ПАТОМОРФОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ТИМУСА ПЛОДІВ ВІД МАТЕРІВ, ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ I ТИПУ

Краткое описание

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

КУПРІЯНОВА ЛАРИСА СЕРГІЇВНА

УДК: 616.438-053.1-091.8-02:618.3-06:616.37-008.64
ПАТОМОРФОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ТИМУСА ПЛОДІВ ВІД МАТЕРІВ, ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ I ТИПУ

14.03.02 - патологічна анатомія

ДИСЕРТАЦІЯ
на здобуття наукового ступеня кандидата
медичних наук

Науковий керівник:
доктор медичних наук,
професор Сорокіна І.В.

Харків - 2007

Зміст

Стр.
СПИСОК СКОРОЧЕНЬ 3
ВСТУП 4
РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ 13
1.1. Сучасні відомості про ембріогенез і функціональну морфологію
тимуса 13
1.2. Імунопатологічні зміни при ЦД І типу 21
1.3. Вплив ЦД І типу матері на ембріо- і фетогенез плода 27
РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ Й МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ 39
РОЗДІЛ 3. МОРФОФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН ТИМУСІВ ПЛОДІВ ДОСЛІДЖУВАНИХ ГРУП 46
3.1 Морфологічний стан тимуса плодів групи контролю 46
3.2 Морфологічна характеристика тимуса плодів із середніми
антропометричними даними від матерів із ЦД І типу 59
3.3 Морфофункціональні особливості тимуса великих плодів від матерів із ЦД І типу 71
3.4 Морфологічна характеристика тимуса плодів із ЗВРП від матерів із ЦД І типу 84
РОЗДІЛ 4. ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ 97
ВИСНОВКИ 125
СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ 128

СПИСОК СКОРОЧЕНЬ
А ампер;
ВПП внутрішньочасточковий періваскулярний простір;
ЗВРП - затримка внутрішньоутробного розвитку плода;
ІЛ-4 - інтерлейкін-4;
ІЛ-7 - інтерлейкін-7;
КГ - коефіцієнт гармонійності;
КЗ - коефіцієнт зрілості;
МКАт - моноклональні антитіла;
ГРВІ- гостра респіраторна вірусна інфекція;
РГНТ - реакція гіперчутливості негайного типу;
РГЗТ - реакція гіперчутливості вповільненого типу;
ЦД - цукровий діабет;
ЦІК - циркулюючі імунні комплекси;
CD3 - мембранний зрілий Т-лімфоцит;
CD4 - Т-хелпер-індуктор;
CD5 - тимоцит, що представляє всю популяцію Т-клітин;
CD7 - Т-лімфоцити різного ступеня зрілості;
CD8 - Т-супресор-цитостатичний;
CD16 - макрофаг - природний кілер;
CD22 - В-лімфоцит;
CD38 - Т-лімфоцити, що перебувають на всіх стадіях дозрівання, та мають високу проліферативну активність;
CD95 - апоптозно змінений лімфоцит;
Thy-1 - пре - Т-лімфоцит;
CD56 - макрофаг - природний кілер.

