ПАТОЛОГІЧНА АНАТОМІЯ ПЛЕВРИ ПРИ ЇЇ ЗАПАЛЬНИХ ТА ПУХЛИННИХ УРАЖЕННЯХ (клініко-патологоанатомічне дослідження)

Краткое описание

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА
ІНСТИТУТ ФТИЗІАТРІЇ І ПУЛЬМОНОЛОГІЇ ІМ. Ф. Г. ЯНОВСЬКОГО”
АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

На правах рукопису

ЛІСКІНА ІРИНА ВАЛЕНТИНІВНА

УДК: 616.25-002-006.091.8.001.5

ПАТОЛОГІЧНА АНАТОМІЯ ПЛЕВРИ ПРИ ЇЇ
ЗАПАЛЬНИХ ТА ПУХЛИННИХ УРАЖЕННЯХ
(клініко-патологоанатомічне дослідження)

14.03.02 патологічна анатомія

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Науковий консультант СУСЛОВ ЄВГЕНІЙ ІВАНОВИЧ,
доктор медичних наук, професор,
Заслужений діяч науки і техніки України

Київ 2007

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ.......5
ВСТУП................................................................................................................................7
РОЗДІЛ I ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ...................................................................................20
1.1. Структурна організація плевральних листків в нормі. Фізіологічні механізми функціонування плевральної порожнини..............................................................20
1.1.1. Загальні відомості про будову та анатомію плеври...........................................20
1.1.2. Основи фізіології плеври в нормальних умовах.................................................26
1.1.3. Морфофункціональні властивості мезотеліальних клітин................................31
1.2. Малоінвазивна хірургія отримання біопсій плеври (пункційна біопсія, діагностична торакоскопія і відеоторакоскопія). Чинники, що обумовлюють якість і характеристики біоптатів плеври..............................................................35
1.3. Морфологічні (цитологічні та гістологічні) зміни плеври при найбільш розповсюджених захворюваннях плевральної порожнини..................................43
1.3.1. Неспецифічний плеврит........................................................................................51
1.3.2. Фіброз плеври.........................................................................................................57
1.3.3. Специфічний (туберкульозний) плеврит.............................................................59
1.3.4. Пухлинні ураження плеври...................................................................................66
1.3.4.1. Метастатичне ураження плеври........................................................................66
1.3.4.2. Мезотеліома плеври....67
РОЗДІЛ II МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ..............................................76
2.1. Характеристика біоптатів плеври у відповідності до хірургічних методів їх отримання з позицій патологоанатома та діагностичних особливостей........................................................................................................79
2.2. Оглядові гістологічні методи, матеріал дослідження..........................................81
2.3. Гістохімічні методи, матеріал дослідження..........................................................83
2.4. Імуногістохімічні методи, матеріал дослідження.................................................88
2.5. Допоміжні методи (біохімічні, гістохімічні, епідеміологічні, математичні), матеріал дослідження...............................................................................................90
РОЗДІЛ III РОЗПОВСЮДЖЕНІСТЬ ПЛЕВРАЛЬНИХ ВИПОТІВ РІЗНОЇ ЕТІОЛОГІЇ. ПАТОЛОГІЯ ПЛЕВРИ..............................................................................96
3.1. Показники розповсюдженості плевральних випотів з урахуванням їх етіології за останній 10-річний період (19962005 роки)....................................................94
3.2. Патологічні зміни плеври при її неспецифічному запальному ураженні..........105
3.3. Патологічні зміни плеври при специфічному (туберкульозному) плевриті та при його наслідках (фіброз плеври).................................................................127
3.4. Емпієми плеври морфологічна характеристика................................................154
3.5. Патологічні зміни тканини плеври при її пухлинному ураженні......................165
3.5.1. Патологічні зміни тканини плеври при її метастатичному ураженні.............177
3.5.2. Патологічна анатомія різних гістологічних підтипів мезотеліом плеври......185
3.5.3. Рідкісні первинні пухлини, що є похідними плеврального листка.................190
3.5.4. Імуногістохімічна характеристика пухлинних уражень плеври.....................202
РОЗДІЛ IV ПАТОЛОГОАНАТОМІЧНА ДІАГНОСТИКА ПАТОЛОГІЧНИХ процесів У ПЛЕВРІ...................................................................................................215
4.1. Основні характеристики точності діагностики (специфічність, чутливість та ефективність) на основі цитологічного та гістологічного методів дослідження............................................................................................................215
4.2. Ефективність діагностики патології плеври при застосуванні розроблених допоміжних методик у порівнянні з традиційними диференційно-діагностичними критеріями гістологічного дослідження при визначенні її етіології...................................................................................................................229
4.2.1. Рання диференційна діагностика пухлинного процесу в плеврі за Сусловим..............................................................................................................229
4.2.2. Диференційна експрес-діагностика ексудативних плевритів неясної етіології при дослідженні плевральної рідини за Сусловим...........................................235

РОЗДІЛ V АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ...............................................................................................................240
ВИСНОВКИ...................................................................................................................278
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ....................................................................................281
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ......................................................................283

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ,
СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ

абс. абсолютна величина;
АДА аденозиндезаміназа;
ВІЛ вірус імунодефіциту людини;
ВТС (VATS) відеоторакоскопія;
ГАГ глікозаміноглікани;
ЗДМ злоякісна дифузна мезотеліома;
к-сть кількість;
КСП кислотостійкі палички;
КТ комп’ютерна томографія;
МБТ (M. Tuberculosis) мікобактерії туберкульозу;
МК мезотеліальні клітини;
мкАТ моноклональне антитіло;
мкм мікрометр;
нм нанометр;
н.у. нормальні умови;
ПБПП пункційна трансторакальна біопсія парієтальної плеври;
п/з поле зору (при мікроскопічному дослідженні);
ПВ плевральний випіт;
ПЛР полімеразна ланцюгова реакція;
РМК реактивні мезотеліальні клітини;
СНІД синдром набутого імунодефіциту людини;
СПВ синдром плеврального випоту;
ТБ туберкульоз;
ТБС трис-буферне середовище;
ТС торакоскопія;
ТТ діагностична торакотомія;
ТТБП трансторакальна закрита біопсія плеври;
УЗД ультразвукове дослідження;
у. о. умовна одиниця;
n кількість досліджуваних об’єктів (показників);
р імовірність помилки.

