СТРУКТУРНАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ РАКА ЖЕЛУДКА: ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА

Краткое описание

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ
ДОНЕЦКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им. М. ГОРЬКОГО

На правах рукописи

ГУЛЬКОВ ЮРИЙ КОНСТАНТИНОВИЧ

УДК 616.33 006 - 003.935 - 037

Структурная Гетерогенность рака желудка: факторы прогноза

14.03.02 - патологическая анатомия

Диссертация на соискание научной степени
кандидата медицинских наук

Научный руководитель
доктор медицинских наук, профессор
И.В. Василенко

Донецк-2008

СОДЕРЖАНИЕ

Перечень условных обозначений...............

3

Введение...............

4

Глава 1. Обзор литературы.............

10

Глава 2. Материалы и методы исследования....................

35

Глава 3. Гетерогенность рака желудка кишечного типа .

43

Глава 4. Гетерогенность рака желудка диффузного типа................

79

Глава 5. Гетерогенность рака желудка смешанного типа............

121

Глава 6. Анализ и обсуждение результатов исследований

146

6.1. Заключение ............................................................................

163

Выводы.....

166

Практические рекомендации ........................................................

169

Список использованных источников литературы...........................

170

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АВ окраска альциановым синим
ВДАК высокодифференцированная аденокарцинома
ВДЭКР высокодифференцированный эндокринноклеточный рак
ГАГ гликозаминогликаны
Г-э окраска гематоксилином и эозином
Диф диффузный тип рака желудка
ИГХ - иммуногистохимия
Киш - кишечный тип рака желудка
КМ кишечная метаплазия
НДАК низкодифференцированная аденокарцинома
НДЭКР низкодифференцированный эндокринноклеточный рак
РЖ рак желудка
Смеш - смешанный тип рака желудка
СОЖ слизистая
УДАК умереннодифференцированная аденокарцинома
УДЭКР умереннодифференцированный эндокринноклеточный рак
ШФ щелочная фосфатаза
ЭКД эндокринноклеточная дифференцировка
ЭКР эндокринноклеточный рак
Нр хеликобактер пилори
NSE нейронспецифическая энолаза
Ro коэффициент ранговой корреляции Спирмена
Tau ранговый коэффициент нелинейной корреляции Кендалла
W - критерий двух независимых выборок Вилкоксона

введение

Актуальность работы. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них растут, результаты лечения не удовлетворяют клинических онкологов. В Украине по данным Института онкологии АМН Украины [59] в общей структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями рак желудка занимает третье место у мужчин (9,8%) и пятое место у женщин (6,4%), в структуре смертности второе место (12,7% у мужчин, уступая злокачественным новообразованиям бронхолегочной системы, и 10,1% у женщин после рака молочной железы).
Заболеваемость во всех возрастных группах составляет 26,3 на 100.000 населения, смертность 20,6 на 100.000 населения. Из них не прожили года со времени установления диагноза 62% больных.
Морфологическая диагностика и прогноз рака любой локализации основывается на выраженности атипизма тканевого, клеточного, нередко и функционального. В раке желудка трудности диагностики и прогноза заключаются в том, что выраженность каждого из трех видов атипизма часто не совпадает. В настоящее время ясны причины этого: два основных гистологических типа рака желудка - кишечный и диффузный по Lauren - отличаются друг от друга своим патогенезом.
Рак кишечного типа возникает в результате активации онкогенов (c-erb B2, ras) [131] или делеции, мутации генов-супрессоров (p53, APC) [137], поэтому в нем преобладает активация синтеза ДНК, пролиферация эпителия, отсюда частая полиплоидия, анэуплоидия ядер [140] и морфологически обнаруживается выраженный клеточный атипизм. Но тканевой атипизм слабо выражен, клетки в разной мере строят железистые структуры.
Рак диффузного типа связан с мутацией или метиляцией промотора и инактивацией гена Е-кадгерина [32, 147, 224] молекулы клеточно-клеточной адгезии. Поэтому в первую очередь нарушается тканевая дифференцировка, выражен тканевой атипизм, развивается низкодифференцированная аденокарцинома или недифференцированный (на тканевом уровне) рак, когда опухолевые клетки образуют тяжи, мелкие группы или обособлены друг от друга. Отсутствие на первых этапах развития активации онкогенов, или инактивации генов-супрессоров ведет к слабой пролиферации клеток этого рака, клетки часто диплоидны [140], со слабой выраженностью клеточного атипизма. При этом обычно слабо выражен и функциональный атипизм, перстневидные клетки продуцируют муцин, иногда вокруг которого есть и эндокринные гранулы, в мелких клетках, как правило, выражена эндокринная дифференцировка, но часто они содержат и муцин в цитоплазме.
Патогенез рака желудка смешанного типа пока не ясен. Можно предполагать, что участвуют оба механизма: как активация онкогенов или мутация, инактивация генов-супрессоров, так и мутация или инактивация гена Е-кадгерина.
Таким образом, диагностика рака желудка до настоящего времени остается одной из наиболее актуальных и одновременно сложных проблем в силу различий патогенеза и морфологии основных типов его. Не ясны пути прогрессии каждого из этих типов опухоли, что приводит к трудности оценки их злокачественности по морфологической картине. Продолжительность жизни после оперативного, комбинированного или комплексного лечения при раке желудка остается низкой в связи с быстрым прогрессированием патологического процесса, не решенными проблемами опухолевой прогрессии, важнейшей из которых является метастазирование.
В настоящее время диагностический комплекс исследований представлен лучевыми методами, эндоскопическим исследованием с взятием биопсии, а так же морфологическими методами (с использованием макроскопического, гистологического, гистохимического, иммуногистохимических исследований), которые направлены на более точную диагностику и оценку прогноза, для адекватной терапии. Многие морфологические исследования, и по раку желудка, направлены на поиск критериев оценки биологического поведения опухоли, ее прогноза. Однако при этом не всегда учитывается гистологическая гетерогенность опухоли, которая, хотя и часто встречается в раке желудка [17], однако мало изучена в плане причин ее возникновения в разных вариантах опухоли и ее значения для инвазивности опухоли, влияние ее на прогноз.

Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького МОЗ Украины и является фрагментом научно-исследовательской работы кафедры патологической анатомии на тему: "Морфологические особенности основных гистологических форм рака желудка на разных этапах их возникновения и прогрессии", № государственной регистрации 0103U007878, шифр УН 04.01.20.

Цель исследования - оценка гетерогенности рака желудка на тканевом, клеточном и функциональном уровне, ее влияния на инвазию сосудов в опухоли.

