МОРФОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ МЕДУЛОБЛАСТОМ МОЗОЧКА

Краткое описание

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ НЕЙРОХІРУРГІЇ ім. акад. А.П.Ромоданова

На правах рукопису

ЧЕРНЕНКО ОКСАНА ГРИГОРІВНА

УДК 616.831 006.482 091.8

МОРФОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ МЕДУЛОБЛАСТОМ МОЗОЧКА

14.03.02 — патологічна анатомія

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Науковий керівник
доктор медичних наук, професор
Шамаєв Михайло Іванович

Київ 2007 р.

ЗМІСТ

ВСТУП .......

5

РОЗДІЛ 1. Сучасні уявлення про структурно-біологічні особливості медулобластом мозочка (літературний огляд) .......................................

11

1.1. Історія питання .........................................................................

11

1.2. Епідеміологія ............................................................................

11

1.3. Локалізація та характер росту .................................................

13

1.4. Особливості метастазування ...................................................

14

1.5. Патогістологічні типи медулобластом ...................................

15

1.6. Цитоморфологія медулобластом ...........................................

21

1.7. Імуногістохімічні характеристики медулобластом ..............

22

1.8. Клітинне диференціювання .....................................................

24

1.9. Проліферативна активність .....................................................

25

1.10. Апоптозний індекс .................................................................

26

1.11. Ембріологія мозочка та гіпотези походження
медулобластом ...........................................................................................

27

1.12.Спадковість ..............................................................................

29

1.13. Молекулярні механізми онкогенезу та генетика медулобластом ...........................................................................................

29

РОЗДІЛ 2. Матеріали та методи ..............................................................

36

2.1.Загальна характеристика спостережень ..................................

36

2.2. Критерії оцінки клінічних даних ............................................

37

2.3. Методи морфологічного дослідження ..................................

38

2.4. Оцінка морфологічних даних .................................................

41

РОЗДІЛ 3. Топографо-анатомічні характеристики та структурні особливості медулобластом мозочка

43

3.1.Локалізація пухлини .....

43

3.2.Топографо-анатомічні характеристики медулобластом мозочка .......................................................................................................

45

3.3.Гістологічна характеристика медулобластом ......................................................................................................................

56

3.4. Морфологічні особливості продовженого росту
медулобластом, їх метастазування та променевого патоморфоза .

68

РОЗДІЛ 4. Кінетичні показники росту медулобластом мозочка (мітотична активність, проліферативний потенціал, апоптоз) ......................................................................................................................

85

4.1. Особливості мітотичної активності медулобластом ............

85

4.2. Особливості проліферативної активності клітин медулобластоми за показниками індекса мічення Кі-67 ...

86

4.3. Особливості процесу апоптоза в клітинах медулобластоми ......................................................................................................................

97

4.4. Цитоморфологічна характеристика медулобластом мозочка .......................................................................................................

103

РОЗДІЛ 5. Аналіз і узагальнення результатів досліджень ....................

126

ВИСНОВКИ ...............................................................................................

141

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ ...............................................................

143

Список використаних джерел ..................................................................

144

Додаток А ...................................................................................................

182

ПЕЛЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АІ — апоптозний індекс
АТ/РП — атипова тератоїд-рабдоїдна пухлина
БРВ — безрецидивне виживання
3- БРВ — трирічне безрецидивне виживання
БПФ — білки проміжних філаментів
ВООЗ — Всесвітня Організація Охорони Здоров’я
ГФКБ — гліальний фібрилярний кислий білок
ЗВ — загальне виживання
ЗЗШ — зовнішній зернистий шар
ІМ — індекс мічення
КК/А МБ — крупноклітинна анапластична медулобластома
ККМБ — крупноклітинна медулобластома
КТ — комп’ютерна томографія
МБ — медулобластома
MБПВ — медулобластома переважно вузликова
МІ — мітотичний індекс
МРТ — магнітно-резонансна томографія
ПНЕП — примітивна нейроектодермальна пухлина
ПОГ — Педіатрична онкологічна група
ФРН — фактор росту нерва
ЦНС — центральна нервова система