ВСТУП

Актуальність теми
Патологія плеври завжди була й на теперішній час залишається серйозною проблемою серед захворювань органів грудної порожнини [10, 12, 15, 16, 27, 56, 88, 116, 130, 228, 229, 256, 278, 317, 424, 514]. А якщо враховувати загальновідомий факт, що таке ускладнення як плевральний випіт” може виникати внаслідок цілої низки захворювань органів грудної порожнини, серцево-судинної системи, системних сполучнотканинних уражень, хронічних захворювань органів черевної порожнини, тощо [2, 21, 45, 69, 104, 146, 169, 183, 208, 260, 311, 329, 332, 379, 384, 389, 397, 412, 485], то тим більш стають зрозумілими труднощі, перш за все, адекватної та своєчасної діагностики захворювань плеври, яка обумовлює як вірний підхід до лікувальних заходів, так і наслідки цієї патології для здоров’я пацієнтів. В останнє десятиріччя спостерігається також зростання питомої ваги СПВ у якості основного захворювання, тобто без наявності іншої основної (конкуруючої) хвороби при комплексному обстеженні хворого [31, 42, 147, 152, 194, 210, 241, 286, 385, 386].
Звертає увагу відсутність статистичних даних розповсюдженості синдрому плеврального випоту різної етіології за останні десятиріччя в Україні, Західній Європі та США, особливо з урахуванням наявності значних розбіжностей в структурі етіології плевральних випотів у цих країнах та змінами з часом структури загальної захворюваності серед населення [15, 22, 27, 79, 295, 311, 399, 472]. Етіологічні розбіжності СПВ до того ж обумовлені наростаючими негативними тенденціями у світовій епідеміології туберкульозу та деяких інших інфекційних хвороб, а також значним прогресуванням розповсюдженості ВІЛ-інфекції саме серед населення України, остання, зокрема, часто асоціюється з плевральними випотами туберкульозної та грибкової природи [274, 389, 396, 470, 476]. В Україні етіологічні розбіжності плевральних випотів порівняно з країнами Західної Європи та США обумовлені, крім відсутності позитивних змін в епідемії туберкульозу та її прогресуванням, різною питомою вагою онкологічних, серцево-судинних захворювань серед населення різних країн, тощо.
Слід зазначити, що значні труднощі виникають вже на перших етапах диференційної діагностики наявного захворювання у плевральній порожнині. На теперішній час в медичній практиці з цією метою широко застосовуються загальноприйняті клініко-рентгенологічні дослідження та спеціальні методи: рентгенологічне дослідження органів грудної порожнини з комп’ютерною томографією, УЗД органів грудної порожнини, плевральні пункції, а також пункційна біопсія, торакоскопії з біопсією парієтальної плеври та відповідними цитологічними та гістологічними дослідженнями. Широко застосовуються мікробіологічні аналізи плеврального вмісту і біоптатів. Менш розповсюджені, але доцільні для застосування, імунологічні, біохімічні, молекулярні методики дослідження вмісту плевральної рідини [3, 11, 12, 43, 89, 152, 154, 166, 167, 233, 275, 483]. Безумовно, що зберігають своє діагностичне значення у визначенні правильного діагнозу і загальноприйняті схеми терапевтичного (фізикального) огляду пацієнтів, рутинні лабораторні методи дослідження плевральної рідини [13, 38, 49, 68, 172, 184, 469, 477], крові [51, 407, 516] і сечі.
Однак, слід зауважити, що не зважаючи на значний та потужний арсенал сучасних діагностичних підходів та алгоритмів, у повсякденній практиці лікарі постійно стикаються зі значними труднощами диференційної діагностики патологічних змін в парієтальній та вісцеральній плеврі, а також в органах і тканинах грудної порожнини. В значній мірі це обумовлено подібністю клініко-рентгенологічних проявів СПВ різної етіології [15, 26, 27, 56, 75, 76, 86, 89, 276, 278, 313, 317, 377, 485, 514]. Проведений аналіз вітчизняної та зарубіжної літератури із залученням MEDLINE пошуку в INTERNET висвітлюють загальну невирішеність цієї проблеми. Чільне місце в діагностичному алгоритмі визначення етіології плевральних випотів неясного походження займають цитологічне і гістологічне дослідження біопсій плеври. Розроблено цілу низку гістохімічних, гістоензимологічних методик обробки біоптатів з метою уточнення характеру наявних морфологічних змін плеври, хоча навіть їх широке застосування далеко не завжди дає змогу визначити правильний діагноз. Приблизно в 15 % випадків СПВ його етіологія залишається невизначеною [4, 27, 56, 89, 427, 514]. В науковій літературі представлені лише поодинокі та фрагментарні дослідження щодо вивчення безпосереднього впливу на якість морфологічної картини та особливості виразності патологічних змін плеври в біопсійному матеріалі при різних хірургічних міні-інвазивних методах його отримання та дослідження [164, 187, 196, 222, 315, 347, 387, 401, 458, 474, 502], впливу останніх на остаточну діагностичну результативність цитологічного та гістологічного аналізу.
Загальна тенденція зростання питомої ваги плевральних випотів різної етіології, новоутворень плеври і так званих” спонтанних пневмотораксів серед хворих на фтизіопульмонологічну патологію, спонукає науковців до подальшого пошуку та розробки нових методик дослідження біопсійного матеріалу плеври з визначенням раціональних алгоритмів методів морфологічного дослідження. Ці проблеми визначають актуальність вивчення патологічних змін тканини плеври при запальних процесах різної природи, при її пухлинному ураженні, при деяких рідкісних патологічних станах. Окрім того, практично відсутні відомості про характер змін тканини плеври на різних стадіях або фазах патологічних процесів, що ускладнює морфологічне трактування наявних в плеврі гістологічних ознак патології та, відповідно, формулювання патоморфологічного висновку [98, 101, 116, 147, 159, 194, 215, 238, 335, 340, 373, 422, 503].
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Дисертація виконана у відповідності з плановою науково-дослідною роботою ДУ «Інститут фтизіатрії і пульмонології» АМН України й була затверджена як фрагмент планової НДР ”Розробити новий напрямок патогенетичної терапії раку згідно гіпотези про кальційбілковозалежне диференціювання клітин на основі вивчення змін ядерних білків і гідролітичних ферментів тканин при запальних продуктивних та онкологічних хворобах легень”, № ДР 0101U000385; шифр А 01.04. Частина дисертаційного дослідження проводилася у межах другої планової НДР Оцінити ефективність сучасних методів діагностики ексудативних плевритів, створити новий метод та сучасний алгоритм диференційної діагностики ексудативних плевритів різного ґенезу”, № ДР 0107U001216; шифр А.07.10.
Мета роботи
Оптимізувати прижиттєву морфологічну діагностику запальних та пухлинних уражень плеври при синдромі плеврального випоту шляхом визначення основних морфологічних критеріїв діагностики патології плеври та розробки оптимальної низки морфологічних ознак в діагностиці окремих нозологічних форм плевральної патології.