Задачи исследования:
1. Гистотопографически изучить три основных типа рака желудка, для выявления частоты гетерогенности их.
2. Оценить степень выраженности гетерогенности кишечного типа рака желудка на тканевом, клеточном и функциональном уровне и ее влияние на инвазию сосудов.
3. Оценить степень выраженности гетерогенности диффузного типа рака желудка на тканевом, клеточном и функциональном уровне и ее влияние на инвазию сосудов.
4. Оценить степень выраженности гетерогенности смешанного типа рака желудка на тканевом, клеточном и функциональном уровне и ее влияние на инвазию сосудов.
5. Сопоставить степень выраженности гетерогенности на тканевом, клеточном и функциональном уровне и ее влияние на инвазию сосудов в основных типах рака желудка, выявить существенные различия между ними.

Объект исследования: Гетерогенность основных типов рака желудка, инвазия сосудов.

Предмет исследования: Тканевая, клеточная и функциональная гетерогенность разных гистологических типов рака желудка, в разных участках опухоли и связь гетерогенности с инвазией сосудов.

Методы исследования: Макроскопический, гистологический, гистотопографический, гистохимический, иммуногистохимический, статистический (для определения достоверности различий и степени выраженности корреляционных связей).

Научная новизна полученных результатов. Впервые установлено различие частоты гетерогенности рака желудка при оценке ее на тканевом, клеточном, функциональном уровнях в основных гистологических типах его.
Впервые установлено, что в раке желудка кишечного типа на инвазию сосудов влияет тканевая гетерогенность опухоли, особенно резко при переходе от слабой и умеренной к выраженной.
Впервые установлено, что в раке желудка диффузного типа на инвазию сосудов оказывает влияние клеточная и функциональная гетерогенность опухоли, особенно при переходе от слабой и умеренной к выраженной.
Показано, что нарастание гетерогенности в раке желудка по мере прогрессирования опухоли ведет к некоторому сближению морфологии при разных типах его.

Практическое значение полученных результатов. Найденные зависимости инвазивных потенций рака желудка (РЖ) от выраженности различных уровней гетерогенности в разных типах РЖ могут быть критериями инвазивности их, необходимыми для морфологической оценки прогноза РЖ по материалу гастробиопсий при первичной диагностике и при изучении резекционных препаратов для установления степени агрессивности последующего лечения.

Результаты внедрения научных достижений в практику. Результаты работы внедрены в практику патологоанатомических отделений Донецкого областного клинического территориального медицинского объединения, Донецкого областного противоопухолевого центра, Института неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака АМН Украины. Результаты исследования используются при чтении курса лекций и проведении практических занятий на кафедре патологической анатомии Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького, в научно-исследовательской работе отдела патоморфологии Центральной научно-исследовательской лаборатории ДонГМУ.

Личный вклад соискателя. Диссертантом самостоятельно обоснована актуальность проведенных исследований, их цель, задачи, проанализированы данные научной литературы. Автором самостоятельно собран и систематизирован операционный и секционный материал, выполнены морфологические исследования, проведен анализ, статистическая обработка и интерпретация полученных результатов, сформулированы выводы и практические рекомендации. Самостоятельно написаны все разделы диссертационной работы, автореферат, подготовлены научные материалы к публикациям. Автором не были использованы научные результаты и идеи, которые принадлежат соавторам опубликованных работ.

Апробация результатов исследования. Результаты исследования были представлены и обсуждены на заседании Донецкой Ассоциации патологов Украины (Донецк, 2007), на всеукраинской научно-практической конференции в г. Черновцы (2007г).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 7 научных статей в изданиях, утвержденных ВАК Украины, из которых 3 без соавторов.