ВСТУП

Актуальність теми. Медулобластома (МБ) одна з найбільш злоякісних пухлин головного мозку, що переважно уражує дітей. В 1925 р., коли P. Baily та H. Cushing [107] вперше описали це новоутворення, діагноз медулобластома”, фактично, був вироком для хворих. З більше ніж 60 пацієнтів, яких спостерігав Кушинг, лише один пережив трирічний рубіж. Лікування медулобластом задньої черепної ямки є найбільш похмурою сторінкою нейрохірургії”, писав в 1954 р. D. Matson. [245]. За останні десятиріччя були розроблені спеціальні схеми променевої та хіміотерапії МБ, використання яких значно покращило результати лікування цих пухлин. Якщо в 60-ті роки пацієнти з МБ переважно гинули в перший рік-два після встановлення діагнозу, то наприкінці 90-х 55-60% хворих переживали 5-річний проміжок, і це особливо вражає, враховуючи що більшість з них діти [24, 26, 48-51, 119, 256]. На сьогоднішній день лікувальна тактика при МБ об’єднує хірургічне видалення пухлини, променеву та хіміотерапію [108]. Опромінення головного та спинного мозку дозволяє знизити ризик метастазування, але з іншого боку призводить до віддалених побічних наслідків, таких як інтелектуальна та фізична недорозвиненість, ендокринні порушення, деформації хребта [250, 330].
Різниця в темпах рецидивування у хворих з МБ, які отримали лікування за стандартною схемою, наводить на думку про біологічну гетерогенність цих новоутворень. Відомі випадки, коли деякі з хворих, яким не проводилось радикальної променевої терапії, жили довгі роки і навіть десятиріччя без виникнення метастазів. Але частіше буває так, що не зважаючи на призначення комбінованого лікування за сучасними схемами, проведення тотального краніоспінального опромінення та чисельних курсів хіміотерапії, як і раніше, основною причиною загибелі пацієнтів з МБ є розвиток імплантаційних метастазів в межах ЦНС, екстраневральних метастазів та/чи продовжений ріст пухлини [99, 114, 226, 285, 337]. Тому особливого значення набувають дослідження, які намагаються ідентифікувати прогностичне значення різних структурно-біологічних особливостей МБ, але результати цих робіт досить суперечливі [118, 164, 174, 179, 187, 192, 203, 218, 260, 268, 271, 298, 340].
Новітні розробки доводять, що впровадження для прогнозування перебігу та наслідків МБ лише клінічних чинників часто є недостатнім, а використання їх неадекватним для визначення ризику продовженого росту та метастазування [100, 259, 295], тому необхідний пошук нових маркерів на основі поглиблених клініко-морфологічних співставлень. Структурні та біологічні властивості МБ є більш надійними критеріями розподілу пацієнтів з цими пухлинами за групами ризику, що дозволяють раціоналізувати лікування, і, таким чином, збільшити його ефективність та запобігти побічних реакцій та створюють передумови для розробки нових терапевтичних стратегій. Можливо, що при комплексній (інтегральній) оцінці окремих чинників з’явиться можливість прогнозування на основі виявлення та вивчення клінічних, патоморфологічних і цитогенетичних ознак, які дадуть змогу більш чіткого визначення варіанту МБ та розподілу хворих з цими пухлинами за групами ризику.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалась у рамках наукової тематики, затвердженої АМН України: Вивчити структурно-біологічні та клінічні особливості медулобластом мозочка і пухлин стовбуру мозку з метою підвищення ефективності їх комбінованого лікування” № держреєстрації НДР 0104U000410, і Вивчити морфологічні, генетичні та клінічні особливості вроджених пухлин головного мозку у дітей та розробити методи їх ранньої діагностики, прогнозування та комбінованого лікування” № держреєстрації НДР 0107U001197.
Мета дослідження. Покращення результатів морфологічної діагностики медулобластом мозочка шляхом конкретизації основних диференціально-діагностичних критеріїв та встановлення прогностично-вагомих клініко-морфологічних ознак.
Задачі дослідження:
1. Вивчити топографо-анатомічні особливості росту медуло­бластом мозочка та встановити їх вплив на перебіг захворювання.
2. Виділити структурні варіанти медулобластом мозочка в залежності від їх здатності до клітинного диференціювання та вивчити особливості перебігу різних варіантів хвороби.
3. Дослідити проліферативну і апоптотичну активність пухлинних клітин в медулобластомах мозочка, співставити отримані результати з їх гістоструктурою та визначити можливий вплив вказаних чинників на прогноз захворювання.
4. На основі порівняння гістологічних та цитологічних показників, морфофункціонального стану ядерцеутворюючих регіонів у співстав­ленні з проліферативною активністю пухлин конкретизувати певні типи медулобластом мозочка.
5. Визначити вплив морфологічних ознак (гістологічних, цитологічних, імуногістохімічних) на показники трирічного безрецидивного виживання, виділити прогностично сприятливі та несприятливі чинники перебігу медулобластом мозочка, а також сформулювати клініко-морфологічні критерії груп ризику.
Об’єкт дослідження морфологічні особливості медулобластом мозочка та їх зміни при продовженому рості і метастазуванні цих пухлин.
Предмет дослідження зразки пухлинної тканини медулобластоми мозочка, які отримані під час першої і повторних операціях з приводу продовженого росту та метастатичного ураження цими пухлинами інших відділів ЦНС.