ВСТУП
Цукровий діабет в Україні вважається проблемою XXI століття. Унаслідок неухильного зростання епідеміологічних показників захворюваності й поширеності ЦД серед населення, він посідає одне із провідних місць у структурі ендокринної патології [21]. Так, якщо в 1985 році загальна кількість хворих на ЦД у світі становила 30 млн. осіб, то до 1995 року їхнє число збільшилося до 135 млн., а в 2000 році - до 177 млн. Щорічний приріст хворих у середньому становить 3,9%. За прогнозами статистиків, до 2025 року кількість хворих подвоїться [21]. В Україні за станом на 2004 рік кількість хворих на ЦД становила 1 млн., у середньому 2043,1 на 100 тисяч населення. 2- 3 млн. осіб були носіями ЦД у стадії розвитку. Кожний п'ятий українець є носієм обтяженої спадковості, що в 2 - 3% випадків призводить до розвитку захворювання [24]. У Харкові й Харківській області на 01.01.2006 р. захворюваність на ЦД склала 351,7 на 100 тис. населення [90]. Проблема ЦД в Україні має велику медико-соціальну значимість і є загальнодержавною у зв'язку з ростом захворюваності на ЦД, у тому числі серед жінок дітородного віку, високими показниками перінатальних втрат при даній патології, а також в 2 рази частішим народженням дітей із множинними вродженими вадами розвитку, ніж від здорових матерів [2, 81, 83, 92]. Внаслідок того 21 травня 1999 року Президентом України видано указ №545/99 про виконання комплексної програми «Цукровий діабет», основними положеннями якої є: підвищення якості виявлення й профілактики ЦД серед населення, підвищення рівня медичної допомоги з метою профілактики ускладнень ЦД, зниження смертності й інвалідизації хворих, зниження перинатальної смертності, збільшення кількості нормальних результатів пологів у жінок із ЦД. З 1995 року ведеться державний реєстр вагітних, хворих на ЦД, проводиться моніторинг перинатальних втрат при даній патології [21].
Із всіх ендокринних захворювань ЦД I типу найбільш несприятливо впливає на здоров'я матері, плода й новонародженого, тому проблема поєднання ЦД I типу й вагітності перебуває в центрі уваги не тільки ендокринологів, але й акушерів-гінекологів, неонатологів і педіатрів [102]. Перебіг ЦД I типу при вагітності характеризується лабільністю, нестійкістю компенсації, розвитком великої кількості акушерських ускладнень [4]. У зв'язку з ефективністю інсулінотерапії число вагітних, хворих на ЦД I типу, збільшилося. Однак, незважаючи на компенсацію захворювання матері, перинатальні втрати великі, що зумовлено порушенням розвитку й незрілістю різних органів і систем плода й вважається проявом впливу материнського діабету [105]. Найбільш вищевказаним змінам піддаються органи імунної системи. Це пов'язано, з одного боку, з надзвичайною динамічністю й лабільністю процесів в імунокомпетентних органах і тканинах, з іншого боку, модуляцією процесів гістофізіології під впливом нервової, ендокринної систем, факторів зовнішнього середовища й внутрішніми метаболічними порушеннями [15, 16, 116].
Дослідження порушення розвитку різних органів і систем плода під впливом материнського ЦД I типу, дозволить прогнозувати виникнення різного роду патології в онтогенезі, а також розробити комплекс дієвих профілактичних, медико-соціальних і лікувальних заходів.
