"СТРУКТУРНІ, УЛЬТРАСТРУКТУРНІ, ІМУНОГІСТОХІМІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ЕНДОМЕТРІЯ СЕКРЕТОРНОЇ ФАЗИ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛУ ПРИ НЕПЛІДНОСТІ.”

Краткое описание

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ДЕРЖАВНА УСТАНОВА ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА І ГІНЕКОЛОГІЇ”

На правах рукопису

ІЛЬЇНА ОЛЬГА ІГОРІВНА

УДК: 618.177-002:611.66+611.664+616-018

"СТРУКТУРНІ, УЛЬТРАСТРУКТУРНІ, ІМУНОГІСТОХІМІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ЕНДОМЕТРІЯ СЕКРЕТОРНОЇ ФАЗИ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛУ ПРИ НЕПЛІДНОСТІ.”

14.03.02 патологічна анатомія

Дисертація
на здобуття вченого ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор,
заслужений діяч науки і техніки
України
ЗАДОРОЖНА Тамара Данилівна
Київ-2008

ЗМІСТ

ВСТУП .........................................................................................................5
РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ
СТРУКТУРНІ, УЛЬТРАСТРУКТУРНІ ТА ІМУНОГІСТОХІМІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ЕНДОМЕТРІЯ СЕКРЕТОРНОЇ ФАЗИ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛУ ЖІНОК РЕПРОДУКТИВНОГО ВІКУ

1.1.Структурні, ультраструктурні, імуногістохімічні особливості ендометрія секреторної фази менструального циклу здорових жінок репродуктивного віку.................................................................................11
1.2.Структурні, ультраструктурні, імуногістохімічні особливості
ендометрія секреторної фази менструального циклу жінок
репродуктивного віку з неплідністю 22

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
2.1. Матеріали дослідження........................................................... 35
2.2. Методи дослідження............................................................... 36

РОЗДІЛ 3. СТРУКТУРНІ, УЛЬТРАСТРУКТУРНІ ТА ІМУНОГІСТО-
ХІМІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ЕНДОМЕТРІЯ ЗДОРОВИХ ЖІНОК,
ЖІНОК З НЕПЛІДНІСТЮ НЕЗ’ЯСОВАНОГО ТА ЗАПАЛЬНОГО
ГЕНЕЗУ

3.1.Структурні, ультраструктурні та імуногістохімічні особливості ендометрія жінокдонорів ооцитів ........................ 42
3.2 Структурні, ультраструктурні та імуногістохімічні особливості ендометрія жінок з неплідністю нез’ясованого генезу. ..........................................................................................
3.3.Структурні, ультраструктурні та імуногістохімічні особливості ендометрія жінок з неплідністю запального генезу.........................................................................................
РОЗДІЛ 4. АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ .............................................................................

ВИСНОВКИ............................................................................... 119

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ............................... 121

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

A - Ангстрем
АТР - аденозинтрифосфорна кислота
ВООЗ - Всесвітня організація охорони здоров’я
ДНК дезоксирибонуклеїнова кислота
ДРТ - допоміжні репродуктивні технології
ЕКЗ - екстракорпоральне запліднення
ЕР - рецептори до естрогенів
КГ - контрольна група
кДа - кілодальтон
ЛГ - лютеїнізуючий гормон
мкм - мікрометр
МОЗ - Міністерство охорони здоров’я
м/ц - менструальний цикл
Об. - об’єктив
Ок. - окуляр
Па - Паскаль
ПР - рецептори до прогестерону
СЕМ - скануюча електронна мікроскопія
BSA - бичачий сироватковий альбумін
PBS - фосфатний буфер

