

Клініко-епідеміологічна характеристика хворих на ГГС та ХГС..

49

3.2.

Результати лабораторного та інструментального дослідження хворих на ГГС та ХГС

54

Розділ 4

ПОКАЗНИКИ ІМУННОЇ ВІДПОВІДІ У ХВОРИХ НА HCV-ІНФЕКЦІЮ .

61

4.1.

Структура та динаміка імунологічних показників у хворих на ГГС.

61

4.2.

Характеристика субпопуляційного складу лімфоцитів, ЦІК та Ig у периферичній крові хворих на ХГС

67

4.3.

Порівняльна характеристика вмісту основних субпопуляцій лімфоцитів, ЦІК та Іg у периферичній крові хворих на ГГС та ХГС

72

4.4.

Порівняльна характеристика показників імунної відповіді залежно від реплікативної активності НCV .

74

4.5.

Характеристика показників імунної відповіді залежно від генотипу НCV .

76

Розділ 5

ХАРАКТЕРИСТИКА РІВНІВ ОСНОВНИХ РЕГУЛЯТОРНИХ ЦИТОКІНІВ У ХВОРИХ НА HCV-ІНФЕКЦІЮ.

80

5.1.

Динаміка рівнів основних цитокінів у хворих на ГГС

80

5.2.

Характеристика рівнів основних цитокінів у хворих на ХГС.

82

5.3.

Порівняльна характеристика рівнів основних цитокінів залежно від перебігу НСV- інфекції ..

85

5.4.

Характеристика рівнів основних цитокінів залежно від реплікативної активності НCV ..

86

5.5.

Порівняльна характеристика рівнів цитокінів залежно від генотипу НCV ..

88

Розділ 6

КОРЕКЦІЯ ВИЯЛЕНИХ ПОРУШЕНЬ ІМУННОГО СТАТУСУ ІМУНОФАНОМ У ХВОРИХ НА НСV-ІНФЕКЦІЮ

91

6.1.

Динаміка вмісту імунологічних показників у хворих на ГГС залежно від проведеної терапії ..

91

6.2.

Динаміка імунологічних показників у хворих на ХГС залежно від проведеної терапії .

96

6.3.

Біохімічна та вірусологічна оцінка ефективності терапії імунофаном у хворих на ГГС та ХГС

101

Розділ 7

КРИТЕРІЇ АДЕКВАТНОЇ ІМУННОЇ ВІДПОВІДІ ТА АНАЛІЗ КОРЕЛЯЦІЙНИХ ЗВ'ЯЗКІВ МІЖ РІВНЯМИ ОСНОВНИХ ЦИТОКІНІВ ТА ІМУНОЛОГІЧНИМИ, КЛІНІКО-ЛАБОРАТОРНИМИ ПОКАЗНИКАМИ У ХВОРИХ НА ГС .

105

7.1.

Критерії адекватної імунної відповіді на НСV- інфекцію...

105

7.2.

Аналіз кореляційних зв'язків між вмістом регуляторних цитокінів та імунологічними, клініко-лабораторними показниками у хворих на ГС .

108

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ..

112

ВИСНОВКИ..

130

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ..

132

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

134

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

абс

абсолютна кількість

АГ

антиген

АлАТ

аланінамінотрансфераза

анти-HCV

антитіла до вірусу гепатиту С

анти-HCV core

антитіла до структурних білків вірусу гепатиту С

анти-HCV NS

антитіла до неструктурних білків вірусу гепатиту С

АТ

антитіла

АПК

антигенпрезентуючий комплекс

ВГ

вірусні гепатити

ГА

гепатит А

ГВ

гепатит В

ВІЛ

вірус імунодефіциту людини

ГС

гепатит С

ГГС

гострий гепатит С

ГКГС

головний комплекс гістосумісності

ГЦК

гепатоцелюлярна карцинома

ІЛ-10

інтерлейкін-10

ІЛ-2

інтерлейкін-2

ІЛ-4

інтерлейкін-4

ІРІ

імунорегуляторний індекс (СD4+ / СD8+ )

ІФА

імуноферментний аналіз

ІФН-γ

інтерферон-γ

ПЛР

полімеразна ланцюгова реакція

РНК

рибонуклеїнова кислота

УЗД

ультрадзвукове дослідження

ФНП-α

фактор некрозу пухлин - α

ХГ

хронічний гепатит

ХГС

хронічний гепатит С

ЦІК

циркулюючі імунні комплекси

ЦК

цитокін

ЦТЛ

цитотоксичні Т-лімфоцити

ЦП

цироз печінки

СD3+

Т-лімфоцити

СD4+

Т-хелпери

СD8+

цитотоксичні Т- лімфоцити

СD16+

NK клітини (натуральні кілери)