Актуальність проблеми. Тимус новонародженого є самим великим лімфоїдним органом; до моменту народження доношеного плода він структурно й функціонально сформований повністю. Як орган імунної системи, тимус забезпечує процеси проліферації, дозрівання й диференціювання Т-лімфоцитів [1,4]. Тут імунокомпетентні клітини виконують свої функції й зазнають апоптоз. Як джерело гормонів і гормоноподібних речовин, тимус забезпечує взаємозв'язок між органами імунної, ендокринної й нервової систем [17, 52]. Закладка й розвиток тимуса відбуваються на самих ранніх етапах внутрішньоутробного розвитку, набагато раніше інших лімфоїдних і ендокринних органів. Вже на 4-му тижні внутрішньоутробного розвитку закладається епітеліальний компонент тимуса [28]. Однак, із всіх органів лімфоїдної системи тимус виділяється лабільністю морфологічної структури, зміни в якій виникають легко й швидко у відповідь на різні стресові впливи, до числа яких відносять і захворювання матері [54]. Таким чином, з одного боку, залоза забезпечує підтримку внутрішнього гомеостазу плода; з іншого боку, перебуваючи на ранніх етапах ембріогенезу й постійно зазнаючи антигенні атаки з боку материнського організму, реагує на ці впливи й адаптується, забезпечуючи тим самим життєдіяльність плода. В ембріогенезі тимуса виділяють критичні періоди, протягом яких вплив патології матері найбільше несприятливо позначається на формуванні органа й надалі може стати пусковим механізмом розвитку імунопатологічних станів [130]. До них відносять формування епітеліального компонента тимуса (з 4 по 6 тиждень), початок продукції тимічних гормонів (6 - 7 тижні), поява пре-Т-лімфоцитів в тимусі (7 - 9 тижні), формування тимічних тілець (9 - 12 тижні), остаточне формування всіх зон тимуса (14 - 17 тижні). З вищесказаного випливає, що всі критичні періоди відповідають I триместру вагітності, протягом якого, як відомо, спостерігається збільшення обмінних і судинних порушень в організмі вагітної [105, 146, 148]. Основним проявом судинних порушень при ЦД у вагітної є наявність склеротичних змін судин матки, що призводить до порушення ендокринної функції фето-плацентарного комплексу, до недостатності матково-плацентарного кровообігу, порушення газообміну й живлення плода з розвитком у нього хронічної гіпоксії [42, 88]. Відомо, що при ЦД I типу матері збільшується частота вад розвитку плода, змінюються його антропометричні параметри, нерівномірно ростуть і розвиваються внутрішні органи, порушуються різні види обміну, підвищується ризик розвитку ЦД у дітей [111, 112]. В онтогенезі хронічна гіпоксія сприяє порушенню розвитку, дозрівання й диференціювання життєво важливих органів і систем, що надалі проявляється синдромом поліорганної недостатності. ЦД I типу у матері впливає і на тимус, закладка, дозрівання й функціонування якого здійснюються на ранніх етапах ембріогенезу [138]. З огляду на провідну роль тимуса як центрального органа імуногенезу, який відповідає за імунологічну толерантність організму й координуючу роль у взаємозв'язку нервової й ендокринної систем, можна сказати, що порушення дозрівання й диференціювання основних структур залози є провідною ланкою в розвитку імунопатологічних станів, а також дизадаптаційного синдрому в новонароджених і дітей від матерів, хворих на ЦД I типу. Незважаючи на те, що останнім часом підвищився інтерес до дослідження процесів морфогенезу патології тимуса, а також факторів, що сприяють розвиткові імунопатології, вивчення впливу ЦД I типу матері на морфофункціональні особливості тимуса плода не проводилося.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом комплексної науководослідної роботи кафедри патоморфології Харківського державного медичного університету «Патологічна анатомія окремих систем плода й новонародженого від матерів з ускладненою вагітністю» (номер державної реєстрації 0105U002760), що входить до координаційного плану пріоритетних напрямків, затвердженого Міністерством охорони здоров'я України.
Мета дослідження. Виявлення впливу ЦД I типу матері різного ступеня важкості на морфофункціональні особливості тимуса плодів.