Методи дослідження за допомогою гістологічних методів були визначені якісні і кількісні морфологічні відмінності серед різних гістологічних підтипів МБ мозочка. Для дослідження проліферативної активності клітин МБ використовували імуногістохімічну реакцію. Цитологічні і цитогенетичні методики дозволили встановити особливості клітинного складу МБ, співвідношення в цих клітинах різних морфофункціональних підтипів ядерець та рівень апоптозу. За допомогою електронно-мікроскопічного методу були вивченні ультраструктурні особливості клітин МБ визначених цитоморфо­логічних типів. Статистичний аналіз отриманих даних дозволив встановити достовірні відмінності між групами та оцінити вірогідність запропонованих прогностичних критеріїв.
Наукова новизна одержаних результатів. В результаті проведених морфологічних досліджень на основі сукупності цитологічних ознак та їх систематизації виділені три клітинних типи медулобластом мозочка. Встановлено, що найбільш прогностично несприятливим є третій цитоморфологічний тип, який відрізняється наявністю різко поліморфних клітин неправильної форми, розміри котрих коливаються від 9 до 32 мкм, з округлими гіпо- або нормохромними ядрами з 1-5 мікроядерцями, а також клітин з ядрами зміненої конфігурації з ознаками анізотропії та грубодисперсним розподілом хроматину. Наявність третього типу обумовлює показники трирічного безрецидивного виживання лише на рівні 21%, тоді як при інших варіантах клітинного складу медулобластом вони становлять 49%.
Встановлені морфологічні особливості ядерцеутворюючих регіонів в клітинах медулобластом мозочка та їх функціональна активність. Доведено, що відсотковий вміст ядерець в ядрі та їх розподіл відрізняється відповідно до встановлених цитоморфологічних типів цих пухлин. Найвищі показники вмісту активних ядерцевих форм притаманні клітинам пухлин третього цитоморфологічного типу, загальна кількість ядерцевих утворень в яких досягала 5,09±0,69%, компактних та нуклеолонемних до 2,4±0,1% та 1,94±0,45% відповідно.
Проведені порівняння цитологічних ознак медулобластом з їх патогістологічними і імуногістохімічними характеристиками, результати яких покладені в основу оптимізації діагностики, прогнозування та лікування цих пухлин.
Встановлено, що до несприятливих прогностичних чинників перебігу медулобластом мозочка, які мають безпосередній вплив на показники трирічного безрецидивного виживання пацієнтів цієї категорії, відноситься інфільтрація дна ІV шлуночка (Т3b-Т4 стадії за Chang), наявність мікро- та макрометастазів на момент першої операції, субтотальний або частковий об’єм оперативного видалення пухлини, десмопластичний варіант її будови, переважно у дітей віком після 3 років, значення апоптозного індексу вище 1,5%, а також наявність третього цитоморфологічного типу.
Практичне значення одержаних результатів. На підставі проведених морфологічних досліджень удосконалено діагностику медулобластом мозочка, а також принцип розподілу хворих на групи високого та стандартного ризику. В основу цього розподілу покладено комплекс морфологічних та клінічних ознак: група стандартного ризику Т1-Т3а, М0 стадії за класифікацією Chang, повне або майже повне видалення пухлини, апоптозний індекс нижчий або рівний 1,5%, І або ІІ цитоморфологічний тип; група високого ризику Т3b-Т4 стадії за класифікацією Chang, наявність мікро- та макрометастазів на момент першої операції, субтотальний або частковий об’єм хірургічного видалення, апоптозний індекс більший за 1,5%, наявність ІІІ цитоморфологічного типу.
Конкретизовані морфологічні діагностичні та прогностичні критерії різних типів медулобластом, що покращить їх діагностику і дасть можливість в клініці реалізувати диференційовані підходи до комплексного лікування цих новоутворень та індивідуалізувати його схеми.
Цитологічні та цитогенетичні дослідження та розроблені за матеріалами дисертації критерії розподілу МБ за цитоморфологічними типами впроваджено в практику роботи відділу нейропатоморфології Інституту нейрохірургії ім. акад. А.П. Ромоданова АМН України.
Особистий внесок здобувача. Дисертантом особисто обґрунтовано актуальність проведеного дослідження, сформульовані мета і завдання роботи, здійснено аналіз наукової літератури та встановлено об’єм дослідження, згідно з яким проведений відбір тематичних історій хвороби. Автором самостійно опрацьовані методики дослідження, особисто виконано весь обсяг цитоморфологічних і цитогенетичних досліджень різних типів МБ мозочка, проведено аналіз результатів гістологічного та імуногістохімічного дослідження, статистичне опрацювання матеріалу та узагальнення одержаних даних.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідались на III-му з’їзді нейрохірургів України (Алушта, Крим, 2003 р.), конференції нейрохірургів: Нові технології в нейрохірургії (Ужгород, 2006 р.), ХІ-му з’їзді онкологів України (Судак, АР Крим, 2006 р.), Всеукраїнській науково-практичній конференції, присвяченій 100-річчю з дня народження професора Н.М. Шінкермана (Чернівці, 2007 р.), представлена стендова доповідь на Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю: Молекулярні основи і клінічні проблеми резистентності до лікарських засобів (Київ, 2006 р.).
Апробація дисертації відбулась на розширеному засідання вченої ради Інституту нейрохірургії ім. акад. А.П. Ромоданова АМН України сумісно з кафедрами нейрохірургії НМАПО ім. П.Л. Шупика та НМУ імені О.О. Богомольця.
Публікації. За темою дисертації опубліковано 8 наукових праць, з них 3 статті у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (в т.ч. 1 одноосібна).
Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів, двох розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів досліджень, висновків, списку використаних джерел та додатку зі списком пацієнтів. Основний зміст дисертації викладено на 123 сторінках машинописного тексту, ілюстровано 17 таблицями та 62 рисунками. Бібліографічний перелік містить 342 джерел, з них 95 кирилицею та 247 латиною.