ВСТУП

Актуальність теми. Проблема неплідності досі залишається однією з самих важливих в плані змін демографічних показників, незважаючи на значні успіхи в діагностиці та лікуванні порушень репродуктивної функції [6, 11, 46]. В Україні за даними МОЗ нараховується близько 1 млн неплідних подружніх пар.
Складність біологічної ролі жіночого організму у відтворенні нащадків обумовлює багатоманітність причин неплідності, серед яких, згідно класифікації ВООЗ, виділено так зване непояснюване” непліддя або непліддя нез’ясованого генезу, при якому відсутні об’єктивні підстави, що призвели до порушення репродуктивної функції [26].
Серед причин неплідності запальні захворювання займають одне з перших місць (неплідність запального генезу 30% усієї структури даної патології), до того ж в цій групі трубно-перитонеальний фактор превалює над іншими чинниками [90]. Проблема запальних захворювань геніталій у жінок продовжує залишатися актуальною, як в зв’язку з її зростанням, вираженою тенденцією до затяжного перебігу, хронізації запального процесу, так і за своїми наслідками для соціально демографічної обстановки в країні, бо часто призводить до втрати репродуктивної функції [ 14, 10].
В останні роки встановлено, що важливим моментом в імплантації бластоцисти є рецептивність ендометрія, так як імплантацію можна розглядати як успішну взаємодію двох окремих процесів: розвитку ембріона та дозрівання ендометрія, кожен з яких підлягає гормональному впливу яєчників [145, 116].
Усі основні процеси росту та дозрівання ендометрія регулюються представниками стероїдних гормонів: естрадіолом та прогестероном. Тільки ендометрій, що підготовлений циклічним стероїдним впливом, здатен до cприйняття бластоцисти та її гуморальних сигналів. Більш того, вирішальну роль в імплантації відіграє не стільки абсолютний вміст стероїдних гормонів, які діють на тканини-мішені органів репродуктивної системи, скільки кількість функціонально повноцінних рецепторів тканини ендометрія до відповідних їм стероїдних гормонів [17, 13].
Найчастіше, при з’ясовуванні причин неплідності, досліджується морфо-функціональний стан маткових труб, гормональний гомеостаз і практично не звертається увага на роль ендометріального фактору y формуванні цієї патології. В світовій літературі з’являються поодинокі, але важливі для виявлення причин неплідності та патології формування «імплантаційного вікна» дані, що базуються на дослідженні ендометрія методом скануючої електронної мікроскопії. При цьому в поверхневому епітелії ендометрія на апікальній поверхні секреторних клітин виявляли наявність куполоподібних випинів, які мають декілька назв: піноподії, піноподіальні структури, ютеродоми [123, 32].
Існує думка, що у групи жінок з природнім, регулярним менстру-альним циклом та нормальною овуляцією, відсутність піноподіальних структур в поверхневому епітелії ендометрія обумовлює відхилення в дозріванні ендометрія, що може бути одним з чинників формування неплідності нез’ясованого генезу [127]
Аналіз наукових робіт показав, що морфологічні аспекти проблеми різних форм неплідності у вітчизняній та зарубіжній літературі висвітлені в меншому ступені, ніж етіологічні, профілактичні, лікувальні. Сучасна морфологічна діагностика неплідності, а особливо неплідності нез’ясованого генезу, потребує удосконалення існуючих та впровадження нових підходів.
Готовність ендометрія до імплантації бластоцисти визначається не тільки його рецепторною активністю, а і характерними морфологічними змінами залозистих структур та стромального компоненту, які багато в чому визначаються процесом апоптоза клітин ендометрія. Відсутні дані про дослідження ендометрія на наявність піноподій методом скануючої електронної мікроскопії у жінок з різними формами неплідності. Також не співставлено дані структурного і імуногістохімічного дослідження ендометрія під час формування піноподіальних структур.
Зв’язок з науковими програмами, планами, темами. Основні положення дисертації було розроблено в рамках НДР: „Розробити систему лікувально профілактичних заходів по збереженню репродуктивного здоров’я у жінок з пухлиноподібними процесами яєчників на тлі запальних захворювань геніталій ”, № держреєстрації 01.05U000317
Мета дослідження - розробка морфологічних маркерів рецептивності ендометрія при неплідності у жінок репродуктивного віку на підставі вивчення структурних, ультраструктурних і імуногістохімічних особливостей ендометрія секреторної фази менструального циклу.
Задачі дослідження:
1. Дослідити структурні, ультраструктурні, імуногістохімічні характеристики ендометрія секреторної фази менструального циклу жінок донорів ооцитів.
2. Вивчити морфологічні особливості ендометрія секреторної фази менструального циклу у жінок з неплідністю нез’ясованого генезу.
3. Визначити загальногістологічні, імуногістохімічні і електронномікро-скопічні особливості ендометрія секреторної фази менструального циклу жінок з неплідністю запального генезу (трубно-перитонеальний фактор).
4. Провести порівняльну характеристику структурних особливостей ендометрія жінок з різними формами неплідності.
5. Виявити маркери рецептивності ендометрія за допомогою скануючої електронної мікроскопії.
6. Розробити морфологічні критерії патологічної зміни ендометрія при неплідності нез’ясованого та запального генезу.
Об'єкт дослідження- ендометрій жінок репродуктивного віку
Предмет дослідження- структурні, ультраструктурні, імуногістохімічні особливості ендометрія при неплідності запального та нез’ясованого генезу.
Методи дослідження. Для досягнення поставленої мети в роботі використовувались загальногістологічні, електронномікроскопічний (ска-нуюча електронна мікроскопія), імуногістохімічний методи дослідження, також методи статистики і прикладної математики.
Наукова новизна отриманих результатів. У роботі вперше представлено дані про морфологію ендометрія секреторної фази менструального циклу при неплідності нез’ясованого та запального генезу на підставі комплексного гістологічного, імуногістохімічного та електронно-мікроскопічного аналізу біоптатів ендометрія.
Вперше виявлено морфологічні зміни, які відбуваються в ендометрії жінок з неплідністю нез’ясованого генезу, основними з яких є відставання розвитку ендометрія від хронологічного дня м/ц та гіпотрофічні процеси.
Визначено одну з ланок формування неплідності у вигляді достовірного зменшення кількості та порушення стадійності розвитку піноподій в ендометрії.
Встановлено наявність корелятивних зв’язків між порушенням експресії рецепторів до естрогенів та прогестерону в ядрах клітин залоз та строми ендометрія і зміною динаміки формування та розвитку піноподій при неплідності нез'ясованого генезу.
У роботі з використанням методу скануючої електронної мікроскопії дослідження вперше встановлено порушення структури та кількості циліарних клітин на тлі зміни дозрівання піноподій в ендометрії жінок з неплідністю запального генезу.
Практичне значення та впровадження результатів дослідження Розширено сучасні уявлення про морфологічні особливості незміненого ендометрія секреторної фази м/ц .
Застосування комплексу гістологічних, імуногістохімічних та електронномікроскопічних методів дослідження дозволило встановити морфологічні критерії патологічних змін ендометрія при неплідності нез'ясованого та запального генезу.
Доведено достовірне порушення кількості та структури піноподій в ендометрії при неплідності нез'ясованого генезу.
Результати та аналіз проведених досліджень розкривають сутність однієї з ланок порушення репродуктивної функції у жінок з неплідністю нез'ясованого генезу.
Комплексний аналіз структурних та імуногістохімічних змін ендометрія секреторної фази м/ц при неплідності може являтися науковим обгрунтуванням для розробки комплексу діагностично - лікувальних заходів.
Особистий внесок здобувача. Розробка завдань, відбір груп дослідження, загальногістологічне, електронномікроскопічне, імуно-гістохімічне дослідження, підрахунок та статистична обробка отриманих результатів, співставлення їх між групами, аналіз та фотодокументування всіх гістологічних препаратів, підготовка наукових даних до публікацій проведені автором самостійно. Узагальнення отриманих результатів, обгрунтування висновків та практичних рекомендацій проведені спільно з науковим керівником.
Апробація результатів дисертації. Результати проведеної роботи доповідалися на Європейському Конгресі патологів (Париж, 2006), науково-практичній конференції Неплідність. Допоміжні репродуктивні технології: реалії та перспективи” (Київ, 2006), науково-практичній конференції молодих вчених ІПАГ АМН України „Актуальні питання педіатрії, акушерства та гінекології” (Київ, 2006), науково-практичній конференції «Патологоанатомічна діагностика хвороб людини: здобутки, проблеми, перспективи» (Чернівці, 2007).
Публікації. Матеріали дисертації знайшли своє відображення у 5 наукових працях, з яких 4 статті у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України і тезах, опублікованих в інших виданнях.