Завдання:
1. Виявити залежність антропометричних даних плодів від тяжкості перебігу ЦД I типу матері.
2. Вивчити морфологічні, імуногістохімічні й морфометричні особливості лімфоідного компонента тимуса плодів від матерів із ЦД I типу залежно від антропометричних даних плода порівняно з контролем.
3. Вивчити стан апоптозу лімфоїдного й епітеліального компонента тимуса плодів з різними антропометричними даними від матерів із ЦД I типу.
4. Виявити морфологічні особливості й тималін-продукуючу активність епітеліального компонента тимусів плодів від матерів, хворих на ЦД I типу порівняно з такими в плодів групи контролю.
5. Імуногістохімічним методом вивчити стан ендотелін-продукуючої активності в судинному руслі тимусів плодів від матерів із ЦД I типу.
6. Вивчити колагеноутворення в тимусах плодів від матерів із ЦД I типу з визначенням характеру взаємозв'язку колаген-продукуючої активності тимуса й антропометричних даних плода.
Об'єкт дослідження вплив ЦД I типу матері на морфофункціональні особливості тимуса плода.
Предмет дослідження морфофункціональний стан тимуса плодів від матерів із ЦД I типу залежно від антропометричних даних плода, а також тривалості й важкості перебігу захворювання матері.
Методи дослідження. Гістологічний: фарбування зрізів гематоксиліном - еозіном, пікрофуксином методом ван-Гізона (використовувалися для оглядового мікроскопічного дослідження, для визначення відносних об'ємів основних структурно-функціональних зон часточки тимуса, для обчислення щільності клітин; для визначення кількості, стану й локалізації тілець Гасаля). Імуногістохімічний: фарбування зрізів з використанням моноклональних антитіл (для типування основних клонів імунних клітин і визначення їхньої кількості, для типування колагенів, при визначенні клітин-продуцентів інтерлейкінів, для визначення ендотелінпродукуючої активності судин і тималін-продукуючої активності епітеліального компонента залози, обчислення апоптозного індексу). Морфометричний (для визначення відносних об'ємів основних структурно-функціональних компонентів часточки тимуса, при підрахунку кількості клітин). Статистичний (для обробки даних, отриманих при вивченні протоколів розтину, а також цифрових даних морфометричного дослідження).
Наукова новизна отриманих результатів. Комплексне дослідження тимусів антенатально та інтранатально загиблих плодів з використанням перерахованих вище методів дозволило виявити морфофункціональні особливості, характерні для тимусів плодів від матерів, хворих на ЦД I типу. Уперше описаний морфофункціональний стан тимусів плодів від матерів із ЦД I типу різного ступеня тяжкості.
Показано, що виявлені гістологічні, імуногістохімічні й морфометричні особливості основних структурних компонентів тимуса плодів від матерів, хворих на ЦД I типу найбільш виражені в групах плодів із ознаками ЗВРП і великих плодів, у той час як будова тимусів плодів середньої ваги незначно відрізняється або наближається до такої плодів групи контролю. Для тимусів великих плодів властиве посилення проліферації й порушення дозрівання лімфоідного компонента. У тимусах плодів із ознаками ЗВРП найбільш виражене порушення дозрівання й диференціювання лімфоїдного компонента. При типуванні основних клонів імунних клітин виявлені ознаки незрілості лімфоїдного компонента у формі переваги незрілих і активно проліферуючих форм у тимусах всіх плодів від матерів із ЦД I типу незалежно від їхніх антропометричних даних. Ці зміни найбільш виражені в тимусах плодів із ознаками ЗВРП. Епітеліальний компонент тимусів великих плодів відрізняється функціональною перенапругою й передчасним виснаженням. У тимусах плодів із ознаками ЗВРП відзначається крайній ступінь незрілості епітеліального компонента. Для стромально-судинного компонента тимуса плодів від матерів, хворих на ЦД I типу, характерне порушення колаген-продукуючої активності, ознаками чого є розвиток склеротичних змін у стромі залози, а також стовщення стінок судин.