Завдання дослідження
1. Вивчити основні морфологічні прояви неспецифічних та специфічних (туберкульозних) запальних змін плеври у порівнянні з морфологією інтактної плеври.
2. Вивчити основні морфологічні ознаки пухлинного (первинного та метастатичного) ураження плеври у порівнянні з морфологією нормальної плеври.
3. Визначити оптимальні комплекси морфологічних ознак при гістологічному дослідженні біоптатів плеври для вірогідного встановлення тривалості патологічного процесу та фаз його активності у випадках запального ураження плеври.
4. Дослідити і порівняти ефективність цитологічного та гістологічного методів досліджень біоптатів плеври при виконанні різних міні-інвазивних діагностичних хірургічних маніпуляцій (пункційні біопсії плеври, торакоскопія і відеоторакоскопія).
5. Розробити та вивчити ефективність оригінальних авторських допоміжних функціональних та гісто-фізико-хімічних методик діагностичного дослідження патологічних змін у біоптатах плеври.
6. Вивчити показники розповсюдженості та основні етіологічні чинники синдрому плеврального випоту в Україні в умовах епідемії туберкульозу за матеріалами Державної установи Інститут фтизіатрії і пульмонології” АМНУ у якості головного профільного референс-центру.
7. Визначити рівень ефективності патологоанатомічної діагностики патології плеври згідно запропонованих та запроваджених комплексних методів морфологічного дослідження.