Список литературы

ВИСНОВКИ

1. У дисертації вирішене актуальне наукове завдання по вивченню структурних, імуногістохімічних та ультраструктурних особливостей ендометрія секреторної фази менструального циклу при неплідності. Встановлено основні морфологічні зміни в структурах ендометрія при різних формах неплідності. Розроблено критерії рецептивності ендометрія, що базувались на визначенні зміни рівня експресії рецепторів до естрогенів та прогестерону, порушення формування й дозрівання піноподій та циліарних клітин поверхневого епітелія ендометрія.

2. Встановлено, що у жінок з неплідністю нез'ясованого та запального генезу спостерігається достовірне порушення дозрівання ендометріальних структур та зміни " імплантаційного вікна " на різних рівнях: гістологічному, імуногістохімічному, електронномікроскопічному.

3. В порівняльному аспекті в групі жінок з неплідністю нез'ясованого ґенезу (ІІ група) спостерігається переважання патологічних змін над ендометрієм, розвиток якого відповідає дню м/ц, у вигляді: відставання розвитку ендометрія від хронологічного дня менструального циклу (55%) , гіпотрофії ендометрія (15%), простої гіперплазії ендометрія (10%) на відміну від групи жінок з неплідністю запального ґенезу (ІІІ), де головними морфологічними проявами були хронічний ендометрит (40%), залозисті поліпи ендометрія (10%), проста гіперплазія ендометрія (10%), гіпотрофія ендометрія (15%), невідповідність розвитку ендометрія дню м/ц (20%) .

4. Встановлено достовірне збільшення рівнів експресії ЕР в ядрах клітин залоз і строми та ПР ядрах клітин залоз в ендометрії жінок з неплідністю нез'ясованого генезу та значна мозаїчність експресії ЕР (від відсутності до виразної вогнищевої) в ядрах клітин залоз й строми з дисхронозом експресії ПР ( помірна вогнищева в ядрах клітин залоз та слабкопозитивна або відсутня в ядрах клітин строми) в групі жінок з неплідністю запального генезу в порів-нянні з контрольною групою .

5. Встановлено при скануючій електронній мікроскопії зміни формування та розвитку піноподій в групі жінок з неплідністю нез’ясованого ґенезу, які проявлялися: затримкою (50%), дисхронозом (20%), зупинкою розвитку (10%), а в групі жінок з неплідністю запального генезу переважали зміни циліарних клітин : нерівномірна чисельність їх та гіпертрофія війок клітин на тлі зупинки (40%) та дисхронозу (30%) розвитку піноподіальних структур.

6. В групі жінок з неплідністю нез’ясованого генезу в 15% випадків та в групі жінок з трубно - перитонеальною формою неплідності в 5% відмічалась наявність патологічних змін в ендометрії лише на імуногістохімічному й електронномікроскопічному рівнях, а на гістологічному рівні вони були відсутні, що є важливим для діагностики цієї патології та подальшого лікування, особливо при невдачах імплантації.

7. Розроблені критерії патологічних змін ендометрія при неплідності нез’ясованого та запального генезу, які є важливими для процесів імплантації та фармакотерапії цих станів, на різних рівнях: на структурному - відставання розвитку ендометрія від хронологічного дня м/ц, гіпотрофія ендометрія, проста гіперплазія ендометрія, хронічний ендометрит, залозисті поліпи; імуногістохімічному - порушення експресії рецепторів до естрогенів та прогестерону в ядрах клітин залоз й строми ендометрія та при скануючій електроній мікроскопії - порушення формування та розвитку піноподій, зміни в структурі та розподілі циліарних клітин .