Уперше проведена оцінка тималін-продукуючої активності тимуса плодів від матерів, хворих на ЦД I типу. У тимусах плодів від матерів із ЦД I типу помітно зниження продукції тималіну епітеліальним компонентом, найбільш виражене у випадках із ознаками ЗВРП.
У тимусах плодів від матерів, хворих на ЦД I типу спостерігається порушення інтерлейкін-продукуючої активності лімфо-епітеліального компонента залоз: поряд зі зниженням синтезу ІЛ-4, що сприяє дозріванню й диференціюванню лімфоідної популяції, спостерігається посилення синтезу ІЛ-7, що стимулює проліферацію лімфоїдного компонента залоз. Порушення синтезу цих інтерлейкінів найбільш виражено в тимусах плодів із ознаками ЗВРП.
Уперше виявлено, що як в артеріальному, так і у венозному ендотелії в тимусах плодів від матерів із ЦД I типу, незалежно від їхніх антропометричних особливостей, спостерігається посилення експресії рецепторів до ендотеліну-1.
Залежно від антропометричних даних плода варіює апоптозна активність лімфо-епітеліального компонента тимуса. Так, у групі великих плодів спостерігається зниження активності апоптозу, у тимусах плодів із ознаками ЗВРП виявлене посилення такої.
У результаті проведених досліджень оцінений ступінь структурно-функціональної зрілості тимуса плодів від матерів із ЦД I типу відповідно до антропометричних даних плодів. Показано, що структурно-функціональна незрілість залози незначно виражена в тимусах плодів середньої ваги, посилена в залозах великих плодів і досягає свого максимуму в групі плодів із ознаками ЗВРП.
Практична значимість отриманих результатів. Поглиблене морфологічне дослідження тимуса плодів від матерів із ЦД I типу дозволить лікарям-патологоанатомам, аналізуючи секційний матеріал, оцінювати стадії морфогенезу й танатогенезу діабетичної ембріо- і фетопатії порівняно з антропометричними особливостями плода, й тим самим підвищувати рівень патологоанатомічної діагностики з позицій доказової медицини. Впровадження результатів дослідження в навчальний процес у вищих медичних установах буде мати практичне значення при підготовці неонатологів, педіатрів, ендокринологів, лікарів сімейної медицини, а також патологоанатомів.
Особистий внесок здобувача. Дисертантом вивчалися протоколи розтинів плодів від матерів, хворих на ЦД I типу, й клінічно здорових матерів. Проводився набір морфологічного матеріалу для виготовлення препаратів. По кожному випадку зроблене морфометричне дослідження. Підготовлено первинну документацію з докладним описом кожного спостереження. Проведене імуногістохімічне дослідження гістологічних препаратів. На мікроскопі «Olympus DP Soft-4» з підключеною фотокамерою зроблені знімки мікропрепаратів, які використані в дисертації як фотографії. Дисертантом розроблений і опублікований патент корисної моделі «Спосіб оцінки зрілості тимуса плодів і новонароджених від матерів, хворих на ЦД I типу».
Апробація роботи. Результати дослідження були повідомлені, обговорені й схвалені на науково-практичній конференції молодих вчених (Харків, 2003), на конференції молодих вчених, присвяченої 199-річчю заснування ХГМУ (Харків, 2004), на науково-практичній конференції молодих вчених, присвяченої 200 - річчю від дня заснування ХГМУ (Харків, 2005), на науковій конференції молодих вчених, присвяченої пам'яті академіка В.В. Фролькиса «Актуальні проблеми геронтології й геріатрії» (Київ, 2006), на IV Національному конгресі АГЕТ (Сімферополь - Алушта, 2006), на міжвузівській конференції молодих вчених «Медицина третього тисячоліття» (Харків, 2006), на науково-практичній конференції молодих вчених (Харків, 2007), на всеукраїнській науково-практичній конференції, присвяченої 100-річчю від дня народження проф. Н.М. Шинкермана (Чернівці, 2007), на VII Міжнародної конференції студентів і молодих вчених „Новини й перспективи медичної науки” (Дніпропетровськ, 2007).
Публікації. За матеріалами роботи опубліковано 24 наукові праці; з яких 5 у виданнях, рекомендованих ВАК України, 1 - винахід «Спосіб оцінки зрілості тимуса плодів і немовлят від матерів, хворих на ЦД I типу», 18 статей та тез доповідей.