ГЛАВА 1

Обзор литературы

Существует много данных, свидетельствующих о многофакторности этиологии рака желудка, его этиологической гетерогенности [24, 82, 169, 222, 233, 235]. Среди этиологических факторов называют инфекционные агенты (Helicobacter pylori и вирус Эпштейна-Барра) [16, 236]; воздействие физических факторов (ионизирующей радиации) и химических - действие желчи, аспирина, алкоголя, курения, хлористого натрия; нитратов, нитритов и др., а также старение, аутоиммунный фактор [210, 235, 247]. Играют роль природные геогидрохимические условия - избыточное содержание в почве и воде нитросоединений, кальция, меди, цинка, хрома, недостаток кобальта, ванадия [46]. Много исследований посвящено роли факторов диеты в развитии рака желудка, которые могут, как способствовать, так и препятствовать возникновению его, а также вредных привычек [125, 126, 139]. Доказано существование генетической предрасположенности к развитию рака желудка [20, 46, 93, 108, 182, 233].
Рак желудка рассматривается как результат длительного многоступенчатого, многофакторного процесса, в котором основная роль принадлежит хеликобактерной инфекции [40, 82, 83]. Еще в 1994 г. Международное агентство по изучению рака (IARC) ВОЗ отнесло Helicobacter pylori (Нр) к канцерогенам 1 группы, т.е. факторам по отношению к которым имеются достаточные доказательства канцерогенности для человека [24].
Относительный риск развития рака желудка при Нр по данным метаанализа 42 эпидемиологических исследований составил 2,04 [95]. По результатам второго метаанализа, охватывающего 2491 случай рака желудка и 3959 контрольных случаев суммарный риск рака желудка при хеликобактерной инфекции 1,92, но он гораздо выше в молодом возрасте (до 29 лет составляет 9,29) и ниже в старшем (после 70 лет - 1,05) [122]. Другие авторы показывают, что Нр-инфекция увеличивает риск развития рака желудка в 4-9 раз [107, 217, 245]. Данные о риске развития рака желудка у 2% пациентов с хеликобактерной инфекцией приобретают угрожающее значение, учитывая уровень инфицированности в нашей стране более 80% [14]. Группа IARC определила пропорцию рака желудка вероятно связанную с хеликобактерной инфекцией 36% всех раков желудка в развитых странах и 47% в развивающихся [98]. В настоящее время значительное снижение заболеваемости раком желудка в развитых странах четко коррелирует с уменьшением инфицированности населения Нр: так, в Финляндии за 15 лет заболевание раком желудка уменьшилось на 31%, а хеликобактерным гастритом на 38% [198]. В Японии за 30 лет смертность от рака желудка снизилась более чем в 2 раза, а инфицированность у молодых с 54,7% до 28,6% [117]. Причиной этого может быть резкое улучшение гигиены в развитых странах, связанное с ростом экономики.
В геноме хеликобактера более 40 генов патогенности собраны в одном сегменте - островке патогенности”, маркером которого является cag A (cytotoxin associated gene A). Продукты этого гена доставляются в клетки эпителия желудка, где они фосфорилируются с различной интенсивностью в зависимости от структуры cag A и ведут к модуляции метаболизма эпителиоцитов, включая экспрессию ими протоокогенов, мутацию генов-супрессоров [8, 41, 42, 84, 194]. Островок патогенности может участвовать в модуляции генов эпителия, кодирующих протеинкиназы, активируемые в процессе митоза, регулирующие процессы пролиферации, дифференциации, апоптоза [8, 14, 24, 41, 42, 53, 58, 118]. Установлено, что пациенты, инфицированные Нр, имеют значительно более высокую скорость пролиферации в сравнении с неинфицированным контролем [25, 247]. Гиперпролиферация эпителия сопровождается появлением клеток, устойчивых к апоптозу [14, 24]. При Нр-гастрите найдена сверхэкспрессия Ki-67 в 32,7% случаев, являющегося показателем пролиферативной активности, а так же мутация гена-супрессора р53 в 10,9% случаев [176]. Влияние Нр на пролиферацию и апоптоз эпителия желудка рассматривается как один из главных инициальных моментов канцерогенеза [40, 52]. Соотношение пролиферации и апоптоза меняется в процессе канцерогенеза: при предраковых изменениях на стадии метаплазии возрастает пролиферация эпителия, но Нр индуцирует и апоптоз, на стадии дисплазии эпителия может ингибироваться апоптоз клеток [85, 247].
Установлены различия в структуре генов Нр из стран Африки в случаях рака желудка и контрольных с Нр без опухоли. Среди пациентов, страдающих раком желудка, несколько чаще встречался vac As1 (100% против 76%), cag A3 (47%, против 0), реже vac As2 (0 против 24%), iсe A1 (53% против 6%) [23]. Следовательно, рак желудка связан с инфицированием микроорганизмами, которые фенотипически отличаются от тех, которые не связаны с опухолевым заболеванием.
Белки Bab (blood-group associated binding adhesin), кодируются генами bab A и bab B хеликобактера, перекрестно реагируют с антигенами групп крови типа Lewis (Le-x, Le-y) и возможно помогают Нр избегать иммунного надзора [180]. Различия в экспрессии Lewis-антигенов Нр четко связано с бессимптомным течением Нр-инфекции или с клинически выраженными проявлениями [155]. В отличие от химических и физических канцерогенов Helicobacter pylori не является полным канцерогеном и не способен вызывать рак желудка без помощи других этиологических факторов [24]. Бластомогенное действие Нр на СОЖ опосредуется целым рядом механизмов. Так, при Нр-инфекции снижается продукция муцина, являющегося фактором защиты СОЖ, в том числе и протекторным действием против канцерогенных агентов [29]. Снижение секреции муцина связано с прямым повреждающим действием Нр на поверхностный эпителий [90].
Важнейшей особенностью Нр-инфекции является индукция воспалительной реакции со сверхэкспрессией реактивного кислорода (реактивных метаболитов кислорода) и оксида азота. Источником свободных радикалов являются нейтрофилы и макрофаги [98, 247]. Реактивные метаболиты кислорода могут оказывать мутагенное действие, являясь одной из наиболее важных групп канцерогенов [40]. Целый ряд особенностей диеты, включающей антиоксиданты, могут оказывать протективное действие, препятствовать действию канцерогенов [126, 139, 247].
Реактивные метаболиты кислорода повреждают все компоненты клеток - структурные и регуляторные белки, углеводы, ДНК, в частности возможны мутации ras, р 53[247]. Находили окислительное повреждение ДНК у 70% инфицированных Нр.
Полиморфноядерные лейкоциты прямо повреждают секреторные клетки желез и ведут к гибели стволовых клеток и атрофии желез [90]. Атрофия желез является важнейшим предраковым изменением слизистой оболочки желудка, она служит фоном для метаплазии и дисплазии эпителия [6, 38, 52].
Среди механизмов развития атрофии фундальных желез желудка большое значение придается аутоиммунному повреждению их, индуцируемому Нр. Считают, что две трети случаев атрофии желез тела желудка связаны с инфекцией Нр [64]. Имеются перекрестные эпитопы в белках хеликобактера и Н+, К+ АТФ-азы париетальных клеток желудка, ведущие к аутоиммунным процессам через молекулярную мимикрию [86, 150]. В исследованиях аутоиммунного гастрита при хеликобактерной инфекции показана центральная роль париетальных клеток в развитии атрофии СОЖ экспрессирующих желудочный морфогенетический фактор. При гибели париетальных клеток возрастает экспрессия транскрипционного активатора кишечной дифференцировки CDX2 [96].
Атрофия фундальных желез играет очень важную роль в карциногенезе, т.к. это ведет к снижению кислотности желудочного сока. В таких условиях создаются предпосылки к росту анаэробной флоры и образованию канцерогенов [6]. Считают, что риск рака возникает, когда степень и активность фундального гастрита, по крайней мере равноценна антральному [150].
Имеются данные, что при хеликобактериозе атрофический фундальный гастрит развивается чаще (35% больных), чем антральный (11%) [146, 170].
Кроме хеликобактерного хронического гастрита редко встречаются хронические гастриты неинфекционной этиологии: связанные с рефлюксом желчи после частичной гастрэктомии, лекарственно обусловленные, чаще после приема нестероидных противовоспалительных препаратов и др., с развитием атрофии желез и кишечной метаплазии [6, 204].
Пролиферация и гиперплазия покровно-ямочного эпителия при хеликобактерной инфекции может явиться основой для развития полипов. Частота малигнизации полипов колеблется от 3 до 60%, особенно опасны аденоматозные множественные полипы [46]. Уже на стадии аденомы с тяжелой дисплазией, во всех случаях с умеренной и реже слабой определяется, нестабильность ДНК, усиление пролиферативной активности, мутация р53, т.е. признаки атипии [211].