СD19+, СD20+

В-лімфоцити

CD25+

α-ланцюг рецептора ІЛ-2, активовані T- лімфоцити

Іg

імуноглобулін

IL

інтерлейкіни

Th1

Т-хелпери 1 типу

Th2

Т-хелпери 2 типу

НBsAg

поверхневий антиген вірусу гепатиту В

HCV

вірус гепатиту С

HLA

людський лейкоцитарний антиген

ВСТУП

Актуальність теми. У структурі інфекційних захворювань проблема
ВГ є однією з найбільш актуальних [1-12, 17, 61-65]. Це пов'язано з їх значним поширенням, складністю патогенезу, проградієнтним клінічним перебігом, тяжкістю ускладнень і низькою ефективністю противірусної терапії. Згідно з даними ВООЗ у різних країнах світу ВГ інфіковано більше 2 млрд осіб [8, 9, 11, 12, 45, 73]. Доведено, що в більшості випадків хронічна патологія гепатобіліарної системи асоційована саме з HCV-інфекцією [3, 7, 11, 13, 59-65]. За оцінками фахівців, у світі інфіковано HCV понад 500 млн осіб [2, 3]. Не дивлячись на титанічні зусилля, направлені на боротьбу з ВГ, ВООЗ прогнозує, що до 2010 року кількість хворих на ГС потроїться [3, 4]. За даними цієї ж організації, з 1961 року в США і країнах Західної Європи ХГ і ЦП як причина смерті вже пересунулися з 10 на 5 місце [2, 3]. В Україні реєстрація таких хворих розпочалася лише з 2003 р. [102]. Разом з тим, проведені епідеміологічні дослідження свідчать про те, що Україна належить до регіонів з високою ураженістю населення вірусом ГС. В даний час HCV інфіковано до 3% населення України [4, 45]. В країнах СНД профілактичні дослідження донорів показали, що АТ до HCV у сироватці крові зустрічаються майже в 7%. [6]. За даними різних авторів, у 70-80 % інфікованих НСV розвивається ХГС [1, 10, 102, 103].
Актуальність проблеми ГС характеризується відносно легким перебігом та високою частотою розвитку ХГ, ЦП і нерідко ГЦК. У зв'язку з особливостями, постійним зростанням частоти й наявністю тяжких наслідків саме HCV-інфекція звертає на себе все більше уваги.
Відповідно до сучасних даних, однією з причин розвитку хронічної HCV-інфекції більшість авторів вважає неповноцінність відповідної реакції організму у зв'язку з порушенням функціонування імунної системи за умови інфікування HCV. Одним з основних факторів, що визначає подальший перебіг HCV-інфекції, є взаємодія вірусу та імунної системи людини [22-46, 161]. Відомо, що елімінація вірусів з організму забезпечується адекватною імунною відповіддю, а недостатня інтенсивність імунного запалення сприяє персистенції вірусної інфекції [45, 46]. Ряд особливостей організації вірусу, що виробилися в результаті еволюції, у тому числі його унікальна мінливість, забезпечують стійкість збудника до імунного нагляду. [39, 47]. До можливих патогенетичних причин, які обумовлюють тривалу персистенцію НСV, слід віднести слабку імунну реакцію до вірусних АГ, недостатній синтез проективних АТ, ЦК, або нечутливість HCV до їх дії, вірусну інгібіцію обробки АГ і його представлення, мутаційну інактивацію епітопів ЦТЛ, порушення кооперативних взаємовідношень між імунними клітинами та ін. [37].
Відомо, що ефективність противірусного імунітету пов'язана, в першу чергу, з активністю клітинної ланки імунітету, яка регулюється переважно Th1 шляхом продукції відповідних ЦК. При цьому результати оцінки профілю ЦК при ГС неоднозначні [45, 46]. Імунологічні порушення при ГС відбуваються, в основному, за рахунок функціонального дисбалансу між клітинною та гуморальною ланками імунітету. Клітинну відповідь активують Th1, гуморальну Th2-лімфоцити. Активація та диференціація Th1 відбувається під впливом патогену. Існує думка, що тільки розвиток сильної та довготривалої Т-клітинної відповіді з перевагою ЦК, характерних для Тh1 (IFN γ, IL-2), а також активацією ефекторних ЦТЛ, а також NK може призвести до припинення інфекційного процесу при HCV-інфекції. Якщо в результаті протидії вірусу організму людини не вдається реалізувати противірусну стратегію, то баланс Th1/Th2 зміщується до боку субпопуляції Th2 із перевагою характерних для неї ЦК IL-4, -10, що призводить до довготривалої персистенції збудника з розвитком хронізації та прогресування ГС [40, 41, 49-51, 121, 122, 169].