Об’єкт дослідження
Патоморфологічні зміни плеври при запальному або пухлинному її ураженнях, що призводять до розвитку плеврального випоту.
Предмет дослідження
Морфологічний субстрат патологічних процесів у плеврі та їх диференційно-діагностичні морфологічні ознаки.
Методи дослідження
Для вирішення запланованих завдань дослідження й досягнення мети наукової роботи використані оглядові гістологічні, гістохімічні, імуногістохімічні, та оригінальні гісто-фізико-хімічні методики (власні розробки) дослідження. Достовірність одержаних результатів оцінена за допомогою статистичної обробки отриманих результатів з використанням комп’ютерної програми Excel.
Оглядове гістологічне дослідження біопсійного матеріалу плеври проведене при загальноприйнятому забарвленні гістологічних зрізів гематоксиліном і еозином. Додаткове дослідження серії випадків туберкульозного специфічного запалення плеври проведене з використанням методу забарвлення гістологічних зрізів за Цілем-Нільсеном. Для порівняння результативності прямого виявлення МБТ застосовані результати традиційних сучасних мікробіологічних досліджень мікроскопія (бактеріоскопія) плевральної рідини та відбитків біопсійного матеріалу плеври, культуральні посіви з плевральної рідини та з матеріалу біоптатів.
Нейтральні глікозаміноглікани у цитоплазмі мезотеліальних клітин плеври та в клітинах аденокарциноми виявляли, застосовуючи ШИКреакцію (контроль з діастазою) для диференціювання накопичення саме глікогену в цитоплазмі клітин. Кислі глікозаміноглікани в цитоплазматичному вмісті клітин виявляли альціановим синім за модифікацією Стідмена. Таке забарвлення було доцільним для вивчення клітин шару мезотелію та деяких метастатичних до плеври пухлин. Проліферативна активність окремих клітинних популяцій в плеврі вивчена опосередковано, за кількісним вмістом ДНК в ядрах клітин (реакція Фельгена) у випадках злоякісних уражень плеври або у продуктивній фазі неспецифічного запального процесу.
Імуногістохімічні методи дослідження доцільні для диференціювання істинних неопластичних процесів від реактивної проліферації клітин, зокрема, мезотеліального походження, при запальному процесі та для можливості визначення гістогенетичної природи пухлинного процесу в тканині плеври. З цією метою був використаний комплекс мкАТ-маркерів р53, СЕА, HBME-1, CD15 (LeuM1).
Серед допоміжних методик застосований метод Суслова Є.І. та співав. [63] для ранньої діагностики злоякісного пухлинного процесу в гістологічних зрізах тканин (гісто-фізико-хімічний метод).
Для прискореної диференційної діагностики ексудативних плевритів неясної етіології розроблено новий метод дослідження плевральної рідини спектрофотометричним способом за Сусловим Є.І. та співав. [59].
Для аналізу розповсюдженості СПВ різної етіології застосовані деякі традиційні в епідеміологічних дослідженнях прийоми [311].
Наукова новизна одержаних результатів
Вперше в Україні здійснено фундаментальне вивчення ефективності цитологічної та гістологічної діагностики біопсійного матеріалу, отриманого при різних міні-інвазивних хірургічних втручаннях ПБПП, ТС та ВТС, а також сформульовані їх чіткі диференціально-діагностичні критерії. Оцінені основні показники діагностики: діагностична чутливість, діагностична специфічність та діагностична ефективність (результативність).
Вперше на пострадянському просторі проведений широкомасштабний аналіз розповсюдженості СПВ різної етіології, з урахуванням статі пацієнтів та вивченням динаміки основних етіологічних підтипів плевральних випотів неспецифічного, специфічного (туберкульозного) та злоякісного за 10-річний період, який співпав з терміном офіційно оголошеної епідемії туберкульозу в Україні. Проведений порівняльний аналіз отриманих результатів з аналогічними показниками країн з низькою та високою частотою розповсюдженості туберкульозу серед населення.
На підставі комплексного морфологічного дослідження вперше визначені основні прижиттєві морфологічні зміни в тканині плеври при наявності в ній запального процесу неспецифічної природи, з урахуванням його активності і тривалості. Встановлено, що вірогідними морфологічними ознаками, тісно пов’язаними з тривалістю та активністю запального процесу є: стан шару мезотелію у спокої, у стані активації або він переважно злущений; загальна товщина листка парієтальної плеври; виразність представленості запальних клітинних елементів, розвиток грануляційної тканини та ступінь фіброзу (стану розвитку шару її власної сполучної тканини) плеври.
Детально вивчений специфічний (туберкульозний) запальний процес з формуванням туберкульозного ексудативного плевриту. Вперше детально проаналізовані та описані морфологічні зміни в парієтальній плеврі на різних етапах розвитку туберкульозу плеври, які характеризують гострий, підгострий та хронічний його варіанти. Визначені 5 основних вірогідних морфологічних ознак для верифікації тривалості розвитку туберкульозного ураження (представленість лімфоїдноклітинних скупчень, ступінь розвитку сполучної тканини навколо гранульом, характер та ступінь зрілості фібринових нашарувань на плеврі; розвиток грануляційної тканини та ступінь розвитку і характер власної сполучної тканини плеври), отриманий патент України № 24364 на корисну модель від 25.06.2007 р.
Набули подальшого розвитку знання про можливе переважне безпосереднє розташування M. Tuberculosis у вісцеральній і парієтальній плеврі та вивчена ймовірність їх безпосереднього виявлення в гістологічному матеріалі біоптатів. Отримані результати логічно пояснюють знижену результативність мікробіологічної верифікації туберкульозних плевритів без рентгенологічно очевидного туберкульозного ураження легень.
Представлена детальна систематизація проявів пухлинного процесу в тканинах плеври, яка дозволяє визначати характер та орієнтовну тривалість злоякісного процесу в плеврі. Аналіз біопсійного матеріалу плеври згідно запропонованої класифікації доцільний при визначенні розповсюдженості окремих варіантів злоякісних уражень плеври та дозволяє краще зрозуміти прогресування пухлин різного гістогенезу.
Набули подальшого розвитку знання про рідкісні первинні пухлинні процеси, що можуть виникати в плеврі: синовіальну саркому, фіброматоз, нейрофіброматоз та інші. Представлені їх детальні морфологічні описи з імуногістохімічною верифікацією гістогенетичного походження.
В результаті проведених досліджень запропонована оптимальна в сучасних умовах низка імуногістохімічних маркерів, які включають р53, СЕА, CD15 (LeuM1) і НВМЕ-1 для диференційної діагностики пухлинних уражень плеври першого рівня, тобто для встановлення наявності істинного пухлинного процесу та його характеру (первинного або вторинного). Проведений порівняльний аналіз результативності традиційної діагностики з результатами імуногістохімічного аналізу.
Запропонований новий спосіб експрес діагностики етіології ексудативних плевритів з використанням плевральної рідини, на який отримано патент на корисну модель України за № 18500 від 15.11.2006 р.
Отримані результати досліджень започатковують розробку нового напрямку в спеціальній патологічній анатомії детальне прижиттєве вивчення в біоптатах плеври основних морфологічних проявів розвитку різних патологічних станів, з встановленням тривалості і ступеня активності основного патологічного процесу на момент забору біопсійного матеріалу.
Практичне значення одержаних результатів
Отримані результати можуть слугувати безпосереднім теоретичним підґрунтям для оптимізації діагностики запальних (неспецифічних та специфічних) та пухлинних захворювань плеври, а також для покращення лікувальної тактики і вірогідності прогнозу їхнього перебігу.
Вірогідне визначення в біоптатах плеври основних прижиттєвих морфологічних ознак запального процесу неспецифічної природи, з встановленням його активності і тривалості, дозволяє диференціювати процес на три основні підтипи: гострий, підгострий та хронічний підтип, що покладене в основу патологоанатомічної діагностики та є підґрунтям для клінічної класифікації плевритів. Детальний патоморфологічний висновок для кожного конкретного хворого дозволяє об’єктивно оптимізувати лікувальний процес, чітко і вірогідно прогнозувати подальший перебіг захворювання.
Клінічний прагматизм мають також встановлені морфологічні еквіваленти тривалості перебігу специфічного (туберкульозного) запалення в плеврі, отримані сучасні дані про розповсюдженість туберкульозу плеври. Матеріали по вивченню істинних туберкульозних плевритів впроваджені в роботу Вінницького обласного патологоанатомічного бюро (акт впровадження, 2006 рік).
Запропонована мінімальна низка (панель) сучасних імуногістохімічних маркерів для вірогідного визначення в плеврі присутності або відсутності пухлинного процесу з відповідною верифікацією його характеру (первинний чи вторинний, метастатичний). Отримане свідоцтво про раціоналізаторську пропозицію № 1210 від 16.12.2005 р. в ДУ ІФП ім. Ф. Г. Яновського” АМНУ з імуногістохімічного дослідження біоптатів плеври, підозрілих на наявність пухлинного процесу або з ознаками пухлинного росту. Сучасні відомості про розвиток та діагностику первинних пухлин плеври впроваджені в роботу патологоанатомічного відділення обласного онкологічного диспансеру м. Херсону (акт впровадження, 2006 рік).
Детальний аналіз ефективності цитологічної і гістологічної діагностики біопсійного матеріалу плеври, отриманого при різних хірургічних маніпуляціях, дозволяє конкретизувати уявлення про реальний рівень результативності різних міні-інвазивних діагностичних втручань і, таким чином, допомагає торакальним хірургам краще орієнтуватися у виборі конкретних діагностичних процедур. Матеріали з цього питання впроваджені в роботу патологоанатомічного відділення обласної лікарні м. Івано-Франківська (отримані акти впровадження), патологоанатомічного відділення обласної клінічної лікарні м. Києва (отриманий акт впровадження).
Аналіз розповсюдженості плевральних випотів різної етіології з урахуванням віку та статі пацієнтів допомагає, насамперед, фтизіатрам, пульмонологам та торакальним хірургам орієнтуватися в можливій природі СПВ у кожному конкретному випадку захворювання, із з’ясуванням можливих причин виникнення випоту.
Практичне значення мають власні розроблені способи диференційної діагностики етіології плевральних випотів, які підготовлено для застосування в практичній медицині і які викладені в виданих за формою АМН України чотирьох інформаційних листах (2006, 2007 роки).
Матеріали дисертаційного дослідження впроваджені в лекційний курс з тематичного удосконалення по хворобам дихальної системи для лікарів-патологоанатомів на кафедрі патологічної та топографічної анатомії Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (акт впровадження 20062007 роки).
Усього отримано 9 актів впровадження за результатами дисертаційного дослідження.