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Авцын А.П., Шахламов В.А. Ультраструктурные основы патологии клетки. М.: Медицина, 1979. 316 с.
2. Алексеева М.Л., Адамян Л.В., Кондриков Н.И. и др. Стероидрецеп-торные системы в эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях ретроцер-викальной локализации //Акуш и гин.- 1988. - №4. С.69-71.
3. Бонарцев П.Д., Бухвалов И.Б. Изучение ультраструктуры клеток человека //Цитология. 1985. - Т.27. - №12 . - С.5-8.
4. Бурлев В.А., Гаспаров А.С., Аванесян Н.С. и др. Факторы роста и их роль в регуляции репродуктивной функции у больных с синдромом поликистозных яичников //Пробл. репрод.- 1998. - №3, - С.17-25.
5. Бурлев В.А., Павлович С.В. Ангиогенез и ангиогенные факторы роста в регуляции репродуктивной системы у женщин //Пробл. репрод. 1999. - №5. С. 6-14.
6. Волкова О.В., Елецкий Ю.К. Основы гистологии с гистологической техникой. М.: Медицина. 1971. 263с
7. ГанинаК.П., ПолищукЛ.З., БучинскаяЛ.Г. Цитоморфология и цитогенетика железистой гиперплазии и рака эндометрия. - К.: Наук. думка, 1990. ‑ 158 с.
8. Гончарова Я.А., Коханевич Е.В., Суменко В.В. Морфофункцио-нальная характеристика эндометрия в норме, при эндометрите и эндометриозе //Репродуктивное здоровье женщины. - 2005. - Т. 1. - № 21. - С. 125 - 133.
9. Гьюдайс Линда С. Имплантирующаяся оплодотворенная яйцеклетка и материнский организм //Пробл эндокринол. - 1999. - №5. С. 30-32.
10. Иванюта Л. Репродуктивное здоровье: достижения и ретроспективы // Doctor. — 2001. — Т. 56. — № 9. — С. 78.
11. Карлсон Б. Основы эмбриологии по Пэттену: Пер. с англ. М.: Мир, 1983. Т.1. 258с.
12. Кулаков В.И., Маргиани Ф.А., Назаренко Т.А., Дубницкая Л.В., Габуния Т.Г. Структура женского бесплодия и прогноз восстановления
13. Лушников Е.Ф. Апоптоз: механизмы //Арх.патол. - 1986. - Вып.3. - С.60-67.
14. Лушников Е.Ф., Загребин В.М. Апоптоз клетки: морфология, биологическая роль, механизмы развития //Арх. патол. - 1997. - Т.29., №2. - С.84-89.
15. Медвецький Э.Б. Експрес метод підготовки біологічних об’єктів для електронної мікроскопії //Вісник морфології. 1999. - №1. С.10-14.
16. Певницкий Л.А. Программированая гибель клеток и апоптоз: значение для развития и функционирования иммунной системы //Вест. АМН России. - 1996.- №5. - С.43-48.
17. Побединский Н.М., Балтуцкая О.И., Омельяненко А.И. Стероидные рецепторы нормального эндометрия //Акуш и гин 2000; 3. С. 5-8.
18. Подольский В., Дронова В. Хронические воспалительные заболевания половых органов основная угроза репродуктивному здоровью // Doctor. — 2001. — Т. 56. — № 9. — С. 1820.
19. Потин В.В., Воробьева О.А. Современные представления о роли факторов роста в системе внутритканевых регуляторов репродукции //Пробл эндокринол. - 1993;39:4. С. 58-62.
20. Программированная клеточная гибель. Под ред. В.С. Новикова. Ст-Петербург: Наука, 1996. -77с.
21. Романенко А.М. Апоптоз //Тез.докл. 1 Съезда международного союза асоциации патологов. - Москва, 1995. - С.136.
22. Саркисов Д.С. Очерки по структурным особенностям гомеостаза. - М.: Медицина, 1977. - 351с.
23. Светлаков А.В., Яманова М.В., Салмина А.Б., Серебренникова О.А. Вероятность наступления имплантации у женщин с разными формами бесплодия при лечении методом ЭКО //Проблемы репродукции. - 2001. - №3. С.12-16.
24. Сергеев П.В., Ткачева Н.Ю., Карева Е.Н., Высоцкий М.М. Прогестерон: рецепторный механизм действия в норме и при опухолевом росте. //Акуш и гин - 1994; 5: С. 6-8.
25. Серов В.В., Шехман А.Б. Соединительная ткань.- М.: Медицина, 1981. - 345с.
26. Топчиева О.И., Прянишников В.А., Шемкова З.П. Биопсии эндометрия. — М.: Медицина, 1978. — 232 с.
27. Фаллер Д.М., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки - М.: Бином, 2003.-272с
28. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: Пер. с англ. - В 3-х т. Т.2. -М.: Мир, 1990. - 378с.
29. Фонталин Л.Н. Молекулярно-клеточные механизмы иммунно-логической толерантности - М.: Медицина, 1994. - 285с
30. Чернуха Г.Е., Сметник В.П. Роль факторов роста в функции репродуктивной системы //Пробл. репрод. - 1996. - № 2. - C.8-13.
31. Acosta A., Elberg L., Borghi M. Endometrial dating and determination of the window of implantation in healthy fertile women //Fertil.Steril.-Vol.73. - N. 4.- P. 788-798.
32. Alsbach G.P, Franck E.R, Poortman J, Thijssen J.H. Subcellular distribution of estradiol and estrone in human endometrium and myometrium during the menstrual cycle //Contraception. 1998.- Vol.27. - P. 409421.
33. Ali S., D. Metzger, J.M. Bornert and P. Chambon, Modulation of transcriptional activation by ligand-dependent phosphorylation of the human oestrogen receptor A/B region // EMBO J. 1993. Vol. 12. - P. 11531160.
34. Aplin J.D. The cell biology of implantation // Placenta. - 1996. - Vol. 17. - P. 269-275.
35. Apparao K.B., Murray M.J., Fritz M.A., W.R. Meyer, A.F. Chambers, P.R. Truong et al., Osteopontin and its receptor alphavbeta (3) integrin are coexpressed in the human endometrium during the menstrual cycle but regulated differentially //J. Clin. Endocrinol. Metab. -2001. Vol. 86. - P. 49915000.
36. Attia G.R., K. Zeitoun, D. Edwards, A. Johns, B.R. Carr, S.E. Bulun et al., Progesterone receptor isoform A but not B is expressed in endometriosis //J. Clin. Endocrinol. Metab. -2000. Vol. 85. - P. 28972902.