Список литературы

ВИСНОВКИ
В роботі вирішена актуальна медична задача визначені морфологічні особливості медулобластом мозочка та на підставі проведеного клініко-морфологічного співставлення виявлені незалежні прогностичні чинники перебігу цих пухлин, які впливають на показники трирічного безрецидивного виживання.
1. До несприятливих прогностичних чинників перебігу медулобластом мозочка відносяться інфільтрація дна IV шлуночка (Т3b-Т4 стадії за класифікацією Chang), наявність мікро- та макрометастазів на момент першої операції, а також субтотальний або частковий об’єм хірургічного видалення пухлини.
2. Специфічними морфологічними проявами пухлинної прогресії у випадках продовженого росту і метастазування медулобластом є трансформація типової гістоархітектоніки з переважанням дрібноклітинного малодиференційованого типу будови.
3. Лікувальний патоморфоз після проведеної променевої терапії характеризується сполучнотканинною активацією у оболонах мозку, дегенеративними змінами стінок судин з проявами порушення мікроциркуляції, вогнищами некрозів, появою багатоядерних клітин.
4. Диференціальна діагностика між гістологічними варіантами медулобластом має прогностичне значення у дітей віком після 3 років, у яких встановлена вірогідна різниця між показниками трирічного безрецидивного виживання при десмопластичній медулобластомі (35%) і медулобластомі класичного” типу (46%).
5. Морфологічний прогноз росту медулобластом пов’язаний зі співвідношенням між показниками проліферативної активності та смерті клітин; особливо важливе значення мають показники апоптозного індексу. При всіх гістологічних варіантах медулобластом вони корелюють із можливістю метастазування цих пухлин: рівень апоптозного індексу більший 1,5% слід вважати несприятливим чинником, який співпадає з їх прогредієнтним перебігом.
6. Особливості клітинного складу медулобластом дозволяють виділити три цитоморфологічних типи цих пухлин (І, ІІ, ІІІ). Найбільш прогностично несприятливим є третій цитоморфологічний тип, який відрізняється наявністю різко поліморфних клітин, розміри котрих коливаються від 9 до 32 мкм. Відображенням проліферативної активності клітин медулобластоми є показники морфофункціональних типів ядерець, відсотковий вміст котрих коливається від 1,82±0,34% до 5,09±0,69% і який разом з особливостями їх розподілу вірогідно характеризує певні цитологічні типи цих пухлин.
7. Доцільно проводити прогностичний розподіл пацієнтів з медулобластомами за морфологічними ознаками на дві групи ризику: група стандартного ризику Т1-Т3а, М0 стадії за класифікацією Chang, повне або майже повне видалення пухлини, апоптозний індекс нижчий або рівний 1,5 %, І або ІІ цитоморфологічний тип; група високого ризику Т3b-Т4 стадії за класифікацією Chang, наявність мікро- та макрометастазів на момент першої операції, субтотальний або частковий об’єм хірургічного видалення, апоптозний індекс більший за 1,5%, наявність ІІІ цитоморфологічного типу будови.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Пропонуються діагностичні підходи до визначення морфоло­гічних особливостей медулобластом мозочка для використання в практичній роботі спеціалізованих нейрохірургічних закладів.
2. Операційний матеріал, отриманий від пацієнтів з медулобластомами мозочка необхідно досліджувати не лише стандартними гістологічними методиками, але і з використанням цитогенетичних методів визначення ядерцевих організаторів із морфометричним аналізом.
3. На підставі проведених морфологічних досліджень доцільно проводити прогностичний розподіл пацієнтів з медулобластомами за клініко-морфологічними ознаками на групи високого та стандартного ризику.
4. Пацієнтам, які за визначеними критеріями відносяться до високої групи ризику, має бути індивідуалізована лікувальна тактика для попередження можливої прогресії медулобластоми (продовженого росту, метастазування).

CПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Автандилов Г.Г. Компьютерная микрофотометрия в гистоцитопатологии. М., 1996. 143 с.
2. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. М., 1990. 121 с.
3. Акимов А.А. Иванов С.Д., Хансон К.П. Апоптоз и лучевая терапия злокачественных новообразований // Вопр. онкологии. 2003. №3. С. 261269.
4. Алиходжаева Г.А. Хирургическая тактика при медуллобластомах, астроцитомах и эпендимомах задней черепной ямки у детей // Материалы Первой Всерос. конф. по детской нейрохирургии (18-20 июня 2003 г.). М., 2003. С. 4748.
5. Андронеску А. Анатомия ребенка / Пер. с румын. Бухарест: Меридиан, 1970. 363 с.
6. Аничков Н.М., Кветной И.М., Коновалов С.С. Биология опухолевого роста: молекулярно-медицинские аспекты. СПб., 2004. 217 с.
7. Артарян А.А. Опухоли мозжечка. М.: Медицина, 1979. 175 с.
8. Базалицька С.В. Морфофункціональні особливості ядерець і ядерцевих організаторів при різних формах хронічного циститу та перехідноклітинному раку сечового міхура: Автореф.дис ... канд.мед.наук: 14.03.09 / НМУ ім.О.О.Богомольця. К., 1998. 18 с.
9. Белогурова М.Б., Владовская М.Д., Берсенев В.П., Коршунов Н.Б., Могучая О.В., Мерабишвила В.М., Снищук В.П. Эпидемиология опухолей центральной нервной системы у детей в Санкт-Петербурге за период 1988-1998 гг. // Материалы Первой Всерос. конф. по детской нейрохирургии (18-20 июня 2003 г.). М., 2003. С. 3536.
10. Боташева В.С. Показатели активности ядрышковых организаторов при патологии щитовидной железы // Арх. патол. 2000. №1. С.21-24.
11. Бургман Г.П. Цитология спинномозговой жидкости при опухолях мозга. М.: Медгиз, 1963. 179 с.
12. Бучинская Л.Г. Экспрессия ядрышкообразующих регионов хромосом новый цитогенетический маркер малигнизации // Проблемы онкогенетики: научные и прикладные аспекты: Материалы 3-й Междунар. науч.-практ. конф. Онкология. 2002. № 4. С. 89.
13. Бучинская Л.Г., Полищук Л.З. Районы ядрышкового организатора в клетках эндометрия при железистой гиперплазии и раке // Эксперим. онкол. 2001. №3. С.157-160.
14. Вайль С.С. Руководство по патологогистологической технике. Л.: Медгиз, 1947. 264с.
15. Вирозуб И.Д. Структурно-биологические особенности, клиника и хирургическое лечение опухолей мозжечка у взрослых: Автореф. дис... д-ра мед.наук / Киевский мед. ин-т им.А.А.Богомольца. К.,1963. 31 с.
16. Владимирская Е.Б., Молчан А.А., Румянцев А.Г. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста // Гематология и трансфузиология. 1997. № 5. С. 4 9.
17. ВолченкоН.Н.,Савостикова М.В. Возможности иммуноцитохимического исследования в предоперационной диагностике опухолей // Рос. онколог. журн. 2006. №5. С. 22-27.
18. Галицкий В.А. Канцерогенез и механизмы внутриклеточной передачи сигналов // Вопр. онкологии. 2003. № 3. С. 278293.
19. Голанов А.В. Глиобластомы больших полушарий головного мозга: результаты комбинированного лечения и факторы, влиящие на прогноз. Автореф. дисдоктора мед. наук: 14.00.15 / НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко. М., 1999. 29 с.
20. Горбатых С.В., Попов В.Е., Лившиц М.И., Андреева Е.В., Ротарь М.Г., Желудкова О.Г. и др. Злокачественные опухоли головного мозга у детей до 3-х лет: диагностика и лечение // Материалы Первой Всерос. конф. по детской нейрохирургии (18-20 июня 2003 г.). М., 2003. С. 43.
21. Диагностическая иммуноцитохимия опухолей / Д.Ф. Глузман, Л.М. Скляренко, В.А. Надгорная, И.А. Крячок. К., 2003. 194 с.
22. Дубенская Л.И., Баженов С.М. Белки, ассоциированные с зонами организатора: практическое применение в онкоморфологии и связь с биологическими особенностями опухоли // Арх. патол. 1992. №4. С. 40-43.
23. Елисеев В.Г., Афанасьев Ю.И., Котовский Е.Ф. Атлас микроскопического строения клеток, тканей и органов. М.:Медицина, 1989. 199 с.
24. Желудкова О.Г., Бородина И.Д., Русанова М.Г., Тарасова И.С., Литвинов Д.В., Полушкина О.Б., Коршунов А.Г. Результаты комплексного лечения медуллобластом у детей старше 3-х лет высокой группы риска // Материалы Первой Всерос. конф. по детской нейрохирургии (18-20 июня 2003 г.). М., 2003. С. 37.
25. Желудкова О.Г., Бухны А.Ф., Коршунов А.Г., Литвинов Д.В., Голубева ЕН., Нажимов В.П. Экстракраниальные метастазы медуллобластом у детей и их лечение // Материалы Первой Всерос. конф. по детской нейрохирургии (18-20 июня 2003 г.). М., 2003. С.58.
26. Желудкова О.Г., Кумирова Э.В., Полушкина О.Б., Горелышев С.К. Полихимиотерапия в комплексном лечениии медуллобластом у детей // Современная онкология. 2002. Т.4, №2. С. 42.
27. Зозуля Ю.А., Верхоглядова Т.П., Шамаєв М.И., Малышева Т.А. Гистобиологические принципы классификации опухолей нервной системы и ее клиническое значение // Укр. нейрохирург. журн. 2001. №1. С. 3241.
28. Зозуля Ю.А., Верхоглядова Т.П., Шамаєв М.И., Малышева Т.А. К вопросу о класификации опухолей нервной системы // Укр. мед. часопис. 2000. № 34. С. 58.
29. Зуэйн Н.А. Медуллобластома у детей: клиника, прогностические факторы, лечение: Автореф.дис ... канд.мед.наук: 14.00.28 / Рос. н.-и. нейрохирург. ин-т им.проф.А.Л.Поленова. СПб., 1998. 16 с.