Особистий внесок здобувача
Автором особисто визначені основні напрямки наукового пошуку, самостійно проведений літературний та патентний пошук, визначені мета та завдання наукового дослідження, здійснені підбір та вивчення усього первинного матеріалу дисертаційної роботи, виконані систематизація матеріалу та аналіз отриманих результатів, проведені узагальнення та сформульовані висновки та практичні рекомендації.
За матеріалами дисертації за участю співавторів були розроблені способи диференційної діагностики ексудативних плевритів (ідея розробок належить усім авторам):
спосіб диференційної діагностики ексудативних плевритів неясної етіології (автори: Суслов Є.І., Ліскіна І.В., Опанасенко М.С.), патент на корисну модель України № 18500 від 15.11.2006;
спосіб діагностики етіології ексудативного плевриту (автори: Фещенко Ю.І., Мельник В.М., Опанасенко М.С., Ліскіна І.В.), патент України № 68665 від 16.08.2004;
спосіб діагностики етіології ексудативного плевриту (автори: Фещенко Ю.І., Мельник В.М., Опанасенко М.С., Радіонов Б.В., Ліскіна І.В.), патент України № 66037 від 15.04.2004;
спосіб лікування ексудативного плевриту (автори: Фещенко Ю.І., Мельник В.М., Опанасенко М.С., Радіонов Б.В., Ліскіна І.В.), патент України № 63723А від 15.01.2004;
Частина гістохімічних досліджень біопсійного матеріалу плеври виконана на базі кафедри патологічної та топографічної анатомії НМАПО ім. П.Л. Шупика (зав. д-р мед. наук, проф. Сільченко В.П.).
Імуногістохімічні дослідження автор виконала на базі патологоанатомічного відділення Київської міської онкологічної лікарні (зав. канд. мед. наук Захарцева Л.М.). Результати мікробіологічних досліджень з приводу наявності МБТ у пацієнті