В більшості літературних джерел найбільш поширена думка, що при обґрунтуванні етіотропної терапії існує необхідність посилення впливу Th1 в цілях досягнення розвитку більш ефективного противірусного імунітету [45-49, 54]. Проте розглядати однозначно як позитивний факт переважну активацію Th1 не можна у зв'язку з доведеним значенням саме цих реакцій у механізмах пошкодження печінки [49-51].
Незважаючи на велику кількість публікацій, які стосуються різних аспектів вивчення HСV - інфекції, механізми прогресування ГС на сьогодні залишаються недостатньо вивченими [40, 41, 84, 109, 147].
Суперечливість результатів досліджень підкреслює відсутність єдиної думки, яка дозволила би сформулювати закономірну модель взаємозв’язків між показниками імунного гомеостазу в умовах антигенної стимуляції HCV.
Зокрема, до цього часу практично не аналізувалися стан систем імунітету та роль клітинної та гуморальної ланок, цитокінової регуляції при ГГС та ХГС, взаємозв'язок імунологічних показників та клінічних проявів захворювання, із генотипом вірусу та його реплікативною активністю, ступенем виразності цитолізу при ГС, тим більше в динаміці, на одній когорті хворих, що дає можливість прослідити зміни в імунному гомеостазі при спостереженні за хворими від гострої до хронічної стадії, виявляючи можливі імунологічні критерії прогнозування HCV-інфекції, а також значення показників імунної відповіді, як факторів, що визначають клінічний перебіг, прогноз та ефективність лікування.
Найперспективнішим у зв'язку з цим представляється подальше вивчення механізмів функціонуванні окремих ланок системи захисту, що необхідне для пошуку методів терапії, здатної вплинути на перебіг хвороби і її результати в умовах неминучої персисенції інфекції.
Виходячи з цього, при розгляді питань складних механізмів патогенезу HCV-інфекції необхідно більшу роль відводити саме комплексній оцінці та визначенню коопераційнім зв’язкам між показниками, які характеризують клітинну та гуморальну ланки імунітету, а саме Т- і В-лімфоцитами, ЦТЛ, NK, Th1 та Th2 із характерними для них регуляторними ЦК та їх рецепторами, сироваткових Ig, ЦІК, специфічних АТ до структурних та неструктурних АГ НСV.
Впровадження в клінічну практику сучасних імунологічних і молекулярно-біологічних методів діагностики сприяє формуванню якісно нових підходів до вивчення проблеми ВГ [26-33]. Проведення таких досліджень необхідно для більш повного пояснення клініко-патогенетичних особливостей HСV-інфекції, визначення противірусної імунної стратегії організму, диференційованого підходу до терапії та контролю ефективності лікування хворих на HСV-інфекцію.
Прогресивне збільшення в останні роки числа осіб із хронічною HCV-інфекцією висуває на перший план задачу ефективного лікування цієї групи хворих і оцінки впливу медикаментозних засобів не тільки на клініко-морфологічні показники, а й на імунологічні параметри з їх орієнтацією в напрямку адекватної відповіді на НСV- інфекцію.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідної роботи Харківської медичної академії післядипломної освіти "Роль цитокінової регуляторної мережі у хворих на гострий вірусний гепатит В" № державної реєстрації 0103 U 004141.
Мета дослідження удосконалити діагностично-лікувальну тактику та розробити критерії прогнозування перебігу HCV-інфекції на підставі вивчення клініко-імунологічних та молекулярно-генетичних показників.
Для досягнення поставленої мети були поставлені наступні основні задачі:
1. Оцінити стан гуморальної імунної відповіді за спектром виявлених АТ до різних АГ вірусу в сироватці крові хворих на HCV-інфекцію.
2. Вивчити характер змін та порушень імунної системи за допомогою комплексного дослідження показників клітинної та гуморальної ланок імунітету, цитокінового статусу у хворих на HCV-інфекцію з урахуванням перебігу, реплікативної та біохімічної активності ВГ, генотипу вірусу та сформулювати при цьому диференційно-діагностичні критерії між ГГС та загостренням ХГС.
3. Дослідити динаміку показників імунної відповіді у хворих на ГГС в періодах розпалу на клініко-біохімічної ремісії та розробити імунологічні критерії прогнозування перебігу та наслідків HCV-інфекції.
4. Дослідити динаміку показників імунної відповіді та ефективність терапії у хворих на ГС, які лікувалися імунофаном.