Список литературы

Висновки
У дисертаційній роботі наведене нове рішення актуального завдання сучасної патоморфології доведено роль ЦД I типу матері у формуванні структурно-функціональних змін з боку лімфоїдного, епітеліального, стромально-судинного компонентів у тимусі плодів середньої ваги і великих плодів, а також плодів із ознаками ЗВРП.
1. Тяжкість перебігу ЦД I типу матері відбивається на внутрішньоутробному розвитку плода. При легкому ступені ЦД I типу матері плоди народжуються із середніми антропометричними даними (масою тіла 3,29±0,40 кг, довжиною тіла 0,50±0,03 м); при середньому ступені тяжкості материнського діабету народжуються великі плоди (з масою тіла 4,47±0,40 кг, довжиною тіла 0,54±0,02 м); тяжкий перебіг захворювання матері спричиняє народження плодів із ознаками затримки внутрішньоутробного розвитку (ЗВРП) (маса тіла 2,16±0,30 кг, довжина тіла 0,45±0,02м).
2. Лімфоїдний компонент тимусів плодів від матерів із ЦД I типу, незалежно від антропометричних даних плода, характеризується порушенням дозрівання й диференціювання лімфоцитів. Ступінь виразності цих процесів залежить від антропометричних даних плода: максимально вона виражена при великоплідді й ЗВРП, мінімально в плодів середньої ваги. При цьому для ЗВРП властива гіпоплазія лімфоїдного компонента, а для великопліддя його гіперплазія.
Порушення дозрівання й диференціювання лімфоцитів у тимусах всіх плодів від матерів із ЦД I типу проявляється зростанням відносного об'єму незрілих (Thy-1) і клітин, що дозрівають (CD7 і CD38) на фоні зменшення відносного об'єму зрілих лімфоцитів (CD3 иCD4). При цьому супресорна активність (CD8) у групі плодів середньої ваги і великих плодів зростає, а при ЗВРП пригнічюється.
3. Залежно від антропометричних даних плода, змінюється показник апоптозного індексу лімфо-епітеліального компонента тимуса. Якщо ж в тимусах плодів середньої ваги від матерів із ЦД I типу спостерігається лише незначна тенденція до підвищення апоптозного індексу (АІ=36,3±1,4), то при ЗВРП ця тенденція більш виражена (АІ=38,6±1,9), а у великих плодів має місце вірогідне зниження інтенсивності апоптозних змін у лімфоїдному компоненті тимусів (АІ=21,3±1,2). Посилення виразності апотозних змін у тимусах плодів із ЗВРП пов´язано із затримкою дозрівання лімфоїдного компоненту, що під впливом антигенної стимуляції ЦД І типу матері проявляється посиленням апоптозу незрілих форм тимоцитів. Підвищення апоптозного індексу в тимусах плодів із ЗВРП обумовлено також порушенням інтерлейкін-продукувальної активності залоз та зміною структури колагенів. Зниження інтенсивності апоптозних змін в тимусах великих плодів обумовлено порушенням продукції цитокинів, що в свою чергу призводить до гіперплазії лімфоїдного компонента та зниження рівня спонтанного та активаційного апоптозу.
4. Порушення дозрівання лімфоїдного компонента сполучається з дефіцитом епітеліального компонента в тимусах плодів від матерів із ЦД I типу, що проявляється гіпопродукцією тималіну (так інтенсивність світіння тималіну в тимусах плодів середньої ваги дорівнювала 3,35±0,04∙10ˉ³ А, в тимусах плодів із ЗВРП 2,78±0,02∙10ˉ³ А, в тимусах великих плодів 4,67±0,01∙10ˉ³ А). При цьому в морфогенезі ушкодження епітеліального компонента в тимусах плодів середньої ваги і великих плодів основна роль належить внутрішньоутробному перенапруженню його функціональної активності. Тоді як при ЗВРП має місце порушення дозрівання епітеліальних клітин в тимусі.
5. У плодів від матерів із ЦД I типу незалежно від їхніх антропометричних даних у судинному руслі тимуса підсилюється експресія рецепторів до ендотеліну-1 як артеріальним, так і венозним ендотелієм. При цьому зберігається характерна для фізіологічної норми перевага синтезу венозного ендотеліну-1 над артеріальним.
6. Незалежно від антромопетричних даних плодів від матерів із ЦД I типу в стромальному компоненті залози наявні ознаки склеротичних змін як у міжчасточковій стромі, так і в зоні ВПП. У міжчасточковій стромі це проявляється посиленою продукцією інтерстиціальних колагенів I і ІІІ типів, а у ВПП активацією колагена IV типу й появою інтерстиціального колагену ІІІ типу.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ
1. Адо В.А. Иммунобиологическая и физиологическая значимость тимуса. 1975. - №4. С.17-23.