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведене теоретичне узагальнення та нове вирішення актуальної проблеми спеціальної патологічної анатомії сформульовані критерії оптимізації прижиттєвої морфологічної діагностики запальних та пухлинних уражень плеври.
1. Вірогідність морфологічної діагностики гострого, підгострого (затяжного) та хронічного (з фазами загострення та ремісії) неспецифічного запалення плеври, яке ускладнюється плевральним випотом, базується на сукупності наступних морфологічних ознак: загальній товщині листка плеври; стані шару мезотеліальних клітин (він у спокої, реактивний або злущений); виразності осередків клітинних елементів запалення, у тому числі лейкоцитарних скупчень, а також за ступенем розвитку грануляційної тканини та ступенем виразності фіброзу плеври.
2. Основними диференційно-діагностичними морфологічними критеріями виділення підтипів специфічного туберкульозного запалення у плеврі відповідно до тривалості патологічного процесу (гострий, підгострий, хронічний) та його клінічних проявів є: розвиток та чисельність осередків середніх та малих лімфоцитів, ступінь розвитку (слабкий, помірний та виразний) сполучнотканинної капсули навколо гранульом, поверхневі фібринові нашарування різного ступеня зрілості, виразність розвитку грануляційної тканини та ступінь її зрілості, ступінь розвитку власне сполучної тканини плеври та її морфологічна характеристика, наявність багатоядерних гігантських клітин та гранульом різного клітинного складу, наявність казеозного некрозу та некробіозу, реактивність клітин мезотеліального шару, виразність та чисельність осередків лейкоцитів, ступінь розвитку васкулогенезу. Перші п’ять ознак є вірогідними відносно тривалості специфічного запалення плеври, останні шість допоміжними.
3. У хворих на ексудативний плеврит туберкульозної етіології загальна результативність прямого виявлення MБТ в гістологічних зрізах складає 68,2 %, що вірогідно вище результатів мікробіологічної діагностики в біопсіях плеври та в плевральній рідині 27,3 %; загальна результативність обох методів дорівнює 78,3 %. Пояснення цього факту пов’язане з розташуванням МБТ в товщі плеври, що значно утруднює вихід збудника в плевральну порожнину, і, таким чином, знижує загальну результативність мікробіологічної діагностики.
4. Раціональною з практичної точки зору є наступна систематизація пухлинного ураження плеври:
А) з переважно неспецифічною запальною реакцією плеври, з поверхневими осередками пухлинних клітин або поодинокими атиповими клітинами (при метастатичному ураженні);
Б) з переважним фіброзом плеври та метастатичними вузликами в його товщі;
В) повне превалювання пухлинної тканини;
Г) мезотеліоми плеври епітеліального типу.
При цьому, більша частина (65,3 %) випадків відповідає початковій стадії пухлинного ураження плеври і представлена переважно підтипами А” і Б”.
5. Суттєве діагностичне значення для чіткого розподілу первинних (мезотеліом) та вторинних (метастатичних) дифузних пухлин плеври має застосування гістохімічних методів дослідження білково-полісахаридних комплексів (ШИК-реакції та реакції з альціановим синім за Стідменом з відповідним ферментативним контролем). Такий методичний підхід дозволив конкретизувати діагноз метастатичних аденокарцином у 56,25 % випадків вторинного ураження плеври та у 80,0 % випадків мезотеліом плеври з епітеліальним клітинним компонентом.
6. Оптимальною для диференційної діагностики патологічних процесів різного генезу в біопсіях плеври за наших умов є імуногістохімічна панель з наступних маркерів мкАТ: р53, СЕА, LeuM1(CD15) та HBME-1. У випадках позитивного визначення істинного пухлинного процесу в біопсійному матеріалі маркери дозволяють вірогідно з’ясувати характер процесу первинний (мезотеліоми епітеліального або двохфазного гістологічних підтипів) чи вторинний (метастатичний). Використання імуногістохімічного методу дозволило підвищити точність диференційної діагностики у власних дослідженнях приблизно в 1,5 рази (на 46,88 %) й довести загальну ефективність діагностики до 100 % порівняно з ефективністю рутинних методів діагностики (78,1 %).
7. При первинному пухлинному ураженні плеври, окрім мезотеліоми, слід враховувати можливість розвитку в ній інших рідкісних форм пухлин: синовіальної саркоми, фіброматозу, нейрофіброматозу, гемангіоперицитоми та інших.
8. Встановлено, що найбільш розповсюдженими СПВ різної етіології за період 19962005 років (термін офіційно оголошеної епідемії туберкульозу в Україні) є три основних типи плевральних випотів неспецифічної природи (42,7 %), туберкульозного ґенезу (23,9 %) та пухлинної природи (13,2 %). Такий розподіл СПВ за етіологічними чинниками в цілому характерний для територій з високим рівнем розповсюдженості туберкульозу.
9. У випадках термінової складної диференційної діагностики ексудативних плевритів доцільне використання розроблених нами допоміжних оригінальних методів дослідження, на основі гісто-фізико-хімічного аналізу плевральної рідини (ефективність 82,9 %) та гістохімічного аналізу зрізів тканини плеври (ефективність 73,7 %).
10. Найвища результативність прижиттєвої морфологічної діагностики патології парієтальної плеври досягається при отриманні її біопсійного матеріалу методами торакоскопії або відеоторакоскопії відповідно 93,7 % при гістологічному і 66,7 % при цитологічному методах для плевральної патології різного ґенезу, яка супроводжується розвитком плеврального випоту.
Найвища діагностична чутливість виявлена при гістологічному дослідженні біопсій плеври, отриманих методами торакоскопії або відеоторакоскопії 95,2 %. Найбільша діагностична специфічність встановлена при цитологічному дослідженні біопсійного матеріалу плеври та плевральної рідини 100,0 %.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Отримані теоретичні дані про особливості морфологічної симптоматики запальних та пухлинних патологічних процесів у плеврі мають безпосереднє практичне значення як для діагностики, так і для складання раціональних лікувально-профілактичних схем, а також для оцінки прогнозу перебігу захворювання.
1. Гістологічне дослідження біопсійного матеріалу плеври, з наявністю в ньому морфологічних ознак неспецифічного запального процесу, дозволяє додатково уточнити фази активності запалення та оцінити його тривалість; можливо також встановлення морфологічних змін, типових для реактивного плевриту. Чітке визначення усіх цих ознак у патогістологічному висновку є важливим для уточнення комплексу лікувальних заходів для кожного конкретного пацієнта, а також дає змогу вірогідного прогнозу щодо перебігу неспецифічного плевриту.
2. Гістологічні ознаки присутності специфічного туберкульозного запального процесу в плеврі доцільно доповнювати визначенням тривалості патології та фази її активності під час забору біопсії. Така інформація важлива для корекції медикаментозного лікування та конкретизації прогнозу подальшого перебігу патологічного процесу, оскільки ці дані опосередковано можуть свідчити про ризик розповсюдженості туберкульозного ураження на весь організм або про значний ризик наявності поєднаної патології, зокрема, ВІЛ-інфекції.