37. Buckley C.H., Fox H. Biopsy pathology of the endometrium.// 2nd ed. London: Arnold, 2002.
38. Basir G.S., Wai-sum O., Ng E.H.Y., Ho P.C. Morphometric analysis of peri-implantation endometrium in patients having excessively high oestradiol concentrations after ovarian stimulation // Human Reproduction. - 2001. - Vol. 16. - N 3. - P. 435-440.
39. Battifora H. Immunohistochemistry //XXII Internat. Congr. Internat. Acad. Pathol. (France, Nice, 8-23 Oct. 1998). - Nice, 1998. - P.3-49.
40. Beer A.E., Kwak J.Y., Ruiz J.E. Immunophenotypic profiles of peripheral blood lymphocytes in women with recurrent pregnancy losses and in infertile women with multiple failed in vitro fertilization cycles // Am. J. Reprod. Immunol.-1996. - Vol. 35. - N4. - P. 376-382.
41. Bell S.C., Jackson J.A., Ashmore J. Regulation of insulin-like growth factor-binding protein-1 synthesis and secretion by progestin and relaxin in long term cultures of human endometrial stromal cells //J. Clin. Endocrinol. Metab. -1991. Vol. 72. -P. 10141024.
42. Berry M., Metzger D. and Chambon P. Role of the two activating domains of the oestrogen receptor in the cell-type and promoter-context dependent agonistic activity of the anti-oestrogen 4-hydroxytamoxifen // EMBO J. -1990. Vol. 9. - P. 28112818.
43. Bigsby R.M. Control of growth and differentiation of the endometrium: the role of tissue interaction //Annals N Y Acad. Sci. 2002. Vol. 955. P. 110 117.
44. Bourgain C., Devroey P. The endometrium in stimulated cycles for IVF //Human Reprod. Update. 2003. Vol. 9. N 6. P. 515-522.
45. Bowen I.D., Bowen S.M. Mitosis and apoptosis. Matters of life and death //London-Weinheim-New York-Tokyo-Melbourne-Madras: Chapman & Hall. - 1998. - 182p.
46. Brinkmann A. Steroid hormone receptors //Reproducrive medicine. Molecular, cellular and genetic fundamentals.-edit. Fauser B.C.J.M: Parthenon publishing group. 2003.- P. 279-293.
47. Bulmer J.N. Cellular constituents of human endometrium in the menstrual cycle and early pregnancy. In Bronson R.A., Alexander N.J., Anderson D. et al., edit. Reproductive Immunology //Blackwell Science Oxford. 1996. - P.212-239.
48. Bulmer J.N., Longfellow M., Ritson A. Leukocytes and resident blood cells in endometrium //Ann.N.Y. Acad. Sci. 1991.- Vol.622. - P. 57-68.
49. Bulmer J.N., Morrison L., Longfellow M., RitsonA., PaceD. Granulated lymphocytes in human endometrium: Hystochemical and immunohystochemical studies //Hum, Reprod., 1991. - Vol. 6. N 6.- P. 791- 798.
50. Bunone G., Briand P.A., Miksicek R.J., Picard D. Activation of the unliganded estrogen receptor by EGF involves the MAP kinase pathway and direct phosphorylation //EMBO J. -1996. Vol. 15. - P. 21742183.
51. Brzozowski A.M., Pike A.C., Daute Z., Hubbard R.E., Bonn T., Engstrom O. et al. Molecular basis of agonism and antagonism in the oestrogen receptor //Nature 1997. Vol. 389. - P. 753758.
52. Carver J., Martin K., Spyropoulou I., Barlow D., Sargent I., Mardon H. An in-vitro model for stromal invasion during implantation of the human blastocyst //Hum. Reprod. - 2003.-Vol. 18. - P. 283 - 290.
53. Сicinelli E., Resta L., Nicoletti R., Zappimbulso V., Tartagni M., Saliani N. Endometrial micropolyps at fluid hysteroscopy suggest the existence of chronic endometritis //Hum. Reprod.- 2005.- Vol. 20.- P.1386 - 1389.
54. Clifford K., Flanagan A.M., Regan L. Endometrial CD56+natural killer cells in women with reccurent miscarriage: a histomorphometric study //Hum. Repr., 1999. - Vol. 14. - N 11. - P. 2727-2730.
55. Cooke P.S., Buchanan D.L., Young P., Setiawan T., Brody J., Korach K.S., Taylor J., Lubahn D.B., Cunha G.R. Stromal estrogen receptors mediate mitogenic effects of estradiol on uterine epithelium// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1997.-Vol. 94.- P. 65356540.
56. Creus M., Ordi J., Fabregues F., Casamitjana R., Carmona F., Cardesa A., Vanrell J.A., Balasch J. The effect of different hormone therapies on integrin expression and pinopode formation in the human endometrium: a controlled study //Human Reprod. - 2003. - Vol. 18.- P. 683-693.
57. Creus M., Peñarrubia J., Fábregues F., Vidal E., Carmona F., Casamitjana R., Vanrell J, Balasch J. Day 3 serum inhibin B and FSH and age as predictors of assisted reproduction treatment outcome //Hum. Reprod. - 2000. - Vol. 15. - P.2341 2346.
58. Chiazze L.,Brayer F.T., Masisco J.J. The length and variability of the human menstrual cycle.J.Am.Med.Assoc. -1968. Vol. 203. - P.377-380.
59. Cohenn G.M. Caspases: the executioners of apoptosis //Biochem.J. 1997. Vol. 326. P.1-16.
60. Cotter T.G., Lennon S.V., Martin S.J. Cell death via apoptosis and its relationship to growth, development and differentiation of both tumor and normal cells // Anticancer. Res. - 1990. - Vol.10. - P.1153-1159.
61. Conneely O.M., Lydon J.P. Progesterone receptors in reproduction: functional impact of the A and B isoforms //Steroids -2000. Vol. 65. -P. 571577.
62. Cowley S.M., Parker M.G. A comparison of transcriptional activation by ER alpha and ER beta //J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. -1999. Vol. 69. - P. 165175.
63. Chaminadas G., Propper A.Y., Avallet O., Agnani G. Adessi G.L. Oestrone sulphate metabolism in normal human endometrium grown in organ culture //Exp. Clin. Endocrinol. -1987. Vol. 90. -P. 199205.