Об'єкт дослідження: хворі на ГГС та ХГС, лімфоцити периферичної крові, сироватка крові.
Предмет дослідження: комплекс клініко-біохімічних, серологічних, вірусологічних та імунологічних параметрів у динаміці захворювання у хворих на ГГС та ХГС.
Методи дослідження: клінічні, біохімічні, серологічні, молекулярно-генетичні, імунологічні й інструментальні.
Наукова новизна одержаних результатів. Отримано нові відомості стосовно комплексного аналізу показників клітинного та гуморального імунітету, динаміки рівня імунокомпетентних клітин і медіаторів імунної відповіді в оцінці відповідної реакції організму на HCV-інфекцію, прогнозуванні наслідків хвороби, оцінці ефективності терапії імунофаном.
В результаті дослідження динаміки вмісту антитіл до структурних та не структурних білків HCV було виявлено, що специфічна імунна відповідь на антигенні детермінанти вірусу коливається залежно від перебігу НCV-інфекції: на початку періоду жовтяниці ГГС в крові хворих присутні анти-НСV IgM (100%), анти-HCV core та анти-HCV NS3 (відповідно 73 та 75,7%), відсутні анти-HCV NS4 та NS5. В подальшому, в періоді клініко-біохімічної ремісії знижується частота виявлення анти-НСV IgM (75,7%), в той час як анти-HCV core (81,08%), анти-HCV NS3 (86,5%), анти-HCV NS4 (86,5%) та, в меншій мірі анти-HCV NS5 (48,6 %) підвищується. При хронічному перебігу ГС анти-HCV NS3 виявляються практично у всіх хворих ( 97,5 %), анти -НСV IgM у 65,3 %, також реєструються анти-HCV NS4 та анти-HCV NS5 (відповідно у 91,5 % та 72,9 % хворих).
Отримані результати свідчать про значні зміни структурних характеристик системи клітинної та гуморальної ланок імунітету та різноспрямованість імунної відповіді при гострому та хронічному перебігу захворювання. Прогресуючий характер змін імунних показників як при ГГС, так і ХГС вказує на формування вторинного клітинного імунного дисбалансу, активації гуморальної ланки імунного захисту, зміною рівноваги імунорегуляторних медіаторів у бік ЦК Th2 при формуванні хронічних форм HCV-інфекції.
Так, визначено, що імунні порушення у хворих на ГГС реєструються вже в періоді розпалу і характеризуються дисбалансом у клітинній ланці імунітету: зниженням CD3+, CD4+-клітин, підвищенням активованих Т-лімфоцитів (CD25+), NK (СD16+) та гуморальних факторів імунного захисту, (CD20+, ЦІК, IgM). Паралельно відбуваються зміни і в цитокіновому статусі, які проявляються вираженою гіперпродукцією Th1-цитокінів (ФНП-α, ІФН-γ, ІЛ-2). В періоді клініко-біохімічної ремісії зберігається, а в деякій мірі підсилюється недостатність зазначених ланок імунного захисту та домінування активності гуморальної імунної відповіді (CD20+-лімфоцитів, ЦІК, IgM, Ig G). Також залишаються підвищеними рівні Th1-цитокінів, що поєднується з гіперпродукцією Th2-цитокінів (ІЛ-4, ІЛ-10).
У хворих на ХГС відбувається зміщення балансу Th1/Th2 в бік субпопуляцій Th2, яке супроводжується зниженням показників клітинного імунітету (СD3+, CD4+, CD16+, CD25+-лімфоцитів, ІРІ), продукції ІЛ-2 та ІФН-γ із перевагою активності гуморальної ланки (СD20+, ЦІК, Ig M, G) та ФНП-α. Останнє вказує на значний вплив прозапального у ФНП-α