3. Патогістологічний висновок про наявність в плеврі ознак неспецифічного або ж специфічного запального процесу з морфологічним визначенням в ній значних поверхневих нашарувань, які представляють собою переважно масивні скупчення сегментоядерних нейтрофільних гранулоцитів та еритроцитів, можливо, на тлі молодих” фібринових мас, або наявність в поверхневому шарі плеври численних та крупних осередків клітин, які в абсолютній більшості є лейкоцитами, має обов’язково насторожувати лікарів у відношенні підвищеного ризику розвитку емпієми плеври та орієнтувати до проведення відповідної медикаментозної корекції.
4. При підозрі на наявність пухлинного ураження плеври або при очевидних його морфологічних ознаках для чіткого розподілу первинних та вторинних пухлин плеври доцільне проведення у першу чергу гістохімічних методів дослідження (ШИК-реакції та з альціановим синім за Стідменом з відповідним ферментативним контролем). При отриманні результатів, які однозначно визначають істинний діагноз, морфологічну діагностику можна вважати завершеною. У разі невизначеності остаточного діагнозу, необхідно проводити імуногістохімічні дослідження. Доцільне застосування запропонованої нами мінімальної панелі імуногістохімічних маркерів: р53 або ki67, СЕА, LeaM1(CD15) HBME-1. Можна також використати розроблені нами допоміжні методи дослідження, що базуються на основі гісто-фізико-хімічного аналізу зрізів матеріалу біопсій або плевральної рідини. Отримані результати принципові для визначення подальшої оптимальної лікувальної тактики.
5. З метою широкого інформування загалу лікарів практичної медицини зі станом проблеми плевритів різної етіології та оптимізації лікувально-профілактичних заходів можна вважати доцільним подальший епідеміологічний моніторинг розповсюдженості СПВ різної етіології в Україні зі щорічним висвітленням відповідних статистичних даних в медичній пресі.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Автандилов Г.Г. Морфометрия в патологии /АМН СССР. М.: Медицина, 1973. 248 с. Библиогр.: с. 231246.
2. Акопов А.Л. Плевральный выпот при раке легкого // Пульмонология. 2001. Т. 11, № 4. С. 7277.
3. Активность аденозиндезаминазы плевральной жидкости при туберкулезном плеврите / С.С. Марданян, Е.Г. Саркисова, Н.А. Андреасян и др. // Проблемы туберкулеза. 2002. № 2. С. 3739.
4. Атлас заболеваний легких / Ю.И. Фещенко, Е.И. Суслов, В.М. Мельник и др. К.: Здоров’я, 2001. 88 с.: ил.
5. Благодаров В.Н., Хайдарлы И.Н. Патоморфологические изменения париетальной плевры при экссудативном плеврите // Врачебное дело. 1991. № 10. С. 9294.
6. Бычков М.Б. Опухолевые плевриты [Электронный ресурс] // Русск. мед. журнал. 1999. Т. 7, № 10. С. 3. Режим доступа к журн.: http://www.rmj.ru/rmj/t7/n10/3.htm.
7. Галанкин В.Н. Рецензия на монографию J.S.P. Jones (ed.) Pathology of the mesothelium. Springer, 1987. 268 p. // Архив патологии. 1989. Т. 51, № 11. С. 88.
8. Галахін К.О. Пухлино-асоційовані речовини та їхнє значення в клінічній онкології // Укр. журн. патології. 2000. № 2. С. 511.
9. Девятериков А.И., Антоненко С.Я. Из опыта открытой биопсии плевры в дифференциальной диагностике плевритов // Военно-мед. журнал. 1994. № 7. С. 4041.
10. Диагностическая и оперативная торакоскопия / МЗ Казахской ССР, Ин-т клин. и эксперим. хирургии; М.А. Алиев, Л.Ц. Йоффе, В.А. Дашиев и др. Алма-Ата: Наука, 1988. 144 с.: ил., табл.
11. Диагностическая иммуноцитохимия опухолей / НАН Украины, Ин-т эксперим. патологии, онкологии и радиобиологии; Д.Ф. Глузман, Л.М. Скляренко, В.А. Надгорная, И.А. Крячок; Под ред. Д.Ф. Глузмана. К.: МОРИОН, 2003. 156 с.: ил., табл.
12. Дифференциальная диагностика плеврального выпота / В.А. Соколов, А.В. Савельев, С.Ю. Красноборова, и др. // Проблемы туберкулёза. 1998. № 3. С. 5055.
13. Дифференциальная цитологическая диагностика плеврального выпота / М.Ф. Яцына, Н.С. Опанасенко, И.В. Лискина и др. // Клінічна хірургія. 2002. № 9. С. 4043.
14. Дужий И.Д. Применение торакоскопии у больных с плевральным выпотом // Клінічна хірургія. 1994. № 3. С. 1012.
15. Дужий И.Д. Заболевания плевры: диагностические, хирургические и терапевтические аспекты. К.: Здоров’я, 1997. 432 с. Библиогр.: с. 412428.
16. Дужий І.Д. Клінічна плеврологія. К.: Здоров’я, 2000. 384 с.
17. Дужий І.Д. До питання технології діагностики хвороб плеври // Лікарська справа. 2001. № 3. С. 7273.
18. Ерохин В.В. Морфофункциональное состояние клеточных элементов туберкулезной гранулемы // Архив патологии. 1978. Т. XL, № 6. С. 3744.
19. Ерохин В.В., Лесная А.А. Состояние соединительной ткани и процессов фибриллообразования при фиброзно-кавернозном туберкулезе легких // Архив патологии. 1985. Т. XLVII, № 4. С. 3642.
20. Жолкевський С.І. Ультразвукова діагностика туберкульозних плевритів // Укр. пульмон. журнал. 2000. № 4. С. 2022.
21. Значение цитогистологического исследования биоптатов плевры, полученных при диагностической торакоскопии по поводу экссудативного плеврита неустановленной этиологии / И.В. Лискина, Н.С. Опанасенко, Л.М. Загаба, М.Ф. Яцына // Клінічна хірургія. 2002. № 10. С. 4245.
22. Ильницкий Р.И., Сахарчук И.И., Дудка П.Ф. Синдром плеврального выпота: дифференциальная диагностика и лечебная тактика // Укр. пульмон. журнал. 2004. № 3. С. 6468.
23. Казачков Е.Л., Фридман А.Б., Фрисс С.А. Гранулёматозный плеврит после маммопластики, вызванный полиакриламидным гелем // Архив патологии. 1998. № 3. С. 5860.
24. Киреева С.Г. Реактивный эозинофильный плеврит // Архив патологии. 1995. Т. 57, № 3. С. 5457.
25. Клеточная биология легких в норме и патологии: Руководство для врачей / Под ред. В.В. Ерохина, Л.К. Романовой. М.: Медицина, 2000. 496 с.: ил., табл.
26. Клинико-методические аспекты применения плевральной пункции / Э.М. Ходош, А.Е. Бобейко, В.В. Ефимов и др. // Укр. терапевт. журнал. 2000. Т. 2, № 1. С. 7378.
27. Лайт Р.У. Болезни плевры / Пер. с англ. Е.Г. Федоровой М.: Медицина, 1986. 376 с.: ил.
28. Лапач С.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel / С.Н. Лапач, А.В. Чубенко, П.Н. Бабич; 2-е изд., перераб. и доп. К.: МОРИОН, 2001. 408 с.
29. Лилли Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия / Пер. с англ. чл.-корр. АМН СССР В.В. Португалова, 3-е изд. Москва: Мир, 1969. 645 с.
/29/1) Глава 14. Полисахариды и муцины, с. 470471.
30. Лискина И.В. Злокачественные мезотелиомы плевры (современные диагностические аспекты) // Онкология. 2004. № 1. С. 511.
31. Лискина И.В. Туберкулезные плевриты: эпидемиологические и клинико-анатомические аспекты, современное состояние проблемы в Украине // Укр. пульмон. журнал. 2004. № 1. С. 4750.
32. Ліскіна І.В. Сучасні уявлення про морфологію плеври в нормі та при її найбільш розповсюджених патологічних станах пошкодженні та запаленні // Галицький лікарський вісник. 2005. Т. 12, № 1, частина 2. С. 110115.
33. Лискина И.В. Малоинвазивные хирургические процедуры в диагностическом алгоритме при синдроме плеврального выпота неясного генеза (клинико-морфологические сопоставления) // Укр. мед. часопис. 2005. Т. 47, № 3. С. 2530.
34. Лискина И.В. Опухолевые плевриты: клинико-морфологическая характеристика и дифференциальная диагностика // Укр. пульмонол. журнал. 2006. № 3. С. 3337.
35. Ліскіна І.В., Опанасенко М.С. Порівняльний аналіз результативності біопсійної діагностики ексудативних плевритів невідомої етіології при різній хірургічній техніці отримання біоптатів // Галицький лікарський вісник. 2003. Том 10, № 4. С. 5859.