Кроме предраковых заболеваний хронического гастрита, полипов, болезни Менетрие, резекции желудка, в меньшей степени хронической каллезной язвы у пожилых и др. [46], в желудке различают развившиеся на их фоне предраковые изменения - атрофию желез, кишечную метаплазию и дисплазию эпителия, которые можно рассматривать и как стадии процесса канцеризации [6, 10, 38, 41, 42, 49, 83]. Некоторые авторы относят к ним и эндокринноклеточную гиперплазию [9, 96]. Наиболее обоснована точка зрения, что предстадией рака является неполная КМ с наличием сульфомуцина и высокой протяженностью ее [6]. Однако, атрофия и КМ являются предраковыми изменениями только для рака желудка кишечного типа, рак диффузного типа считают, не связан с этим предраковыми заболеваниями [52, 90, 150].
Атрофия и кишечная метаплазия (КМ) служат фоном для развития дисплазии эпителия, характеризующейся клеточной атипией, нарушением дифференцировки и структуры, а также появлением мутации р53, изредка встречающейся уже и при полной КМ [6, 33, 166, 245]. При исследовании показателей системного и местного иммунитета установлено, что на стадии дисплазии эпителия желудка уже имеется максимальное отличие антигенной структуры его по сравнению с эпителием при хроническом гастрите [56].
В последнее время появились новые данные о роли стволовых клеток в развитии рака желудка в связи с хеликобактерной инфекцией. В частности, в эксперименте на мышах линии С 57 В Z/6 показано, что стволовые клетки костного мозга могут стать мишенью опухолевой трансформации и давать начало Нр индуцированному раку желудка [172]. При этом вызванное Нр хроническое воспаление ведет к повреждению эпителия и со временем недостатку тканевых стволовых клеток, что индуцирует их пополнение стволовыми клетками костного мозга, заменяющими тканевые стволовые клетки. Авторы указывают, что стволовые клетки костного мозга обладают особой пластичностью, способны приобретать особенности клеток эктодермы, мезодермы и эндодермы; ослабление способности к дифференцировке под влиянием регулирующих факторов среды ведет к их прогрессии через метаплазию и дисплазию эпителия желудка к раку. Данные, касающиеся этой возможности у человека противоречивы. Вопрос об обратимости предраковых изменений эпителия желудка при эрадикации хеликобактера остается спорным. У лиц с резким уменьшением желудочной секреции через 1 год после эрадикации наблюдали восстановление желудочной секреции [24], а через 2,5 года отмечается снижение выраженности воспалительной инфильтрации, атрофии и КМ, в антральном отделе через 1 год снижалась атрофия у 54,6% больных [44]. Наблюдали также снижение экспрессии р53 в участках метаплазии и дисплазии после эрадикации [189]. Отмечена также обратимость атрофии фундального отдела желудка после эрадикации Нр [219]. Метаанализ 20 исследований показал, что в отношении атрофии и кишечной метаплазии в большинстве сообщений отсутствует улучшение. Следует отметить, что хотя эрадикация Нр может и не вести к полной регрессии атрофии и КМ, но она сопровождается нормализацией изменений, ведущих к мутации эпителия СОЖ, т.е. к исчезновению нейтрофилов, а следовательно действия свободных радикалов, клеточной пролиферации [150]. Существует мнение, что эрадикация Нр с целью предотвращения рака желудка не будет иметь успеха, если процессы атрофии и КМ перешли за грань обратимости, но определить этот этап пока не представляется возможным [41, 42].
Следовательно, хеликобактерная инфекция непосредственно через систему Cag A, изменяя метаболизм эпителия желудка и активируя онкогенез или опосредованно, через воспаление СОЖ и мутагенное действие реактивного кислорода ведет к активации пролиферации эпителия, а в последующем снижению апоптоза на стадии уже дисплазии эпителия и таким образом ведет к развитию рака желудка кишечного типа. Происхождение рака желудка диффузного типа менее ясно, хотя Hp встречается одинаково часто в кишечном и диффузном раке желудка. В диффузном типе рака желудка выявлены по сравнению с раком желудка кишечного типа более частые нарушения экспрессии Е-кадгерина (60,9% против 13,3%), катенина (82,6% против 53,3%) [197, 246]. Но ранее было установлено, что хеликобактерная инфекция значимо связана со снижением Е-кадгерина, белка необходимого для поддержания соединения клеток друг с другом (клеточно-клеточной адгезии) [217]. Следовательно, хеликобактерная инфекция играет значительную роль в развитии и рака диффузного типа, что подтверждается рядом исследований, в частности метаанализ [122] показал, что Нр одинаково связан с кишечным и диффузным типом рака, но патогенез этих опухолей различен.
Одним из механизмов действия хеликобактерной инфекцией на слизистую оболочку желудка является достоверное увеличение плотности гастринпродуцирующих G-клеток с развитием гипергастринемии, коррелирующей с показателем обсемененности Нр [21]. Это связано с ощелачиванием хеликобактером через уреазу СОЖ, а также с воспалительной реакцией, при которой фактор некроза опухоли усиливает транскрипцию гена гастрина [21]. Гипергастринемия усиливает пролиферацию эпителия. Доказан на экспериментальной модели РЖ синергизм действия хеликобактера и гастрина [225]. Интересно, что некоторыми авторами описано действие гастрина как специфического фактора роста хеликобактера. Показано, что сочетание курения с хеликобактерной инфекцией резко увеличивает риск развития рака желудка [72].
Многие исследователи приводят доказательства существования врожденных генетических факторов, которые предрасполагают к развитию рака желудка, а также генетические мишени, которые участвуют в прогрессии опухолевого роста. Возможен врожденный генотип, прямо связанный с высокой частотой развития рака желудка и генетический полиморфизм, который непрямо влияет на чувствительность к хеликобактеру, действию канцерогенов [233]. Аллельные вариации в промоторе E-кадгерина могут быть фактором риска РЖ, так А/А фенотип дает 5-кратное снижение риска РЖ в сравнении с С/С фенотипом [234]. Наследственная предрасположенность в значительной степени характерна для диффузного рака желудка, в патогенезе которого играет роль мутация или инактивация Е-кадгерина, повышая риск развития рака желудка до 75-80% у носителей этой мутации, и составляет до 25% всех семей с наследственным раком. Поднимается даже вопрос о профилактической тотальной гастрэктомии у лиц с мутацией гена Е-кадгерина [244].
По мнению Д.Г. Заридзе (2002) [20], подавляющее большинство опухолей не является наследственными (за исключением редких генетических синдромов). Наследственность влияет на индивидуальную предрасположенность к развитию рака, определяя особенности взаимодействия с канцерогенными влияниями, способность к репарации ДНК. По этим признакам население полиморфно. Неблагоприятный фенотип встречается у 30-50% населения, но относительный риск развития рака невелик, не превышает 5-10%.
Риск возникновения рака желудка увеличивают некоторые врожденные особенности: мужской пол, группа крови II (А), наличие злокачественных новообразований (особенно рака желудка) у родственников, наличие семейных раковых синдромов, таких как неполипозный рак ободочной кишки, семейный аденоматозный полипоз [46].
Более высокая частота рака желудка у больных с группой крови II(А) подтверждена и анализом пальмарной дерматоглифики, выявившей существование генетической предрасположенности к развитию рака желудка [249].
Семейный рак желудка генетически гетерогенный, только небольшое число семейного рака может быть связано с мутацией гена (СDН-1), который кодирует белок Е-кадгерин, участвующий в клеточно-клеточной адгезии и влияющий на развитие рака желудка диффузного типа [182, 224]. Индивидуумы с семейной историей рака желудка имели пангастрит с наличием Нр в теле желудка, тогда как без семейной истории был преимущественно антральный гастрит [190].
У родственников больных раком желудка при инфицировании хеликобактером чаще (27% против 3%), чем в остальной популяции возникает атрофия желез СОЖ и гипохлоргидрия [92, 93]. Риск развития рака желудка в этой ситуации определяется полиморфизмом гена IL 1β. У лиц с одним вариантом гена достоверно чаще возникает атрофия желез желудка и гипохлоргидрия, у других наоборот. Но у неинфицированных Hp полиморфизм этого гена никакого значения не имеет [92, 102, 244].
При полиморфизме гена IL-lβ наиболее выраженные изменения слизистой оболочки желудка происходят при инфицировании хеликобактером с экспрессией Cag A+1 Vas As1 + штаммами [178], У них чаще обнаруживалась мутация р 53 в СОЖ [112].