30. Копнин Б.П. Механизмы действия онкогенов и опухолевых супрессоров. М.: Мир науки и культуры, 2000. 163 с.
31. КоршуновА.Г., Голанов А.В., Сычева Р.В. Иммуногистохимическое изучение экспрессиии тенасцина в медуллобластомах мозжечка // Вопр.нейрохирургии. 1997. №4. С.23-27.
32. КоршуновА.Г., ГорелышевС.К., ОзеровС.С. Прогностическое значение иммунореактивности онкоассоциативных белков и апоптоза в медуллобластомах. // Материалы Первой Всерос. конф. по детской нейрохирургии (18-20 июня 2003 г.). М., 2003. С. 65.
33. Коршунов А.Г., Сычева Р.В., Голанов А.В. Иммуногистохимическое изучение апоптоза в глиобластомах больших полушарий головного мозга // Арх. патологии. 1998. №3. С. 23-27.
34. Коршунов А.Г., Сычева Р.В., Голанов А.В. Иммуногистохимическое изучение экспрессиии онкоассоциативных белков в медуллобластомах мозжечка. // Арх. патологии. 1998. №4. С. 8-12.
35. Костючек И.Н., Коган И.Ю., Кветной И.М. Методологические подходы к количественной имуногистохимической оценке экспресии маркеров апоптоза и пролиферации в молочной железе. // Арх. патологии. 2006. №1. С. 47-48.
36. Кудрявцев Б.И. Интерферон-альфа способствует индукции апоптотической гибели опухолевых клеток под действием различных факторов // Онкология 2000: Тез. 2-го съезда онкологов стран СНГ (Киев, 23-26 мая, 2000 г.). Эксперим. онкология. 2000. Vol.22, Suppl. № 138.
37. Кудрявець Ю.Й. Інтерферон та фактор некрозу пухлин як модифікатори метастазування злоякісних новоутворень: Автореф.дис. ... д-ра біол.наук: 14.01.07 / Ін-т експерим. патології, онкології та радіобіології ім.Р.Є.Кавецького. К., 1999. 36с.
38. Лебекова Ж.Т., Шибанова А.И. Определение активности ядрышкообразующих зон в дифференциальной диагностике заболеваний молочной железы // Новости клин. цитологии России. 2000. №3-4. С. 90-92.
39. Лившиц М.И., Попов В.Е., Ротарь М.Г., Горбатых С.В., Андреева Е.В., Воронюк Г.М., Желудкова О.Г. Ошибки морфологической верификации опухолей задней черепной ямки у детей (ретроспективный анализ) // Материалы 3-го Междунар. симпозиума Современные технологии в детской краниофациальной хирургии и неврологии” (23-24 ноября 2000 г.). М., 2002. с. 85.
40. Лили Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия. М.: Мир, 1969. 645с.
41. Лобастов А.Г., Щипицина С.И. Влияние последствий аварии на Чернобыльской АЭС на структуру и характер опухолей головного мозга у детей // Укр. нейрохірург. журн. 2002. №3. С. 46-47.
42. Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю. Гибель клетки (апоптоз). М., Медицина, 2001. 190 с.
43. Магура И.С., Мацука Г.Х., Романова О.М. Индукция морфологической дифференцировки и модуляции транспорта ионов натрия рекомбинантным интерфероном-α-2b (лаферон) в клетках нейробластомы человека // Материалы Междунар. науч. конф. (28-29 сентября 2000г.). Гродно, 2000.—Ч.2. С.14-17.
44. Мацко Д.Е., Коршунов А.Г. Атлас опухолей центральной нервной системы (гистологическое строение). СПб.,1998. 197 с.
45. Мельник А.Н. Цитоморфологическая диагностика опухолей. К.: Здоров’я, 1983. 240 с.
46. Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники. Л.:Мед., 1969. 424с.
47. Озеров С.С. Клиническая и гистобиологическая характеристика медуллобластом: Автореф. дисканд. мед. наук: 14.00.15 / НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко. М., 2000. 30 с.
48. Орлов Ю.А. Комбинированное лечение медуллобластом мозжечка у детей // 2-й съезд нейрохирургов Рос.Федерации (16-19 июня 1998 г., Н-Новгород): Материалы съезда. СПб., 1998. С. 235-236.
49. Орлов Ю.А. Эпидемиология и результаты лечения опухолей головного мозга у детей (обор литературы) // Укр. нейрохирург. журн. 2000. №2. С.5-14.
50. Орлов Ю.А. Эффективность лечения опухолей головного мозга у детей // Нейрохирургия и неврология детского возраста 2002. №1.С.53-63.
51. Орлов Ю.А., Бродский Ю.С., Зентани С. Комбинированное лечение медуллобластом // Эксперим. онкология. 2000. Vol.22. С.1178.
52. Орлов Ю.А., Вербова Л.Н., Борисова И.А. Прогнозирование степени риска операций и качества жизни детей с опухолями головного мозга // Укр. нейрохір. журнал. 2001. №2. С. 105106.
53. Орлов Ю.А., Верхоглядова Т.П., Малишева Т.А. Динамика нейроонкологической заболеваемости детского населения Украины в 1975-1999 гг. // Эксперим. онкология. 2000. Vol.22. С. 1088-1089.
54. Орлов Ю.А., Гуслицер Л.Н. Заболеваемость злокачественными новообразованиями головного мозга детского населения г. Киева и Киевской области до и после аварии на ЧАЭС // Материал Междунар. Конф. «Окружающая среда, наследственность и рак». К., 1999. - С. 56.
55. Орлов Ю.А., Гуслицер Л.Н., Шаверский А.В. Эпидемиологические показатели динамики нейроонкологической заболеваемости детей младшего возраста в Украине // Междунар. журн. радиационной медицины. 2003. Т.5, № 3. С.9394.
56. Орлов Ю.А., Климнюк Г.И., Шаверский А.В. Опыт применения темодала при опухолях головного мозга у детей // Матеріали III з’їзду нейрохірургів України (Алушта, Крим 23-25 вересня 2003р.) К., 2003. С. 98.