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення науково-практичної задачі, яка полягає у вивченні стану імунної регуляції у хворих на ГС та оцінки її ролі у патогенезі HCV-інфекції. Отримано нові дані про характер імунної відповіді при різному перебігу ГС, встановлені можливості динамічного спостереження за перебігом і наслідками хвороби та оптимізації підходів до патогенетичної терапії.
1. Специфічна імунна відповідь на антигенні детермінанти НCV залежить від строків та форми захворювання. Наявність в периферичній крові хворих анти-HCV NS3 та відсутність анти-HCV NS4, анти-HCV NS5 є важливим діагностичним критерієм ГГС. Присутність в периферичній крові хворих анти-HCV NS4, анти-HCV NS5 слід використовувати як маркери хронізації НСV-інфекції.
2. Імунні порушення у хворих на ГГС в періоді розпалу характеризуються дисбалансом клітинної та активацією гуморальної ланок імунітету, що проявляється недостатністю CD3+, CD4+, ІРІ, гіперпродукцією CD16+, CD20+, CD25+-лімфоцитів, ЦІК та IgМ. Одночасно відбуваються зміни і в цитокіновому статусі, які характеризуються гіперпродукцією ФНП-α, ІФН-γ, ІЛ-2, ІЛ-4 та ІЛ-10. Період клініко-біохімічної ремісії порівняно з періодом розпалу ГГС у більшості хворих характеризується зниженням CD16+-лімфоцитів, зменшенням концентрації Іg M (який залишається підвищеним порівняно з показниками контрольної групи), а також підвищенням вмісту Іg G, що поєднується із гіперпродукцією ФНП-α, ІФН-γ, ІЛ-2, ІЛ-4 та ІЛ-10.
У хворих на ХГС відбувається зміщєння балансу Th1/Th2 в бік субпопуляцій Th2, що проявляється зниженням вмісту CD3+, CD4+, ІРІ, CD25+, CD16+-лімфоцитів, продукції ІЛ-2 та ІФН-γ із активацією гуморальної ланки і гіперпродукцією СD20+- лімфоцитів, ЦІК, Ig M, G та ФНП-α та ІЛ-4, ІЛ-10.
3. Стан імунної регуляції у хворих на НСV-інфекцію залежить від реплікативної активності вірусу, його генотипу, цитолітичної активності ГС.
Імунний статус хворих на ХГС при реплікативній активності збудника, підтвердженій виявленням НСV-РНК у крові, характеризується вірогідним зниженням клітинних факторів, ІРІ, рівнів ІФН-γ, ІЛ-2, що одночасно супроводжується вірогідним підвищенням продукції гуморальних факторів імунної системи, а також ФНП-α, ІЛ-4 та ІЛ-10.
У хворих на ГГС та ХГС з генотипом 3а HCV спостерігається перевага клітинних факторів імунної системи, а з генотипом 1b гуморальних.
У крові хворих на ХГС по мірі зростання ступеня біохімічної активності відзначається статистично вірогідне зниження рівнів клітинних імунних показників поряд із одночасним підвищенням показників, характеризуючих гуморальну ланку імунітету.
4. Комплексне імунологічне обстеження хворого дозволяє диференціювати загострення ХГС від ГГС. Поєднання низьких рівнів CD16+, CD25+- лімфоцитів, ІЛ-2, ІФН-γ із високими рівнями ІЛ-4, ІЛ-10 та наявністю анти-HCV NS4, NS5 говорить про загострення ХГС. Для ГГС характерні високі рівні CD16+, CD25+, ІЛ-2, ІФН-γ, що поєднується із підвищеними рівнями ІЛ-4, ІЛ-10,ФНП- a, анти-HCV NS3 та відсутністю в крові хворих анти-HCV NS4, NS5.
5. Різноспрямована динаміка імунологічних показників суттєво впливає на наслідки хвороби: відсутність нормалізації медіаторів імунної відповіді в періоді клініко-біохімічної ремісії є реальною загрозою хронізації процесу. Прогностично сприятливим фактором, який впливає на його завершення є підвищення рівнів тих медіаторів, що характеризують адекватну імунну відповідь (ІЛ-2, ІФН-γ, СD4+, CD16+, CD25+- лімфоцитів).
6. Включення імунофану у комплексну терапію хворих на ГГС запобігає розвитку хронізації процесу у 46,7% хворих, в той час як при базисній терапії частота реєстрації HCV-пастінфекції вірогідно нижче (6,7%). При вивченні віддалених результатів лікування хворих на ХГС встановлено, що повна ремісія мала місце тільки у пацієнтів, які одержували імунофан (25%). Активація клітинного імунітету при проведені терапії імунофаном свідчить про її ефективність.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для оцінки перебігу та ефективності лікування HCV-інфекції поряд із загальноклінічним обстеженням рекомендується досліджувати у периферичній крові хворих динаміку основних субпопуляцій лімфоцитів, ЦІК, концентрацій Ig A, M, G, рівнів ФНП-α, ІЛ-2, 4, 10, ІФН-γ.