Список литературы

В Ы В О Д Ы

В диссертации дано теоретическое обобщение и новое решение научной задачи, которая заключается в установлении критериев степени выраженности тканевой и клеточной гетерогенности рака желудка, ее частоты в основных типах и установлении закономерностей связи степени выраженности гетерогенности с инвазией опухолью сосудов.
1. Во всех случаях рака желудка имеется разной степени выраженности гетерогенность тканевой и клеточной структуры его, функциональной активности опухолевых клеток.
На тканевом уровне гетерогенность рака желудка была слабой в 30,8%, умеренной в 69,2% и выраженной в 22,4% случаев; на клеточном уровне слабая гетерогенность встретилась в 31,9%, умеренная в 54,4% и выраженная в 13,7%; функциональная активность опухолевых клеток была слабо гетерогенной в 28,9%, умеренной в 55,5% и высокой в 13,7% случаев.
2. Имеется зависимость степени выраженности различных видов гетерогенности от гистологического типа рака желудка.
В раке желудка кишечного типа выраженная гетерогенность чаще встречается на тканевом уровне (40,5%), выраженная клеточная и функциональная гетерогенность встречается редко (5,6% и 4,5% соответственно) и наоборот, слабо выраженная гетерогенность чаще встречается на клеточном (53,9%) и функциональном уровне (47,2%) и редко на тканевом (21,3%).
3. В раке желудка диффузного типа на тканевом уровне чаще встречается слабая (48%) и умеренная (49,6%) гетерогенность и очень редко выраженная (2,4%), клеточная и функциональная гетерогенность чаще была умеренной (60,5% и 56,6% соответственно), реже слабой (22,5% и 19,4% соответственно) и выраженной (17% и 24% соответственно).
4. В смешанном типе рака желудка на тканевом уровне не встречается слабо выраженной гетерогенности, она была умеренной (55,6%) и выраженной (44,4%), клеточная и функциональная гетерогенность была чаще умеренной (64,4% и 66,7% соответственно), реже слабой (15,6% и 20% соответственно) и выраженной (20% и 13,3 % соответственно).
5. Имеется зависимость частоты инвазии сосудов от степени выраженности гетерогенности в разных типах рака желудка: в раке желудка кишечного типа частота инвазии сосудов была низкой при слабой (15,8%) и умеренной (17,6%) тканевой гетерогенности и резко, более чем вдвое, возрастала при выраженной тканевой гетерогенности (36,1%). Четкой зависимости частоты инвазии сосудов от клеточной и функциональной гетерогенности нет.
6. В раке желудка диффузного типа нет зависимости частоты инвазии сосудов от выраженности гетерогенности на тканевом уровне, но она резко возрастает при высокой клеточной и функциональной гетерогенности (81,8% и 67,7% соответственно) по сравнению с умеренной гетерогенностью (46% и 45,2% соответственно).
7. Нет зависимости частоты инвазии сосудов от степени выраженности гетерогенности на тканевом уровне в смешанном типе рака желудка. Она резко возрастает при высокой выраженности клеточной и функциональной гетерогенности (77,8% и 83,3% соответственно) по сравнению с умеренной гетерогенностью (37,9% и 40% соответственно).
8. Обнаружена гетерогенность рака желудка по углеводному составу муцина, продуцируемого опухолевыми клетками и иммуногистохимическим особенностям опухолевых клеток, которые также влияют на инвазивность рака желудка.
9. При всех гистологических типах рака желудка чаще наблюдается инвазия сосудов при связывании с фукозоспецифичным лектином бобовника анагиролистного (LAL). В раке желудка кишечного типа чаще инвазия сосудов наблюдалась также при наличии в опухолевых клетках рецепторов к галактозо- и галактозамин специфичным лектинам арахиса (PNA) и сои (SBA). В диффузном раке желудка связь с инвазией сосудов обнаружена при высоком и умеренном содержании в опухолевых клетках рецепторов к лектину улитки (НРА галактозамин и глюкозамин специфичный) и лектину бузины черной (SNA специфичный к сиаловым кислотам).

Практические рекомендации

1. Установленная нами зависимость между гетерогенностью и инвазивностью опухоли может быть использована при биопсийной диагностике рака желудка путем взятия материала из разных мест.
2. При гистологической диагностике в операционном материале следует учитывать, что в раке желудка кишечного типа инвазивный потенциал опухоли зависит от степени гетерогенности на тканевом уровне, тогда как клеточная и функциональная гетерогенность мало влияют на инвазию.
3. При гистологической диагностике рака желудка диффузного типа, прежде всего, необходимо учитывать гетерогенность на клеточном и функциональном уровне, т.к. они определяют частоту инвазии сосудов.
4. При оценке биологического поведения и прогноза рака желудка должны использоваться и иммуногистохимические методы исследования, что позволит выявить особенности опухолевых клеток, таких как их пролиферативную активность (Ki 67), а также появление виментин положительных клеток, которые отличаются большей инвазивностью.

Список использованных источников литературы

1.

Автандилов Г.Г., Холодова Ж.Л., Лысенко О.Н., Стрижова Н.В. Морфометрическая (оценка плоидности) характеристика степени дифференцировки аденокарцином тела матки // Архив патологии. 2002. - №6. С. 27-30.

2.

Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию. М.: Медицина, 1980. 216 с

3.

Автандилов Г.Г. Проблемы патогенеза и патолого-анатомической диагностики болезней в аспектах морфометрии. М.: Медицина, 1984. 288 с.

4.

Аничков Н.М. Новое в учении об инвазии опухолевых клеток // Архив патологии. Т. 66, №4. С. 59-62.