57. Орлов Ю.А., Лисяний А.Н., Шаверский А.В., Малышева Т.А., Черненко О.Г., Примушко Л.И. Экспрессия Fas-рецептора на клетках медуллобластомы // Укр. нейрохірург. журн.—2005. №4. С. 3539.
58. Орлов Ю.А., Шаверский А.В. Влияние ионизирующей радиации на возникновение онкопоражений мозга у детей младших возрастных групп // Укр. Нейрохірург. журн. 2002. №3. С. 37.
59. Орлов Ю.А., Шаверский А.В. Опухоли головного мозга у детей младшего возраста // Матеріали III з’їзду нейрохірургів України (Алушта, Крим 23-25 вересня 2003р.) К., 2003. С. 204.
60. Орлов Ю.А., Шаверский А.В. Особенности клиники и лечения опухолей головного мозга у детей в возрасте до 3 лет // Материалы Первой Всерос. конф. по детской нейрохирургии (18-20 июня 2003 г.). М., 2003. С. 4647.
61. Орлов Ю.А., Шаверским А.В., Гуслицер Л.Н. Опухоли головного мозга у детей первого года жизни: клинико-эпидемиологические особенности // Проблеми онкогенетики: наукові та прикладні аспекти: Матеріали III наук.-практ. конф. ( 23-24 травня 2002 р.). К., 2002. Онкологія. 2002. №.4. С .34
62. Орлов Ю.А., Шаверский А.В., Плавский Н.В. Динамика онкопоражений головного мозга у детей младших возрастных групп после аварии на ЧАЭС // Материалы Первой Всерос. конф. по детской нейрохирургии (18-20 июня 2003 г.). М., 2003. С. 46.
63. Орлов Ю.А., Шаверский А.В., Плавский Н.В. и Гуслицер Л.Н. Динамика онкопоражения у детей Украины // Междунар. радиационный журн. 2002. №.3. С.45
64. Орлов Ю.А., Шмелева А.А., Черненко О.Г. Особенности анаплазии опухолей головного мозга у детей // Матеріали III з’їзду нейрохірургів України (Алушта, Крим 23-25 вересня 2003р.) К., 2003. С. 24.
65. Орлов Ю.А., Шаверский А.В., Щуцкий О.М. Опыт применения темодала при опухолях головного мозга у детей // Материалы Первой Всерос. конф. по детской нейрохирургии (18-20 июня 2003 г.).М., 2003. С.105.
66. Пирс Э. Гистохимия / Пер. с англ. М.: Иностр. литература, 1962. 964с.
67. Попов С.Д. Современные возможности морфологической диагностики опухолей ЦНС // Материалы Первой Всерос. конф. по детской нейрохирургии (18-20 июня 2003 г.). М., 2003. С.44.
68. Притыко А.Г., Коршунов А.Г., Холодов Б.В., Симерницкий Б.П., Озеров С.С., Желудкова О.Г., Петров Ю.А.. Глиальная трансформация медуллобластом у детей на фоне полихимиотерапии(описание 2 случаев) // Современная онкология. 2002. № 2. С. 22.
69. Райхин Н.Т., Букаева И.А., Баронин А.А. Экспрессия аргирофильных белков областей ядрышкового организатора как показатель степени зрелости, доброкачественности и злокачественности опухолей надпочечника // Арх. патологии. 2002. №3. С.2631.
70. Райхин Н.Т., Букаева И.А., Пробатова Н.А. Значение аргирофильных белков областей ядрышковых организаторов как маркеров степени злокачествености анапластической крупноклеточной лимфомы и лимфомы Ходжкина // Арх. патологии. 2004. №5. С.3034.
71. Райхин Н.Т., Букаева И.А., Пробатова Н.А., Смирнова Е.А. Аргирофильные белки областей ядрышковых организаторов маркеры скорости клеточной пролиферации // Арх. патологии. 2006. №3. С.4751.
72. Ромейс Б. Микроскопическая техника / Пер. с нем. М.: Иностр. литература, 1953. 718с.
73. Ромоданов А.П. Опухоли головного мозга у детей. К.: Здоров’я, 1965. 340 с.
74. Роскин Г.И., Левинсон Л.Б. Микроскопическая техника. М.: Сов.наука, 1957. 467с.
75. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. 3-е издание, дополненое и переработанное / Под ред. С.В.Петрова, Н.Т. Райхлина. Казань: Титул, 2004. 456 с., фотоприложение 51 с.
76. Сычева Р.В. Иммуногистохимическое изучение экспрессии тенсцина в медуллобластомах мозжечка и корреляции с пролиферативной активностью и экспрессией онкобелков // Труды 1-го съезда Рос. общества патологоанатомов (21-24 января 1997).М., 1997. С 112-113.
77. Талабаев М.В., Олешкевич Ф.В., Конопля Н.Е., Скорогод А.А., Сбейти В. Влияние степени радикальности нейрохирургического вмешательства на выживаемость детей с медуллобластомой/PNET // Материалы Первой Всерос. конф. по детской нейрохирургии (18-20 июня 2003 г.). М., 2003. С. 5253.
78. Танасійчук І.С. Цитологічні показники лімфатичних вузлів в нормі, при хронічних лімфаденітах та дрібноклітинних лімфосаркомах: квантифікаційний аналіз: Автореф. дис ... канд.мед.наук: 14.03.09 / НМУ ім.О.О.Богомольця. К., 2006. 20 с.
79. Туганов Т.Н., Болгова Л.С., Алексеенко О.И., Махортова М.Г. Качественные и структурные особенности проявления ядрышкообразующих регионов хромосом в клетках рака молочной железы // Цитология и генетика. 2005. №4. С.57-63.
80. Туганов Т.Н., Болгова Л.С., Махортова М.Г., Алексеенко О.И. Морфофункциональные типы ядрышек в цитологической диагностике фибраденом и рака молочной железы // Новости клин. цитологии России. 2004. №1-2. С.27-30.
81. Упоров А.В., Цырлина Е.В., Пожарисский К.М. Сравнительное изучение пролиферации (по выявлению антигена Кі-67) и активности ядрышковых организаторов клеток рака молочной железы // Вопр. онкологии. 1998. №3. С.316-324.