Критерієм адекватної імунної реакції, що призводить до сприятливих наслідків ГГС із формуванням паст-інфекції є високі рівні ІЛ-2 та ІФН-γ (більше 1,5-2 норм) при первинному обстеженні та нормалізація даних показників в періоді клініко-біохімічної ремісії, а також наступні зміни показників імунного статусу: CD3+>63,4% та 1,3210³/мкл; CD4+>32,2% та 0,6810³/мкл; ІРІ>1,2, CD16+>15,8% та 0,310³/мкл; CD25+>18,4% та 0,3910³/мкл; CD20+<16,2 та 0,310³/мкл.
Прогностичним критерієм хронізації HCV-інфекції є визначення у крові хворих на ГГС високих рівнів ІЛ-4, ІЛ-10, ФНП-α (більше 1,5-2 норм) при первинному обстеженні та стійке збереження високих рівнів даних показників у періоді клініко-біохімічної ремісії, а також наступні зміни в імунограмі: CD3+<63,4% та 1,3210³/мкл; CD4+<32,2% та 0,6810³/мкл; ІРІ<1,2, CD16+<15,8% та 0,310³/мкл; CD25+<18,4%: та 0,3910³/мкл; CD20+>16,2 та 0,310³/мкл.
2. Для диференційної діагностики загострення ХГС від ГГС слід оцінювати в крові хворих субпопуляційний склад лімфоцитів та цитокіновий статус. Поєднання низьких рівнів відносних та абсолютних показників CD16+-, CD25+- лімфоцитів, ІЛ-2, ІФН-γ із високими рівнями ІЛ-4, ІЛ-10 та наявністю анти-HCV NS4, NS5 є ознакою загострення ХГС. В той же час високі рівні CD16+, CD25+, ІЛ-2, ІФН-γ, що поєднується із підвищеними рівнями ІЛ-4, ІЛ-10 та ФНП-α, анти-HCV NS3 та відсутністю в крові анти-HCV NS4, NS5 слід використовувати як диференційно-діагностичний критерій ГГС.
3. З метою підвищення ефективності лікування хворих на ГГС та ХГС поряд з базисною терапією доцільно застосовувати імуномодулятор тимічного походження імунофан. При ГГС препарат використовується в дозі 50 мкг (1,0 мл) 0,005% розчину внутришньом'язово 1 раз в три дні, курс 10 ін’єкцій, трьома курсами з інтервалом між ними 10 днів. При ХГС в такій же дозі трьома курсами з інтервалом між ними 10 днів, з наступним введенням імунофану один раз у 7 днів до 6 місяців.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Балаян М. С. Енциклопедичний словник вірусні гепатити. Російско Українське видання / М.С. Балаян, М.І Михайлов. Львів : ЛДМУ, 2000. 572 с.
2. Белозеров Е. С. Вирусный гепатит / Е. С Белозеров., Е. А. Иоанниди. М. : АПП «Джангар», 2004. 160 с.
3. Возианова Ж. И. Экспресс-определение некоторых маркеров вирусных гепатитов В и С / Ж.И. Возианова, О. А. Голубовская, Н. Ч. Корчинский // Лаб. диагностика. 2005. № 4. С. 56 57.
4. Гураль А. Л. Повышение эффективности лабораторного контроля крови доноров на маркеры гепатитов В, С и ВИЧ-инфекции / А. Л. Гураль., В. Ф. Мариевский, Т. А. Сергеева // Лаб. диагностика. 1999. № 3. С. 26 31.
5. Alter M.I. Guidelines for laboratory testing and result reporting of antibody to hepatitis C virus. Center for Disease Control and Prevention / M.I. Alter, W.L. Kuhnert, L.A. Finelli // MMWR Recom. Rep. 003. Feb. 7. 52 (RR-3). P. 1 15.
6. Зайцев И.А. Пегасис против „ласкового убийцы” / И.А. Зайцев, В. П. Шипулин // Здоров′я Українии 2004. № 20. С . 31 35.
7. Возіанова Ж. І. Інфекційні і паразитарні хвороби. Т. 1 / Ж. І. Возіанова. К. : Здоров'я, 2001. 856 с.
8. Андрейчин М. А. Вірусні гепатити: Лекція / М. А. Андрейчин. Тернопіль : Укрмедкнига. 2001. 52 с.
9. Барштейн Ю. А. Особенности потоморфологии и некоторые вопросы патогенеза вирусных гепатитов с парентеральным механизмом передачи / Ю. А. Барштейн, С. В. Федорченко, В. В. Кононенко // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителя и их исходы. Киев, 2001. С. 83 87.
10. Соринсон С. Н. Вирусные гепатиты / С. Н. Соринсон. С-Пб. : ТЕЗА, 1998. 325 с.
11. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей / Ш. Шерлок, Дж. Дули : [практич. рук. ; пер. с англ. З. Г. Апросиной, Н. А. Мухина]. М. : Медицина, 1999. 864 с.
12. Майер К. П. Гепатит и последствия гепатита / К.П. Майер : [практич. рук. ; пер. с нем. А. А. Шептулина.]. М. : Медицина, 1999. 432 с.