5.

Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А., Яковенко Э.П. Хронический гастрит. Амстердам. 1993. 362 с.

6.

Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М.: "Триада-Х", 1998. 496 с.

7.

Базин И.С., Гарин А.М. Рак желудка: значение, проблемы и современные возможности лечения // Русский медицинский журнал. 2002. - №14. С. 13-15.

8.

Бондаренко Г.В. Особливості морфолоічного стану слизової оболонки шлунка у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки залежно від наявності і патогенності Helicobacter pylori // Сучасна гастроентерологія. 2004. Т.18, №4. С. 41-45.

9.

Василенко И.В., Садчиков В.Д., Галахин К.А. и др. Предрак и рак желудка: этиология, патогенез, морфология, лечебный патоморфоз - Киев: "Книга-плюс". - 2001. 232 с.

10.

Василенко И.В., Сургай Н.Н., Сидорова Ю.Д. Изменения слизистой оболочки желудка при диффузном и кишечном раке // Архив патологии. 2002. - №4. С. 26-30.

11.

Вострюхина О.А., Никифорова И.Ф., Штам Т.А., Кекторов С.Л., Тутаев К.Ю., Шумаков А.Р., Комиссарова С.В., Калиновский В.П., Васильев С.В., Ковалев В.К., Пожарисский К.М., Ланцов В.А. Микросателлитная нестабильность генома в клетках спорадических и наследственных карцином желудочно-кишечного тракта // Вопросы онкологии. 1998. Т. 44, №5. С. 509-514.

12.

Галахин К.А., Курик Е.Г. Лечебный патоморфоз злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта. Киев: "Книга-плюс". 2000. 175 с.

13.

Голубев О.А., Абросимов С.Ю., Шистерова О.А. Морфометрические и иммуногистохимические маркеры прогрессии рака молочной железы // Архив патологии. 2001. - №4. С. 57-59.

14.

Гриценко И.И., Степанов Ю.М. Предраковая сущность атрофического гастрита. Роль Helicobacter pilori в гастроканцерогенезе.// Укр. Терап. Журнал. 2001. Т. 3, №3. С.13-18.

15.

Гриценко П.А. Плоскоклеточный рак гортани: иммуногистохимический профиль цитокератинов и значение их в диагностике. // Патология. 2006 Т 3, №3. С 37-40.

16.

Гурцевич В.Э., Новиков Е.В., Борисова Е.Ю., Степина В.Н., Яковлева Л.С., Давыдов М.И., Клименков А.А., Неред С.Н.. Франк Г.А., Козловский О.М., Бритвина В.А., Петельникова Е.С., Петровичев Н.Н., Рузабакиев Р.М., Токупега М., Заридзе Д.Г. Молекулярно-биологическое и клинико-морфологическое исследование опухолей желудка, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барра // Вестник Российской АМН. 2000. - №3. С. 27-31.

17.

Данилова И.А. К вопросу о клинико-морфологических вариантах рака желудка // Архив патологии. 2005. - №5. С. 32-34.

18.

Дегтярьова Л.В., Козлова Т.Г. Роль Helicobacter pylori у розвитку патології шлунка і дванадцятипалої кишки в осіб, що постраждали внаслідок Чорнобильської аварії (огляд літератури) // Український журнал патології. 1999. - №1. С. 61-65.

19.

Дерижанова И.С. Опухоли диффузной эндокринной системы карциноиды. Ростов-на-Дону: Изд-во Ростовского ун-та. - 1991. 228 с.

20.

Заридзе Д.Г. Эпидемиология, механизмы канцерогенеза и профилактика рака // Архив патологии. 2002. Т. 64, №2. С. 53-57.

21.

Зверков И.В., Исаков В.А., Аруин Л.И. Helikobacter pilori, эндокринные клетки слизистой оболочки желудка и их функция при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Архив патологии. 1996. - №1. С. 33-37.

22.

Золотова Е.Н., Доросевич А.Е. Современные аспекты морфогенеза рака молочной железы // Архив патологии. 2001. - №1. С. 51-53.

23.

Исаева Г.Ш., Поздеев О.К. Роль Helicobacter pylori в патогенезе злокачественных трансформаций эпителия слизистой оболочки желудка // Казанский медицинский журнал. 2003. Т. 84, №6. С. 437-443.

24.

Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз. - М.: Мед. практика, 2003. 412 с.

25.

Коган Е.А., Угрюмов Д.А., Жак Г. Морфологические и молекулярно-генетические особенности процессов кератинизации и апоптоза в плоскоклеточном раке легкого // Архив патологии. 2000. Т. 62, №3. С. 16-20.

26.

Козлова Т.Г. Порушення слизової секреції в шлунку та дванадцятипалій кишці у ліквідаторів наслідків Чорнобильської катастрофи: патоморфологічна характеристика // Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук. Львів. 2004. 19 с.

27.

Колесникова И.А. Макро- и микроскопические сопоставления при раке желудка различных типов // Питання еспериментальної та клінічної медицини. В. 8, Т. 2, Донецьк, 2004.

28.

Кондратюк Р.Б. Особенности паренхимы, влияющие на выраженность десмопластической реакции и зависимость инвазивного потенциала опухоли от количества стромального компонента в раке желудка // Вестник неотложной и восстановительной медицины. 2006. Т.7, №4. С.570-575.

29.

Кононов А.В. Цитопротекция слизистой оболочки желудка: молекулярно-клеточные механизмы // РЖГГК. 2006. - №3. С. 12-16.

30.

Копнин Б.П. Новые функции опухолевого супрессора р53: контроль клеточной архитектуры, адгезии и движения клеток // Вестник Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН. 2003. - №3. С. 68-72.

31.

Кравцов В.Г., Шахмуров М.Г., Сукманов О.В., Зайратьянц О.В., Ширин Н.И. Экспрессия циклин-зависимой киназы р27 в низкодифференцированной аденокарциноме желудка // Архив патологии. 2006. Т. 68, №5. С. 14-16.

32.

Крутовских В.А. Роль нарушения межклеточных щелевых контактов в генезе рака и других патологических состояний // Архив патологии. 2000. Т. 62, №1. С. 3-7.

33.

Лазарев А.Ф., Климачев В.В., Авдалян А.М., Бобров И.П., Зорькин В.Т. Экспрессия Ki-67 и р53 при дисплазии и раке желудка // Архив патологии. 2006. Т. 68, №3. С. 6-9.

34.

Лужников Е.Ф., Абросимов А.Ю. Гибель клетки: апоптоз М., МЕДИЦИНА. 2001. 189с.

35.