64. Dahmoun M., Boman K., Cajander S., Westin P., Backstrom T. Apoptosis, proliferation, and sex hormone receptors in superficial parts of human endometrium at the end of the secretory phase //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. - Vol.84. N 5. - P. 1737-1743.
65. Dallenbach Hellweg G. Histopathology of the endometrium-2nd ed.-Berlin, Heidelberg, New York: Springer- Verlag, 1981.-362 p.
66. De Feo V.J. Decidualization. In Wynn M.N. Cellular Biology of the Uterus //Appleton Century Croft, N-Y. P.191-290.
67. De Mayo F.J., Zhao B.,Takamoto N., Tsai S.Y. Mechanisms of action of oestradiol and progesterone //Annals of New York Acad.of Sciences. - 2002. - Vol. 955. - P. 48-59.
68. Develioglu O.H., Hsiu J.G., Nikas G., Toner J.P., Oehninger S., Jones H.W.Jr. Endometrial estrogen and progesterone receptor and pinopode expression in stimulated cycles of oocyte donors //Fertil Steril. - 1999. - Vol. 71. - P. 10401047.
69. Dimitriadis E., White C.A., Jones R.L., Salamonsen L.A. Cytokines, chemokines and growth factors in endometrium related to implantation //Hum. Reprod. Update. - 2005. - Vol. 11. - P. 613 - 630.
70. Dmowski W.P., Ding J., Shen J., Rana N., Fernandez B.B., Braun D.P. Apoptosis in endometrial glandular and stromal cells in women with and without endometriosis //Human Reprod. - 2001. - Vol.16. - N9. - P.1802-1808.
71. Dominguez F., Pellicer A., Simon C. Paracrine dialogue in implantation //Mol. Cell. Endocrinol.-2002.-Vol. 186.- P. 175181.
72. Dechering D., Boersma C. Estrogen receptors alpha and beta: two receptors of a kind? //Curr. Med. Chem. -2000. Vol. 7. - P. 561576.
73. Enders A.C., Lopata A. Implantation in the marmoset monkey: expansion of the early implantation site // Anat. Rec.-1999.-Vol. 256.- P. 279299.
74. Enders,A.C., Nelson,D.M. Pinocytotic activity in the uterus of the rat //Am.J.Anat. -1973. Vol. 138. - P.277-300.
75. Enmark E., Gustafsson J.A. Oestrogen receptors an overview // J. Intern. Medicine. - 1999. - Vol. 246. - P. 133- 138.
76. ESHRE Capri Workshop Group Diagnosis and management of the infertile couple: missing information //Hum. Reprod. Update.- 2004. - Vol.10.- P. 295 - 307.
77. Ferenczy A., Richard R.M., Agate F.J. Scanning electron microscopy of the human endometrium surface epithelium //Fertil.Steril. -1972.- N.23. -P.515-521.
78. Fox H. The endometrial hyperplasias neoplasias and their relationship to endometrial neoplasia //Histopatiology. 1982. Vol. 6-5.- P.493-510.
79. Fujimoto J., M. Hori, Ichigo S. and Tamaya T. Sex steroids regulate the expression of plasminogen activator inhibitor-1 and its mRNA in fibroblasts derived from uterine endometrium //Ann. Clin. Biochem. -1996.- N6.- P. 545550.
80. Gao J., Mazella J. Ligand-activated progesterone receptor isoform hPR-A is a stronger transactivator than hPR-B for the expression of IGFBP-1 (insulin-like growth factor binding protein-1) in human endometrial stromal cells //Mol. Endocrinol. -2000. Vol. 14.- P. 19541961.
81. Giangrande P.H., Pollio G. Mapping and characterization of the functional domains responsible for the differential activity of the A and B isoforms of the human progesterone receptor //J. Biol. Chem. -1997.- Vol. 272.- P. 3288932900.
82. Giangrande P.H.,. Kimbrel E.A. The opposing transcriptional activities of the two isoforms of the human progesterone receptor are due to differential cofactor binding //Mol. Cell Biol. -2000.- Vol. 20.- P. 31023115.
83. Glass C.K., Rosenfeld M.G. The coregulator exchange in transcriptional functions of nuclear receptors //Genes Dev. -2000. Vol. 14.- P. 121141.
84. Gregory C.W. Steroid receptor coactivator expression throughout the menstrual cycle in normal and abnormal endometrium //J. Clin. Endocrinol. Metab. -2002. Vol. 87. - P. 29602966.
85. Galan A., O’Connor J.E., Valbuena D., Herrer R. et al. The human blastocyst regulates endometrial epithelial apoptosis in embryonic adhesion //Biology Reprod. - 2000. - Vol. 63. - P. 430-439.
86. Garcia-VelascoJ.A., NikasG., RemohiJ., PellicerA., SimonC. Endometrial receptivity in terms of pinopode expression is not impaired in women with endometriosis in artificially prepared cycles //Fertil. Steril. 2001.-Vol. 75.-N6.-P.1231-1233.
87. Gompel A., Sabourin J.C., Martin A. et al. Bcl-2 expression in normal endometrium during the menstrual cycle //Am. J. Patol. - 2000. - Vol.6. - N 6. - P.529 534.
88. Guillmot M., Gay P.Ultrastructural features of the cell surfaces of the uterine and trophoblastic epithelia during embryo attachment in the cow //Anat.Rec.- Vol. 204. - P.315-322.
89. Guo C., Savage K.D. Gonadotropins decrease estrogen receptor-beta messenger ribonucleic acid stability in rat granulosa cells //Endocrinology -2001. Vol. 142.- P. 22302237.
90. Haggerty C.L, Ness R.B, Amortegui A, Hendrix S.L, Hillier S.L, Holley R.L, Hansmann H. J., Strassberg P. Endometritis does not predict reproductive morbidity after pelvic in ammatory disease //Am J Obstet Gynecol -2003.- Vol. 188.-P.141148.
91. Hu X. The CoRNR motif controls the recruitment of corepressors by nuclear hormone receptors //Nature -1999. Vol. 402.- P. 9396.
92. Hormonal dependence of the metrial gland-further studies on oestradiol and progesterone receptor levels in the rat //J.Endocrinol.- Vol.120.- P.465-472.