13. Вовк А. Д. Проблема лікування хворих на хронічні гепатити / А. Д. Вовк // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителя и их исходы. К., 2001. С. 244 248.
14. Возианова Ж. И. Дискуссионные вопросы лечения больных хроническими вирусными гепатитами / Ж. И. Возианова, Н. Ч Корчинский // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителя и их исходы. К., 2001. С. 332 336.
15. Fallon H. J. Хронічний гепатит С: як розпізнати і коли лікувати / H. J. Fallon // Медицина світу. 1999. Т.VII. №4. С. 497 505.
16. Бабак О.Я. Хронические гепатиты / О. Я. Бабак. К. : АО Издательство «Блиц-Информ», 1999. 208 с.
17. Андрейчин М. А. Нове в діагностиці, лікуванні та вторинній профілактиці хронічного гепатиту С / М. А. Андрейчин, Ю. М. Колесник, О. В. Рябоконь : методичні рекомендації. К., 2005. 32 с.
18. Никитин И. Г. Комбинированная полихимиотерапия пациентов хроническим HCV-гепатитом / [И. Г. Никитин, С. П Кузнецов., Г. И. Сторжаков, А. Б. Строгиновский ] // Клин. мед. 1999. №5. С. 24 26.
19. Апросина З. Г. Что мы знаем о показаниях и подходах к лечению хронического гепатита С / З.Г. Апросина // Новые формулы в лечении гепатита С : материалы докладов cимпозиума. М., 1999. С. 4 5.
20. Блохина Н. П. Современные взгляды на оптимизацию интерферонотерапии больных хроническим гепатитом С / Н. П. Блохина // Новые формулы в лечении гепатита С : материалы докладов cимпозиума. М., 1999. С. 6 8.
21. Матиевская Н. В. Прогнозирование ответа на интерферонотерапию: клинико-гистологический подход / Н. В. Матиевская, В. М. Циркунов, Н. И. Прокопчик // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителя и их исходы. К., 2001. С. 281 284.
22. Иваников О. И., Сюткин В. Е. Опыт лечения больных хроническим гепатитом С: итоги и перспективы / О. И. Иваников, В .Е. Сюткин // Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2002. №1. С. 30 33.
23. Сюткин В.Е., Иванников И.О., Минушкин О.Н. Течение и факторы риска прогрессирования хронических заболеваний печени вирусной этиологии // Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2002. №1. С. 59 61.
24. Vogel W. EASL Consensus Conference on Hepatitis C / W. Vogel // Paris, 1999. Vol. 2. P. 45 46.
25. Корчинський М. Ч. Можливе клінічне значення виявлення субтипів HCV / М.Ч Корчинський // Сучасні інфекції. 2002. №2. С. 22 25.
26. Nagao Y. Extrahepatic manifestations and insulin resistance in an HCV hyperendemic area / Y. Nagao, T. Kawaguchi, K. Tanaka // Mol. мed. 2005. Vol. 16. № 2 P. 291 296.
27. Poccia F. Intrahepatic natural immunity and HCV immunopathogenesis / F. Poccia, C. Agrali // Cell Death and Differentation. 2003. Vol. 10. P. 9 12.
28. Буеверов А. О. Иммунологические механизмы повреждения печени / А. О. Буеверов // Рос. журн. гастроентерол., гепатол., колопроктол. 1998. № 5. С. 18 21.
29. Крель П. Е. Клиническое значение полимеразной цепной реакции при лечении хронических гепатитов В и С. / П. Е. Крель // Рос. журн. гастроентерол., гепатол., колопроктол. 1998. №5. С. 45 47.
30. Серов В. В. Сравнительная морфологическая характеристика хронических вирусных гепатитов В и С / В. В. Серов // Рос. журн. Гастроентерол., гепатол., колопроктол. 1999. №1. С. 36 40.
31. Серов М. А., Подымова С. Д. Морфологическое состояние печени больных хроническим гепатитом при нормальном уровне активности амінотрансфераз / М.А. Серов, С. Д. Подымова // Рос. журн. Гастроентерол., гепатол., колопроктол. 1999. № 4. С. 45 47.
32. Круглов И. В. Серологическое исследование эпитопов белка NS5 вируса гепатита С и их значение для клиники и діагностики / И. В. Круглов, О. О. Знойко, Н. П. Финогенова // Вопр. вирусол. 2000. №1. С. 14 17.
33. Иваников О. И. Опыт лечения больных хроническим гепатитом С: итоги и перспективы / О. И. Иваников, В. Е. Сюткин // Кремлевская медицина. Клин. вестник. 2002. №1. С. 30 33.
34. Сюткин В. Е. Течение и факторы риска прогрессирования хронических заболеваний печени вирусной этиологии / В. Е. Сюткин, И. О. Иванников, О. Н. Минушкин // Кремлевская медицина. Клин. вестник. 2002. № 1. С. 59 61.
35. Дьяченко А. А. Вирусный гепатит С: этиопатогенез и иммунопатология / А. А. Дьяченко, З. И. Красовицкий, А. Г. Дьяченко // Сучасні інфекції. 2001. № 2. С. 66 75.