82. Флорова О.Е. Морфофункциональная характеристика моноцитов. Значение исследования нуклеолярного аппарата (обзор литературы) // Клин. лаб. диагностика. 1998. №10. С.3-8.
83. Франк Г.А. Рецидив злокачественной опухоли: понятие, сущность, терминология // Рос. онколог. журн. 2006. №3. С. 5052.
84. Хоминский Б.С. Гистологическая диагностика опухолей центральной нервной системы. М.: Медицина, 1969. 239 с.
85. Хоминский Б.С. Опухоли нервной системы // Многотомное руководство по патологической анатомии / Под ред. А.И. Cтрукова; Ред.тома Б.С.Хоминский. М.: Медгиз, 1962. Т.2. С.449 458.
86. Цыганков В.И., Мельникова Н.П., Могилева Г.Л., Выборов С.Г. Морфотип ядер железистого эптелия при доброкачественных и злокачественных заболеваниях молочных желез // Клин. лаб. диагностика. 2004. №1. С.42-45.
87. Челидзе П.В., Зацепина О.В. Морфофункциональная классификация ядрышек // Успехи современ. биологии. 1988. Т. 105. № 2. С. 252268.
88. Черненко О.Г. Особливості продовженного росту та метастазування медулобластом мозочка // Укр.нейрохирург.журнал. 2007. № 2(38). С.29-36.
89. Черненко О.Г. Структурные особенности медуллобластом мозжечка при прогрессирующем росте и метастазировании // Молекулярні основи і клінічні проблеми резистентності до лікарських засобів: Матеріали Всеукр. наук.-практ. конф. з міжнар. участю ( 2-3 листопада 2006 р.). К., 2006. Oncology Special issue. C. 62.
90. Черненко О.Г. Цитологическая диагностика медуллобластом // Матеріали ХІ з’їзду онкологів України (Судак, АР Крим 29 травня-02 червня). К., 2006. С.64.
91. Черненко О.Г. Цитоморфологічна характеристика медулобластом мозочка // Патологоанатомічна діагностика хвороб людини: здобутки, проблеми, перспективи: Матеріали Всеукр. наук.-практ. конф., присв’яченної 100-річчю з дня народження професора Н.М.Шінкермана ( Чернівці, 21-22 травня 2007 р.). Буковинський медичний університет, 2007. C. 178-181.
92. Черненко О.Г. Малишева Т.А. Значення цитологічної діагностики в комплексі морфологічного дослідження при нейроонкології // Нові технології в нейрохірургії: Матеріали конф. нейрохірургів (Ужгород, 2006). Укр. нейрохірург. журн. 2006. № 1. С. 37.
93. Чернов М.Ф., Бычкова Н.В. Сравнительный анализ пролиферативной активности и плоидности интракраниальных опухолей различной степени злокачественности (по данным проточной цитометрии ДНК) // Вопр. онкологии. 1998. № 3. С.355356.
94. Шаверский А.В Особенности опухолей головного мозга у детей грудного возраста // Матеріали III з’їзду нейрохирургів України (Алушта, Крим 23-25 вересня 2003 р.) К., 2003. С. 224.
95. Як підготувати і захистити дисертацію на здобуття наукового ступеня. Методичні поради. 3-тє вид., випр. і доп. / Автор-упорядник Л.А.Пономаренко. К.: Редакція «Бюлетня Вищої атестаційної комісії України», Видавництво «Толока», 2005. 80 с.
96. Ааltomaa S., Lipponen P., Syrjanen K. Nucleolar organizer regios related to morphometry, flow cytometry, sex steroids receptor content, tumour histology and prognosis in female breast cancer // Path. Res. Pract. 1993. Vol.189. P.416-421.
97. Adesina A.M., Nalbantoglu J., Cavenee W.K. Р53 gene mutation and mdm2 gene amplification are uncommon in medulloblastoma // Cancer Res. 1994. Vol.54. P. 56495651.
98. Aldosari N., Bigner S.H., Burger P.C., Becker L., Kepner J.L., Friedman H.S. MYCC and MYCN oncogene amplification in medulloblastoma. A fluorescence in situ hybridization study on paraffin sections from the Children's Oncology Group // Arch. Pathol. Lab. Med. 2002. Vol.126. P. 540-544.
99. Amini A., Liu J.K., Kestle J.R. Disseminated medulloblastoma // J. Neurooncol. 2006. Vol.80, № 2. P. 157-158.
100. Anthony J., Caputy D.C., McCullough H.J., Manz K.P., Hammock M.K. A review of the factors influencing the prognosis of medulloblastoma // J. Neurosurg. 1987. Vol.66. P.8087.
101. Appley A.J., Fitzgibbons P.L., Chandrasova P.T. Multiparameter flow cytometric analysis of neoplasms of the central nervous system; correlation of nuclear antigen p105 and DNA content with clinical behavior // Neurosurg. 1990. Vol.27. P.83-96.
102. Avet-Loiseau H., Venuat A.M., Terrier-Lacombe M.J., Lellouch-Tubiana A., Zerah M., Vassal G. Comparative genomic hybridization detects many recurrent imbalances in central nervous system primitive neuroectodermal tumours in children // Br. J. Cancer. 1999. Vol.79. P.1843-1847.
103. Bacon S., Clinkard J., Taylor R.E. Paediatric medulloblastoma associated with poor prognosis and short volume doubling time // Br. J. Radiol. 2005. Vol.935, №78. P.1059-1060.
104. Badiali M., Pession A., Basso G., Andreini L., Rigobello L., Galassi E. N-myc and c-myc oncogenes amplification in medulloblastoma. Evidence of particularly aggressive behaviour of a tumour with c-myc amplification // Tumor. 1991. Vol.77. P.118-121.
105. Bal M.M., Das Radotra B., Srinivasan R., Sharma S.C. Does c-erbB-2 expression have a role in medulloblastoma prognosis? // Indian J. Pathol. Microbiol. &nd