Лукашина М.И., Глухива Е.И., Жукова Л.Т., Ермилова В.Д., Богатырев В.Н., Барышников А.Ю. Экспрессия her-2/neu, ki-67 и плоидность при раке молочной железы // Архив патологии. 2003. - №5. С. 25.

36.

Луцик А.Д., Детюк Е.С., Луцик М.Д. Лектины в гистохимии.- Львов: Изд-во Львовского университета, 1989. - 144с.

37.

Лях Ю.Е., Гурьянов В.Г. Анализ результатов медико-биологических исследований и клинических испытаний в специализированном статистическом пакете MEDSTAT // Вестник гигиены и эпидемиологии. 2004. Т. 8, №1 . С. 155-167.

38.

Маев И.В., Зайратьянц О.В., Кучерявый Ю.А. Кишечная метаплазия слизистой оболочки желудка в практике гастроэнтеролога: современный взгляд на проблему // РЖГГК. 2006. - №4. С. 38-47.

39.

Малайцев В.В., Богданова И.М., Сухих Г.Т. Современные представления о морфологии стволовой клетки // Архив патологии. 2002. - №4. С. 7-11.

40.

Осадчук А.М., Коган Н.Ю., Кветной И.М. Показатели пролиферации и апоптоза в патогенезе и прогнозировании течения заболеваний желудка, ассоциированных с H. pylori // РЖГГК. 2007. - №4. С. 20-23.

41.

Пасечников В.Д., Чуков С.З. Доказательства H. pylori-ассоциированного желудочного канцерогенеза и разработка стратегии профилактики рака желудка // РЖГГК. 2006. - №5. С. 82-90.

42.

Пасечников В.Д., Чуков С.З. Предраковые изменения желудка и возможности эрадикационной терапии в профилактике H. pylori-ассоциированного рака желудка // РЖГГК. 2006. - №3. С. 52-57.

43.

Петров С.В., Райхлин Н.Т. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Казань: «Титул», 2004. С.456.

44.

Пимаков С.И., Макаренко Е.В., Крымов Ю.В., Матвеенко М.Е., Малашенко С.В., Бондаренко В.М. Влияние эрадикации Helicobacter pylori на морфологические изменения слизистой оболочки желудка // Архив патологии. 2006. Т. 68, №5. С. 22-27.

45.

Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы. М.: Издательство РАМН, 2000. 52 с.

46.

Попович А.Ю., Бондарь В.Г., Заика А.И. Рак желудка сегодня: профилактика, диагностика, лечение // Международный медицинский журнал. 2002. Т. 8, №4. С. 118-123.

47.

Портной Л.М., Ивашкин В.Т., Казанцева И.А., Ватчанин О.В., Сташук В.А., Гаганов Л.Е. Современная лучевая диагностика рака желудка // РЖГГК. 2003. - №3. С. 22-43.

48.

Райхлин Н.Т., Катенкамп Д. Гетерогенность популяции опухолевых клеток новообразований мягких тканей и возможные причины ее развития // Вопросы онкологии. 1987. - №3. С. 7-16.

49.

Садчиков В.Д., Галахін К.О. Диференційна діагностика дисплазій та раку шлунка // Львів. мед. часопис. 1997. - №1-2. С. 54-56.

50.

Свиридова Т.Е., Коган Е.А., Пальцев М.А., Середин В.П. Гистологические и молекулярно-биологические маркеры злокачественности в различных вариантах папиллярного рака щитовидной железы // Архив патологии. 2002. - №6. С. 19-23.

51.

Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях М.: ГОЭТАР МЕДИЦИНА, 2000. 256 с.

52.

Склянская О.А., Лапина Т.Л. Атрофический гастрит, вызванный Helikobacter pilori, как предраковое заболевание // Архив патологии. 2004. - №6. С. 57 59.

53.

Степанов Ю.М., Гриценко І.І. Кількісна оцінка апоптозу та проліферативного режиму епітеліоцитів шлунка у хворих на хронічний хелікобактерасоційований гастрит // Мед. перспективи. 2000. Т.V, №2. С.240 - 247.

54.

Суховерша О.А. Комплексне лікування хіміорезистентного недрібноклітинного раку легенів з урахуванням молекулярно-генетичних особливостей пухлини // Онкологія. 2006. Т.8, №3. С. 235 240.

55.

Федосенко К.В., Ковальский Г.Б. Пролиферация и апоптоз эпителия при раке предстательной железы, в перитуморальной зоне и при доброкачественной гиперплазии // Архив патологии. - №3. С. 18-20.

56.

Хмельницкий О.К., Саранчев Б.В. Алгоритм иммуноморфологических критериев диагностики дисплазий и раннего рака слизистой оболочки желудка в гастробиоптатах // Архив патологии. 2000. - №5. С. 43-45.

57.

Чипышева Т.А., Гельштейн В.И., Ермилова В.Д., Вишневская Я.В., Васильев Ю.М. Экспрессия молекул межклеточной адгезии Е кадгерина и В катенина в инфильтративных карциномах молочной железы // Архив патологии. 2003. - №3. С. 3-7.

58.

Чуков С.З., Морозов И.А., Пасечников В.Д. Клинико-морфологические и молекулярно-генетические сопоставления при патологии желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori // Архив патологии. 2002. - №4. С. 37-40.

59.

Шалімов С.О., Федоренко З.П., Гулак Л.O. і співавт. Рак в Україні, 2005-2006// Бюлетень національного канцер-реєстру України Київ. 2007. 73 с.

60.

Abe N., Watanabe T., Suzuki K., Machida H., Toda H., Nakaya Y., Masaki T., Mori T., Sugiyama M., Atomi Y. Risk factor predictive of lymph node metastasis in depressed early gastric cancer // Am. J. Surg. 2002. V. 183, N2. P. 168-172.

61.

Alexander D., Yamamoto T., Kato S., Kasai S. Histopathological assessment of multidrug resistance in gastric cancer: expression of P-glycoprotein, multidrug resistance-associated protein, and lung-resistance protein // Surg Today. 1999. V. 29, N5. P. 401-406.

62.

Alexandrova A., Ivanov V.A., Chumakov P., Kopnin B., Vasiliev J. Changes in p53 expression in mouse fibroblasts can modify motility and extracellular matrix organization // Oncodene. 2000. V. 19. P. 826-830.

63.

Almholt K, Johnsen M. Stromal cell involvement in cancer // Recent Results Cancer Res. 2003. V. 162. P. 31-42.

64.

Annibale B., Negrini R., Caruana P. et al. Two-thirda of atrophic body gastric patients have evidence of Helicobacter pylori infection // Helicobacter. 2001. V.6, N2. P. 225-250.

65.