36. Колиуш О. И. Иммунологические механизмы в патогенезе хронического вирусного гепатита С / О. И. Колиуш // Сучасні інфекції. 2001. № 3. С. 110 115.
37. Пинский Л. Л. Математический анализ иммунологических показателей больных хроническим гепатитом С с наличием и отсутствием HCV-виремии / Л.Л. Пинский // Лабораторная діагностика. 2002. № 1. С. 13 21.
38. Никитин И. Г. Интерферонотерапия хронического гепатита С и клеточно-опосредовательный иммунитет / И. Г. Никитин, С. П. Кузнецов, Л. Н Мордвинова // Клин. мед. 1999. № 6. С. 33 37.
39. Семененко Т. А. Клеточный иммунный ответ при гепатите С / Т. А. Семененко // Мед. реферат. журн. 2000. С. 4 16.
40. Ивашкин В. Т. Механизмы иммунного «ускользания» при вирусных гепатитах / В.Т. Ивашкин, С.Н. Маммаев, А.О. Буеверов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. № 5. С. 7 13.
41. Ивашкин В. Т. Особенности иммунного ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С / В.Т. Ивашкин, С.Н. Маммаев А.Е. Лукина // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. № 3. С. 24 29.
42. Bowen D. Adaptive immune responses in acute and chronic hepatitis C virus infection / D. G. Bowen, C. M. Walker // Natyre. 2005. Vol. 436. P. 946 952.
43. Гейвандова Н. И. Влияние реаферона на продукцию фактора некроза опухоли a мононуклеарами у больных хроническими вирусными гепатитами / Н. И. Гейвандова, А. В. Ягода, Ш. М. Хубиев // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. № 5. С. 26 29.
44. Zarski J. P. Rate of natural disease progression in patients with chronic hepatitis / J. P. Zarski, J. C. McHutchison, J. P. Bronowicki // Hepatology. 2003. Vol. 38. P. 307 314.
45. Дегтярева И. И. Хронические вирусные гепатиты / И. И Дегтярева, И. Н. Скрыпник // Здоровье Украины. 2000. № 9. С. 27 30.
46. Маммаев С. Н. Продукция цитокинов у больных хроническим вирусным гепатитом С на фоне терапии интерфероном / С.Н. Маммаев., Е. А. Лукина // Клин. Лаб. Диагностика. 2002. N 8. С. 45 48.
47. Никитин И. Г. Интерферонотерапия хроничного гепатита С и клеточно-опосредованный иммунитет / И.Г. Никитин // Клиническая медицина. 1999. N 6. С. 33 37.
48. 0сна Н. Дисбаланс активности Tx l и 2 типов в патогенезе хроничного гепатита С и возможности его коррекции / Н. 0сна, Е.Хагина, Н. Вильгерт // Имунология. 1998. № 6. С. 40.
49. Zein N. Clinical significance of hepatitis C virus genotypes / N. Zein // Clin. Microbiol. Rev. 2000. Vol.13. N 2. P. 223 235.
50. Bartenschlager R., Replication of hepatitis C virus / R. Bartenschlager, V. Lohmann // J. Gen. Virol. 2000. P. 1631 1648.
51. Wedemeyer H. Immunopathogenesis and treatment of hepatitis C / H. Wedemeyer, M. Cornberg, M. Manns // Liver Immunology. 2003. by Hanley & Belfus, Inc. P. 223 248.
52. Crovatto M. G Peripheral blood neutrophils from hepatitis С virus-infected patients are replication sites of the virus / Crovatto M.G. Pozzato // Haematologic. 2000. Vol. 85. P. 356 361.
53. Малый В. П. HCV-инфекция (острая и хроническая) / В. П. Малый. К., 2005. 292 с.
54. Радченко В. Г. Оптимизация этиопатогенетической терапии хронического гепатита С / В. Г. Радченко, В. В. Стельмах, В. К Козлов. С-Пб : СПбГМА. 2004. 168 с.
55. Лобзин Ю. В. Вирусные гепатиты / Ю.В. Лобзин. С-Пб. : ИКФ «Фолиант», 1999. 104 с.
56. Соринсон С. Н. Латентна фаза хронічного гепатиту С: критерії діагностики і терапевтичної тактики / С. Н. Соринсон, О. В. Корочкіна, Ю. Є Жданов // Інфекційні хвороби. 2000. №2. С. 50 54.
57. Майер К. П. Естественное течение и диагностика вирусного гепатита С / К. П. Майер // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. № 4. С. 21 23.
58. Колиуш О. И. Иммунологические механизмы в патогенезе хронического вирусного гепатита С / О. И. Колиуш // Сучасні інфекції. 2001. №3. С. 110 115.
59. Онищенко Г. Г. Вирусные гепатиты в России / Г. Г. Онищенко // Мир вирусных гепатитов. 2003. № 7 8. С. 9 11.
60. Шахильдян И. В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / И. В. Шахильдян. М., 2003. C. 18 25.
61. Mazzaro C. Prevalence of extrahepatic manifestations of