2. Акушерство / Под ред. В.І. Грищенка. - Харків: Основа. 2000. 607 с.
3. Алексеев Л.П., Дедов И.И., Болдырева М.Н. и др. HLA гены маркеры инсулинзависимого сахарного диабета у детей // Иммунология. 2003. - №5. С.308-311.
4. Алипов В.И., Потин В.В., Купцов Г.Д., Беркос А.С. и др. Беременность и сахарный диабет // Вестник АМН ССР. 1989. - №5. С.43-49.
5. Альбрант Е.В., Савченко А.А., Манчук В.Т. Особенности иммунного статуса и метаболизма лимфоцитов крови у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа // Педиатрия. 2004. - №3. С.19-22.
6. Ахмедова Ш.У., Рахимова Г.Н., Рахимова Д.А., Айходжаева М.А. Состояние показателей клеточного иммунитета у детей в дебюте сахарного диабета типа 1 и на фоне инсулинотерапии // Иммунология. 2003. - №1. С.51-53.
7. Баграмян Э.Р. Диагностическое значение исследования гормонов в акушерстве // Акушерство и гинекология. 1972. - №10. С.3-9.
8. Баграмян Э.Р. О гормональной регуляции гестационного процесса // Акушерство и гинекология. 1984. - №4. С.8-11.
9. Березовский Ю.С. Иммунокомпетентные клетки в децидуальной ткани при нормальной беременности и раннем невынашивании // Архив патологии. 2001. Т.63, №4. С.44-48.
10. Белушкина Н.Н., Северин С.Е. Молекулярные основы патологии апоптоза // Архив патологии. 2001. Т.63, №1. С.51-59.
11. Бодяжина В.И. О заболеваниях аналогичных органов (систем) матери и плода // Педиатрия. 1966. - №9. С.3-5.
12. Болезни плода, новорожденного и ребенка: нозология, диагностика, патологическая анатомия. Справочное издание Чертсвой Е.Д., Кравцова Р.И., Лазюк Г.И. - Минск: Вышейшая школа, 1996. С.490-491.
13. Болдырева М.Н., Хаитов Р.М. и др. Новый взгляд на механизм HLA ассоциированной предрасположенности к сахарному диабету 1-го типа. Теоретические и прикладные аспекты // Иммунология. 2005. - №6. С.324-329.
14. Бондарь И.А., Климонтов В.В. Изменения метаболизма коллагена при диабетической нефропатии // Проблемы эндокринологии. 2005. Т.51, №2. С.23-27.
15. Бутенко Г.М., Квитницкая Рыжова Т.Ю., Малышева С.П. Морфо функциональные изменения тимуса у крыс разного возраста после пинеалэктомии // Журн. АМН України. 2005. Т.11, №4. С.797-807.
16. Бутенко Г.М., Кормушко О.В., Лабунець И.Ф. Влияние пептидного фактора эпифиза на возрастные изменения функций иммунной и эндокринной систем у больных ИБС // Журн. АМН України. 2006. Т.12, №2. С.457-471.
17. Валуева Т.К., Малыжев В.А. О взаимоотношениях коры надпочечников и зобной железы в регуляции иммунологического гомеостаза организма // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -1970. Т.14, №6. С.79-82.
18. Вартанян Н.Л., Соминина А.А., Зарубаев В.В., Стройкова А.А., Острецова И.Н., Киселев О.И. Динамика содержания аутоантител к островковым клеткам поджелудочной железы у родственников больных сахарным диабетом I типа // Проблемы эндокринологии. 2001. Т.47, №4. С.27-29.
19. Владимирская Е.Б. Апоптоз и его роль в регуляции клеточного равновесия // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. - №11. С.25-32.
20. Воеводин Д.А., Розанова Г.Н., Стенина М.А., Скрипник А.Ю. Роль иммунологических реакций в адаптивном процессе у детей с сахарным диабетом типа 1, филогенетическая концепция антистрессорной адаптации // Иммунология. 2003. - №2. С.103-107.
21. Возианов А.Ф., Тронько Н.Д., Ефимов А.С., Пастер И.И. Использование стволовых клеток для лечения сахарного диабета // Клінічна медицина. 2006. Т.12, №2. С.21-24.
22. Второва В.Г., Марченко Л.Ф., Смажнова Н.А., Савченко Т.Н. Инсулинемия у беременных и рожениц, больных сахарным диабетом, и их новорожденных // Педиатрия. 1976. - №9. С. 25-27.
23. Газиева И.А., Чистякова Г.Н. Состояние факторов неспецифической резистентности при беременности, осложненной гестозом различной степени тяжести // Иммунология. 2004. - №6. С.367-371.
24. Гайструк Н. Дослідження рівня плацентарних білків у вагітних із фетоплацентарною недостатністю і внутрішньоутробною гіпоксією плода в ІІІ триместрі // Ліки України. 2003. - №7-8. С.28-29.
25. Гистология, цитология и эмбриология / Учебник под ред. Волкова О.В., Елецкого Ю.К., Дубовой Т.К. - Москва: Медицина, 1996. 544 с.
26. Гистология, цитология, эмбриология / Учебник под ред. Афанасьева О.И., Юриной Н.Ю. - Москва: Медицина, 2001. 744 с.
27. Гістологія людини / Под ред. Луцик О.Д. - Львів: Мир, 1992. С.193-197.