36. Лискина И.В., Опанасенко Н.С. Морфологические особенности выпотного плеврита неясного генеза по данным закрытой пункционной биопсии плевры // Клінічна хірургія. 2004. № 10. С. 3539.
37. Лискина И.В., Опанасенко Н.С. Первичная синовиальная саркома висцеральной плевры: редкое клинико-патоморфологическое наблюдение // Укр. пульмон. журнал. 2005. № 4. С. 7174.
38. Любинец О.В. Дифференциальная диагностика экссудативных плевритов туберкулёзной, парапневмонической и раковой природы во фтизиатрической практике: Автореф. дис канд. мед. наук: 14.00.26 / Ин-т фтиз. и пульмон. К., 1985. 20 с.
39. Мезотелиомы плевры / Г.В. Кобелева, А.А. Пронина, С.А. Семина и др. // Проблемы туберкулеза. 2001. № 2. С. 56.
40. Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники. 5-е изд., испр. и дополн. Ленинград: Медицина, 1969. 424 с.
/40/1) раздел V. Окрашивание гематоксилин-эозином, с. 158159.
/40/2) раздел XII. Окраска микобактерий туберкулёза карбол-фуксином Циля (в гистологических препаратах), с. 294295.
41. Міжнародна гістологічна номенклатура: (українсько-англійсько-латинський словник термінів з цитології, гістології та мікроанатомії) / Зіст.: В.В. Дудок, А.Й. Іванова-Согомонян, О.Д. Луцик, Ю.Б. Чайковський. 3-є вид. Львів: Вид. Дім Наутілус”, 2001. 284 с.
42. Мишин В.Ю. Поражение плевры при туберкулезе органов дыхания [Электронный ресурс] // Consilium medicum. 2006. Т. 8, № 3. С. 36. Режим доступа к журн.: http://www.consilium-medicum.com/media/consilium/06_03/36.shtml.
43. Наумов В.Н., Сигаев А.Т., Овчарик Н.Л. Значение радионуклидного метода исследования в ранней диагностике хронических эмпием плевры // Пробл. туберкулёза. 1998. № 6. С. 3336.
44. Непомнящая Е.М., Босенко С.Ж.-П. Злокачественные мезотелиомы плевры // Пульмонология. 2001. Т. 11, № 4. С. 6568.
45. Неспецифический плевральный выпот и поражение листков плевры: эпидемиологические, этиологические и патологоанатомические аспекты / И.В. Лискина, Н.С. Опанасенко, С.Д. Кузовкова, Л.М. Загаба // Клінічна хірургія. 2003. № 10. С. 1922.
46. Обоснование показаний к выполнению диагностической торакоскопии и торакотомии у пациентов с заболеванием плевры и легких с использованием метода онкотестирования / Е.И. Суслов, Т.П. Подгаевская, Б.В. Радионов и др. // Клінічна хірургія. 2001. № 6. С. 4244.
47. Овчинников А.А. Гнойный плеврит [Электронный ресурс] // Русск. мед. журнал. 1999. Т. 7, № 17. С. 816. Режим доступа к статье: http://www.rmj.ru/rmj/t7/n17/816.htm.
48. Опанасенко Н.С., Лискина И.В. Туберкулезный плеврит у больных разного возраста: эпидемиологическое и клинико-анатомическое исследование // Проблемы старения и долголетия. 2004. Т. 13, № 2. С. 178186.
49. Опанасенко Н.С., Лискина И.В., Живогляд А.М. Гиперэозинофилия в плевральном экссудате и периферической крови у пациента с экссудативным плевритом // Клінічна хірургія. 2004. № 2. С. 6364.
50. Опанасенко Н.С., Лискина И.В., Терешкович А.В. Фиброматоз плевры с развитием гигантской фибромы правого легкого, осложненный экссудативным плевритом (необычный вариант диссеминированной солитарной фиброзной опухоли плевры) // Укр. пульмон. журнал. 2004. № 4. С. 5154.
51. Опанасенко Н.С., Лискина И.В., Захарцева Л.М. Миксоидный вариант саркоматозной мезотелиомы плевры уникальное клинико-патологическое наблюдение // Therapia. Український медичний вісник. 2006. № 6. С. 6671.
52. Опухолевые плевриты / С.М. Волков, М.В. Киселевский, Л.В. Демидов, К.С. Титов // Медицинская кафедра. 2005. № 5. С. 4953.
53. Основы гистологии с гистологической техникой: (Учебник) / О.В. Волкова, Ю.К. Елецкий; Гл. упр-е учебн. заведений МЗ СССР М.: Медицина, 1971. 272 с.
/53/1) раздел 4. Окрашивание гематоксилин-эозином, с. 201.
/53/2) раздел 4. Реакция Шифф-йодная кислота (ШИК-реакция), с. 246248.
/53/3) раздел 4. Выявление дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) по методу Фельгена, с. 243.
/53/4) раздел 4. Выявление и идентификация кислых мукополисахаридов, с. 250251.
54. Особенности экспрессии онкоассоциированных белков при раке легкого / Н.В. Севостьянова, Е.М. Малкова, Л.М. Огородова и др. // Пульмонология. 2003. № 3. С. 5962.
55. Папков А.В., Добкин В.Г., Добин В.Л. Возможности и результативность плевробиопсии в диагностике плевритов // Пробл. туберкулеза и болезней легких. 2003. № 11. С. 1416.
56. Парфри Х., Чайлверс Э.Р. Заболевания плевры: диагностика и лечение [Электронный ресурс] // Лечащий врач. 2003. № 1. С. 28. Режим доступа к статье: http://www.osp.ru/doctore/2003/01/028.htm.
57. Пат. 66037 А, МКИ A61B10/00, A61B17/00, G01N1/00, G01N33/48. Спосіб діагностики етіології ексудативного плевриту: Пат. 66037 А Україна МКИ A61B10/00, A61B17/00, G01N1/00, G01N33/48 / Ю.І. Фещенко, В.М. Мельник, Б.В. Радіонов та ін. № 2003076641; Заявл. 15.07.03; Опубл. 15.04.04, Промисл. власність № 4, 2004. С. 4.20.
58. Пат. 68665 А, МКИ A61B10/00, G01N1/00, G01N33/48. Спосіб діагностики етіології ексудативного плевриту: Пат. 68665 А Україна МКИ A61B10/00, G01N1/00, G01N33/48 / Ю.І. Фещенко, В.М. Мельник, М.С. Опанасенко, І.В. Ліскіна. № 2003098668; Заявл. 23.09.03; Опубл. 16.08.04, Промисл. власність № 8, 2004. С. 4.33.
59. Пат. на корисну модель 18500, МПК (2006) A61B 10/00 G01N 21/00 G01N 33/48. Спосіб диференційної діагностики ексудативних плевритів неясної етіології: Пат. на корисну модель 18500 U Україна МПК (2006) A61B 10/00 G01N 21/00 G01N 33/48 / Є.І. Суслов, І.В. Ліскіна, М.С. Опанасенко. № u200604793; Заявл. 03.05.2006; Опубл. 15.11.2006, Промисл. власність № 11, 2006. С. 5.31.
60. Перевощиков А.Г., Катенкамп Д., Райхлин Н.Т. Очаговая фиброзная мезотелиома плевры (морфологическое изучение 7 случаев) // Архив патологии. 1989. Т. 51, № 8. С. 916.
61. Позмогов А.И., Родзаевский С.А. Диагностика злокачественной мезотелиомы плевры // Клінічна хірургія. 1998. № 1. С. 3436.
62. Результаты дифференциальной диагностики плевритов / В.С. Стародубцев, В.Е. Громова, Е.Е. Полушкина и др. // Проблемы туберкулёза. 1997. № 5. С. 3334.
63. Роль ДНК-протеин-Ca2+ комплексов в канцерогенезе. Методы их определения для ранней диагностики злокачественных опухолей легких / Е.И. Суслов, Т.П. Подгаевская, С.Н. Пленов и др. // Журн. АМН України. 1997. Т. 3, № 2. С. 282290.
64. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / Сост. С.В. Петров, Н.Т. Райхлин. 2-е изд. Казань: Титул, 2000. 288 с.: ил., табл.
65. Садовников А.А., Панченко К.И. Методы диагностики плевритов // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 1996. № 4. С. 6062.
66. Садовников А.А., Панченко К.И. Мезотелиомы плевры // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 1998. № 4. С. 4853.
67. Садовников А.А., Панченко К.И., Ильин С.Л. Туберкулезный плеврит // Пробл. туберкулёза. 1998. № 6. С. 6567.
68. Саркисян Л.М. Цитологическая диагностика злокачественных новообразований и некоторых других заболеваний серозных оболочек (плевры, брюшины, перикарда): Автореф. дис канд. мед. наук: 14.763 / Ереванский гос. мед. ин-т. Ереван, 1971. 21 с.
69. Синдром плеврального выпота при неврогенных опухолях грудной полости у больных разного возраста / И.В. Лискина, Н.С. Опанасенко, Н.Г. Паливода, В.В. Куц // Проблемы старения и долголетия. 2002. Т. 11, № 2. С. 173179.
70. Современные возможности выявления микобактерий туберкулеза у пациентов с туберкулезным плевритом / И.В. Лискина, А.А. Журило, А.И. Барбова и др. // Укр. медичний альманах. 2005. Т. 8, № 5. &ndash