Ascano J.J., Frierson H.J., Moskaluk C.A., Harper J.C., Roviello F., Jackson C.E., El-Rifai W., Vindigni C., Tosi P., Powell S.M. Inactivation of the E-cadherin gene in sporadic diffuse-type gastric cancer // Mod. pathol. 2001. V. 14. P. 942-949.

66.

Awata H., Hirose K., Yamaguchi A. Heterogeneity of apoptosis and proliferative activity within superficial spreading type early gastric cancer // Oncol Rep. 2002. V. 9, N1. P. 153-158.

67.

Bae S.I., Park J.G., Kim Y.I., Kim W.H. Genetic alterations in gastric cancer cell lines and their original tissues // Int J Cancer. 2000. V. 87, N4. P. 512-516.

68.

Baltaziak M., Duraj E., Koda M., Wincewicz A., Musiatowicz M., Kanczuga-Koda L., Szymanska M., Lesniewicz T., Musiatowicz B. Expression of Bcl-xL, Bax, and p53 in primary tumors and lymph node metastases in oral squamous cell carcinoma // Ann N Y Acad Sci. 2006. V. 1090. P. 18-25.

69.

Becker K.F., Atkinson M.J., Reich U., Becker J., Nekarda H., Siewert J.R., Hofler H. E-cadherin gene mutations provide clues to diffuse type gastric carcinomas // Cancer Res. 1994. V. 54. P. 3845-3852.

70.

Birchmeier W., Hulsken J., Behrens J. Adherence junction proteins in tumour progression // Cancer Surv. 1995. V. 24. P. 129-140.

71.

Bosco E.E., Knudsen E.S. RB in breast cancer: at the crossroads of tumorigenesis and treatment // Cell Cycle. 2007. V. 6, N6. P. 667-671.

72.

Brenner H., Arndt V., Bode G., Stegmaier C., Ziegler H., Stumer T. Risk of gastric cancer among smokers infected with Helicobacter pylori // Int. J. Cancer. 2002. V. 98, N3. P. 446-449.

73.

Brooks S.A., Leathem A.J.C., Camplejohn R.S., Gregory W. Markers of prognosis in breast Cancer The relationship between binding of the lectin HPA and histological grade SPF and ploidy // Breast cancer Res a Treatment. 1993. V. 25, N3. P. 247-256.

74.

Brooks S.A. The involvement of Helix pomotia lectin (HPA) binding A-acetylgalactosamin glycan in cancer progression // Histol. Histopatol. 2000. V. 15, N1. P. 143-158.

75.

Buffart T.E., Carvalho B., Hopmans E., Brehm V., Kranenbarg E.K., Schaaij-Visser T.B., Eijk P.P., van Grieken N.C., Ylstra B., van de Velde C.J., Meijer G.A. Gastric cancers in young and elderly patients show different genomic profiles // J. Pathol. 2007. V. 211, N1. P. 45-51.

76.

Carneiro F., Moutinho C., Pera G., Caldas C., Fenger C., Offerhaus J., Save V., Stenling R., Nesi G., Mahlke U., Blaker H., Torrado J., Roukos D.H., Sabourin J.C., Boeing H., Palli D., Bueno-de-Mesquita H.B., Overvad K., Bingham S., Clavel-Chapelon F., Lund E., Trichopoulou A., Manjer J., Riboli E., Gonzalez C.A. Pathology findings and validation of gastric and esophageal cancer cases in a European cohort (EPIC/EUR-GAST) // Scand J. Gastroenterol. 2007. V. 42, N5. P. 618-627.

77.

Chan M.M., Lu X., Merchant F.M., Dirk Iglehart J., Miron P.L. Serial transplantation of NMU-induced rat mammary tumors: A model of human breast cancer progression // Int. J. Cancer. 2007. Apr 2.

78.

Chandran U.R., Ma C., Dhir R., Bisceglia M., Lyons-Weiler M., Liang W., Michalopoulos G., Becich M., Monzon F.A. Gene expression profiles of prostate cancer reveal involvement of multiple molecular pathways in the metastatic process // BMC Cancer. 2007. V. 12, N7. P. 64.

79.

Chauhan S.C., Vinayek N., Maher D.M., Bell M.C., Dunham K.A., Koch M.D., Lio Y., Jaggi M. Combined Staining of TAG-72, MUC1, and CA 125 Improves Labeling Sensitivity in Ovarian Cancer: Antigens for Multi-targeted Antibody Guided Therapy // J Histochem Cytochem. 2007. V. 3.

80.

Chavez-Uribe E., Cameselle-Teijeiro J., Vinuela J.E., Castro-Pineiro C., Gude F., Forteza J., Puente-Dominguez J.L. Hypoploidy defines patients with poor prognosis in breast cancer // Oncol Rep. 2007. V. 17, N5. P. 1109-1114.

81.

Chung Y.J., Kim K.M., Choi J.R., Choi S.W., Rhyu M.G. Relationship between intratumor histological heterogeneity and genetic abnormalities in gastric carcinoma with microsatellite instability // Int. J. Cancer. 1999. V. 82, N6. P. 782-788.

82.

Correa P. Bacterial infections as a cause of cancer // J. Nat. Cancer Inst. 2003. V. 95, N6.

83.

Correa P. Helicobacter pylori and gastric carcinogenesis // Am. J. Surg. Pathol. 1995. V. 19 (Suppl. 1). P. 37-43.

84.

Covacci A., Rapuoli R. Tyrosine-phosphorilated bacterial proteins: Trojan horses for the host cell // J. Exp. Med. 2000. V. 191, N4. P. 587-592.

85.

Coyle W.J., Sedlack R.E., Nemec R., Peterson R., Duntemann T., Murphy M., Lawson J.M. Eradication of Helicobacter pylori normalizes elevanted mucosal levels of epidermal growth factor and its receptor // Am. J. Gastroenterol. 1999. V. 94, N10. P. 2885-2889.

86.

D`Elios M.M., Bergman M.P., Amedei A., Appelmelk B.J., Del Prete G. Helicobacter pylori and gastric autoimmunity // Microbes Infect. 2004. V.6, N15. P. 1395-1401.

87.

Dalai I., Missiaglia E., Barbi S., Butturini G., Doglioni C., Falconi M., Scarpa A. Low expression of ARHI is associated with shorter progression-free survival in pancreatic endocrine tumors // Neoplasia. 2007. V. 9, N3. P. 181-183.

88.

Darwanto A, Kitazawa R, Maeda S, Kitazawa S. MeCP2 and promoter methylation cooperatively regulate E-kadherin gene expression in colorectal carcinoma // Cancer Sci. 2003. V. 94, N5. P. 442-447.

89.