93. Husen B. et.al. Mechanisms of estradiol inactivation in primate endometrium //Mol. Cell Endocrinol. -2001.- Vol. 171.- P. 179185.
94. Imai K., Maeda M., Fujiwara H. Dipeptidyl peptidase IV as a differentiation marker of the human endometrial glandular cells //Hum. Reprod. -1992. Vol. 7. - P. 11891194.
95. Ingamells S., Campbell I.G., Anthony F.W., Thomas E.J. Endometrial progesterone receptor expression during the human menstrual cycle //J. Reprod. Fert. 1996.-Vol. 106.- P.33-38.
96. Iruela-Arispe M.L., Porter P. Thrombospondin-1, an inhibitor of angiogenesis, is regulated by progesterone in the human endometrium //J. Clin. Invest. -1996. Vol. 97. - P. 403412.
97. Kerr J.F.R., Gobe G.C., Winterford C.M., Harmon B.V. Anatomical methods in cell death //Methods Cell.Biol. 1995. Vol. 46. P.1-27.
98. Kimber S. Molecular interactions at the maternal-embryonic interface during the early phase of implantation // Semin. Reprod. Med.-2000.-Vol. 18.- P. 237253.
99. Kokawa K., Shikone T., Nakano R. Apoptosis in human endometrium during the menstrual cycle //J.Clin.Endocrinol. 1996. Vol. 81. P. 4144 - 4147.
100. Koh E.A., Illingworth P.J., Duncan W.C., Critchley H.O. Immunolocalization of Bcl-2 protein in human endometrium in the menstrual cycle and stimulated early pregnancy // Human Reprod. - 1995. - Vol. 10. - P.1557- 1562.
101. Kokawa K., Shikone T., Otani T., Nishiyama R., Ishii Y. et al. Apoptosis and expression of Bax and Bcl-2 in hyperplasia and adenocarcinoma of the uterine endometrium // Human Reprod. - 2001. - Vol.16. - N 10. - P.2211-2218.
102. Konno R., Yamakawa H., Utsunomiya H., Ito K., Sato S., Yajima A. Expression of survivin and Bcl- 2 in the normal human endometrium //Human Reprod. 2000. - Vol. 6. - N 6. - P. 529 534.
103. Kastner P., Krust A., Turcotte B. Two distinct estrogen-regulated promoters generate transcripts encoding the two functionally different human progesterone receptor forms A and B //EMBO J. -1990. Vol. 9. - P. 16031614.
104. Kato S., Endoh H., Masuhiro Y. Activation of the estrogen receptor through phosphorylation by mitogen-activated protein kinase //Science -1995. Vol. 270. - P. 14911494.
105. Krikun G., Schatz F., Mackman N. Transcriptional regulation of the tissue factor gene by progestins in human endometrial stromal cells //J. Clin. Endocrinol. Metab. -1998. Vol. 83. - P. 926930.
106. Kuiper G.G., Carlsson B., Grandien K., Enmark E., et al. Comparison of the ligand binding specificity and transcript tissue distribution of estrogen receptors alpha and beta //Endocrinology -1997.-Vol. 138.- P. 863870.
107. Kumar S., L.J. Zhu M. et al., Progesterone induces calcitonin gene expression in human endometrium within the putative window of implantation //J. Clin. Endocrinol. Metab. -1998.- Vol. 83.- P. 44434450.
108. Lecce G., Meduri G., Ancelin M., Presence of estrogen receptor beta in the human endometrium through the cycle: expression in glandular, stromal, and vascular cells //J. Clin. Endocrinol. Metab.-2001.- Vol.86.- P. 13791386.
109. Li Z.,. Joyal J.L. Calmodulin enhances the stability of the estrogen receptor // J. Biol. Chem. -2001. Vol. 276.- P. 1735417360.
110. LesseyB.A. Adhesion molecules and implantation //Journal of Reproductive Immunology.- 2002.-Vol. 55.-N1.-P.101 112.
111. LesseyB.A., ArnoldJ.T. Paracrine signaling in the endometrium: integrins and the establishment of uterine receptivity //Journal of Reproductive Immunology. 1998.-Vol. 39.-N.1- P.105-116.
112. Lessey B.A., Castelbaum L., Wolf W., Greene W., Paulson M., Meyer W.R., Fritz M.A. Use of integrins to date the endometrium //Fertility Sterility. -2000. - Vol. 73. - N 4. - P. 779-787.
113. Lessey B.A., Damjanovich L., Coutifaris C.Integrin adhesion molecules in the human endometrium //J Clin.Invest. -1992. Vol. 90. P. 180-95.
114. Mangal R.K., Wiehle R.D., Poindexter A.N. Differential expression of uterine progesterone receptor forms A and B during the menstrual cycle //J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. -1997. Vol. 63. - P. 195202.
115. Maentausta O., Sormunen R., Isomaa V. Immunohistochemical localization of 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase in the human endometrium during the menstrual cycle //Lab. Invest. -1991. Vol. 65. - P. 582587.
116. Martel D., Monier M.N., Roche D., Psychoyos A. Hormonal dependence of pinopode formation at the uterine luminal surface //Hum.Reprod. -1991. Vol. 6. -P. 597-603.
117. McInerney E.M., Rose D.W., Flyn S.E., et al. Determinants of coactivator LXXLL motif specificity in nuclear receptor transcriptional activation //Genes. Dev. -1998. Vol. 12. - P. 33573368.
118. Mote P.A., Balleine R.L., McGowan E.M. Heterogeneity of progesterone receptors A and B expression in human endometrial glands and stroma //Hum. Reprod. -2000. - Vol. 15. - Suppl. 3. - P. 4856.
119. Martel D., Malet C., Gautray J.P., Psychoyos A. Surface changes of the luminal uterine epithelium during human menstrual cycle:a scanning electron microscop study //The Endometrium-Hormonal Impacts. Plenum Publishing Corporation, NY -1981. - P. 15-29.
120. Miller J.M. Collagen types: structure, distribution and function //Collagen / Ed. by M.E. Nimmi. - Florida: CPC Press, 1988. - Vol.1.-P.140.
121. Motta P., Andrew P.M. Scanning electron microscopy of the endometrium during the secretory phase //J.Anat.-1976. Vol. 122.- P.315-322.
122. Mulac-Jericevic B., Mullinax R.A., DeMayo F.J. Subgroup of reproductive functions of progesterone mediated by progesterone receptor-B isoform //Science -2000. Vol. 289. - P. 17511754.
123. Murphy C.R. Understanding the apical surface markers of uterine receptivity: Pinopodes or Uterodomes? //Human Repr.- 2000. - Vol. 15. - P. 2451-2454.
124. NardoL.G., SabatiniL., RaiR., NardoF. Pinopode expression during human implantation //Eur. J. of Obstet. Gynec. Reprod. Biol.- 2002.-Vol. 101.-N2.- P.104
125. Nikas G. Cell-surface morphological events relevant to human implantation // Human Reprod.-1999a.-Vol.14.- P.37-44.
126. Nikas G. Pinopodes, as markers of the nidation window” in cycling women receiving exogenous estradiol and progesterone // Human Reprod.- 1999b.-Vol.10.- P.1208-1213.
127. Nikas G., Aghayanova L. Endometrial pinopodes: some more understanding on human implantation? //Reproductive BioMedicine Online.- 2002a.- Vol. 4.- P.18-23.
128. Nikas G., Develioglu O.H., Toner J.P., Jones H.W. Endometrial pinopodes indicate a shift in the window of receptivity in IVF cycles //Human Reprod..-1999.-Vol.14.- P.787-792.
129. Nikas G., Makrigiannakis A., Howata O., Jones H.W. Surface morphology of the human endometrium: basic and clinical aspects //Ann.N.Y.Acad.Sci.- 2002b.-Vol. 900.- P. 316-324.
130. Nagata S., Goldstein P. The Fas death factor //Science. 1995. V.267. P.1449-1456.
131. Nikas G., Drakakis P., Loutradis D., Mara-Scoufari C., Michalas S. Uterine pinopodes as markers of the nidation window” in cycling women receiving exogenous oestradiol and progesterone //Hum.Reprod. 1995. Vol.10. - P.1208-13.
132. Nikas G, Winston R.M.L., Handyside A. Compaction and surface polarity in the human embryo in-vitro //Biol.Reprod. - 1996.- Vol.55. - P.32-37.
133. Nikas G. Pinopodes as markers of endometrial receptivity in clinical practice //Hum.Reprod. 1999a. Vol. 14. - Suppl. 2. - P.99-106.
134. Nikas G. Cell-surface morphological events relevant to human implantation //Hum.Reprod.- 1999b. - Vol. 14. - Suppl. 2. - P.37-44.
135. Nilsson O. Correlation of structure to function of the luminal cell surface in the uterine epithelium of mouse and man //Z. Zellforsch. microsk.Anat. Vol. 56. - P.803-808.
136. Nimmi M.E. Molecular structures and functions of collagen //Collagen / Ed. by M.E. Nimmi. - Florida: CPC Press - 1988. - Vol.1.-P.1-78.
137. Noyes R.W., Haman J.O. Accuracy of endometrial dating // Fertil. Steril.-1953. - Vol. 4. - P. 504517.
138. Noyes R.W., Hertig A.T., Rock J. Dating the endometrial biopsy// Fertil. Steril. - 1950. - Vol. 1. - P. 325.
139. Oberhammer F., Frisch F., Schmied M. et al. Condensation of the chromatin at the membrane of an apoptotic nucleus is not associated with activation of an endonuclease //J.Cell.Sci. 1993. Vol.104. P.317-326.
140. Parcer R.G., Berry H.G. - Cancer Philad. 1976. - Vol. 37.- P.1162-1171.
141. Parijs van L., Biuckians A., Abbas A.K. Functional roles of Fas and Bcl-2-regulated apoptosis of T lymphocytes //J.Immunol. 1998. Vol.160. P.2065-2071.
142. Parr M.B., Parr E.L Uterine luminal epithelium: protrusions mediate endocytosis, not apocrine secretion in the rat //Biol.Reprod. - 1974. Vol. 11. - P.220-233.
143. Potts M., Psychoyos A. Evolution de l’ultrastructure des relations ovoendometriales sous l’influence de l’oestrogene, chez la Ratte en retard experimental de nidation //C.R.Acad.Sci.Paris 1967. Vol. 264. - P.370-373.
144. Probert J., Parker B. Apoptosis and proliferation //Radiobiology -1975.- N1. - P.155-162.
145. Psychoyos A., Mandon P. Scanning electron microscopy of the surface of the rat uterine epithelium during delayed implantation //J. Reprod. Fertil. - 1971. Vol. 26. - P.137-138.
146. Psychoyos A., Nikas G. Uterine pinopodes as markers of uterine receptivity //Assist.Reprod.Rev. 1994. Vol. 4. - P.26-32.
147. Paech K., Webb P., Kuiper G.G., Nilsson S., J. et al. Differential ligand activation of estrogen receptors ER alpha and ER beta at AP1 sites //Science 1997. Vol. 277. - P. 15081510.
148. Pike A.C., Brzozowski A.M.,. Hubbard R.E,. Bonn T, Thorsell A.G., Engstrom O. et al., Structure of the ligand-binding domain of oestrogen receptor beta in the presence of a partial agonist and a full antagonist // EMBO J. 1999. - Vol. 18. - P. 46084618.
149. Robertson J.A., Farnell Y., Lindahl L.S. Estradiol up-regulates estrogen receptor messenger ribonucleic acid in endometrial carcinoma (Ishikawa) cells by stabilizing the message //J. Mol. Endocrinol. 2002. Vol. 29. - P. 125135.
150. Robyr D., Wolffe A.P., Wahli W. Nuclear hormone receptor coregulators in action: diversity for shared tasks //Mol. Endocrinol. 2000. Vol. 14. - P. 329347.
151. Routledge E., White R, Parker M.G,. Sumpter J.P Differential effects of xenoestrogens on coactivator recruitment by estrogen receptor (ER) alpha and Erbeta //J. Biol. Chem. 2000. Vol. 275. - P. 3598635993.
152. Rye P.D., Bell S.C.,Walker R.A. Immunohistochemical expression of tumour-associated glycoprotein and polymorphic epithelial mucin in the human endometrium during the menstrual cicle //J. Reprod. Fertil. 1993. Vol. 97. - P. 551556.
153.