28. Гистология / Под ред. Юриной Н.А., Радостина А.И. - Москва: Медицина, 1995. 256 с.
29. Глузман Д.Ф., Скляренко Л.М., Надгорная В.А., Гребельная Н.И., Родионова И.А. Классификация антигенов человека (система CD). Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, 2003. 39 с.
30. Глузман Д.Ф., Филатов А.В., Абраменко И.В. Классификация дифференцировочных антигенов лейкоцитов человека // Экспериментальная онкология. 1996. -№10. С.293-299.
31. Григорьева Т.Ю., Никонова М.Ф., Ярилин А.А. Различная чувствительность к индукции апоптоза Тлимфоцитов субклассов CD4 и CD8 // Иммунология. 2002. - №4. С.200-205.
32. Григорьева Т.Ю., Никонова М.Ф., Варфоломеева М.И. и др. Неравномерное вовлечение в активационный апоптоз Тлимфоцитов субклассов CD4 и CD8 и высокая чувствительность к нему CD30-клеток крови здоровых лиц и больных с иммунопатологией // Иммунология. 2002. - №5. С.262-267.
33. Гришкевич Н.Ю., Манчук В.Т., Савченко А.А. Особенности состояния клеточного и гуморального иммунитета у детей с различными формами ожирения // Педиатрия. 2005. - №3. С.25-29.
34. Грищенко В.И., Яковцова А.Ф. Крупный плод. - Киев: Здоров'я, 1991. 184 с.
35. Грязнова И.М., Второва В.Г. Сахарный диабет и беременность, Москва: Медицина, 1985. С.94-181.
36. Грязнова И.М., Второва В.Г., Себко Т.В. Сахарный диабет и перинатальная патология // Вопросы охраны материнства и детства. 1989. - №9. С.3-8.
37. Дедов И.И., Кураева Т.Л., Петеркова В.А., Щербачева Л.Н. Сахарный диабет у детей и подростков. - Москва: УНИВЕРСУМ ПАБЛИШИНГ, 2002. 392 с.
38. Дедов И.И., Никонова Т.В., Смирнова О.М. и др. Роль цитокинов в регуляции иммунного ответа и механизмы гибели β-клеток при различных вариантах течения сахарного диабета типа I // Проблемы эндокринологии. 2005. Т.51, №3. С.3-7.
39. Детские болезни / Под ред. А.Ф. Тура, О.Ф. Тарасова, Н.П. Шабалова. - Москва: Медицина. 1985. 608 с.
40. Дехтярева О.С. Состояние иммунной системы у больных сахарным диабетом в зависимости от компенсации и продолжительности заболевания // Врачебное дело. 1983. - №1. С.77-79.
41. Дубровин М.М., Дубровина Е.С., Румянцев А.Г. Развитие иммунной системы плода // Педиатрия. 2001. - №4. С.67-71.
42. Евсеенко Д.А., Ещенко Ю.В. Изменения в фетоплацентарном комплексе при острой и хронической внутриутробной гипоксии // Педиатрия. 2002. - №1. С.5-9.
43. Ефимов А.С., Боднар П.Н., Зелинский Б.А. Эндокринология. - Киев: Вища школа. 1983. 327 с.
44. Жук Е.А., Галенок В.А. Клиникоиммунологические субтипы сахарного диабета типа I // Терапевтический архив. 2002. - №10. - С.15-20.
45. Жук Е.А., Козлов В.А., Галенок В.А. Особенности синдрома вторичного иммунодефицита при инсулинзависимом сахарном диабете // Иммунология. 1999. - №1. С.48-51.
46. Зак К.П., Грузов М.А., Афанасьева В.В., Малиновская Т.Н. и др. Ультраструктура и функция лимфоцитов крови у детей с впервые выявленным нелеченым сахарным диабетом I-го типа // Проблемы эндокринологии. 2005. Т.51, №5. С.8-13.
47. Зак К.П., Малиновская Т.Н., БольшоваЗубковская Е.В. Состояние иммунной системы у детей, больных сахарным диабетом 1 типа // Эндокринология. 2001. Т.6, №2. С.191-203.
48. Залесский В.Н., Фильченков А.А., Дынник О.Б. Методы визуализации апоптоза // Журн. АМН України. 2004. Т.10, №2. С.326-338.
49. Зверева Я.С., Дубинкин И.В., Болдырева М.Н., Зилов А.В., Алексеев Л.П. Иммунологические и иммуногенетические аспекты СД I типа при клинической манифестации заболевания в разных возрастных группах // Иммунология. 2001. - №5. С.45-50.
50. Зубков В.Н. Некоторые показатели эндокринной функции фето-плацентарного комплекса у женщин с сахарным диабетом. Диабетическая макро- и микросомия плода // Акушерство и гинекология. 1987. - №12. С.5-7.
51. Ивановская Т.Е., Зайратьянц О.В., Леонова Л.В., Волощук И.Н. Патология тимуса у детей, Санкт-Петербург: СОТИС, 1996. 270 с.
52. Ивановская Т.Е., Когой Т.Ф., Покровская Л.Я., Хохлова З.С. Секреторная активность тимуса // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1971. Т.71, №4. С.111-114.
53. Ивановская Т.Е., Леонова Л.В. Патологическая анатомия болезней плода и ребенка: руководство для врачей. - Москва: Медицина, 1989. С.85-90.
54. Игнатьева Г.А. Иммунная система и патология // Патологическая физиология. 1998. - №1. С.35-42.
55. Караченцев Ю.И., Левченко Т.П., Полторак В.В., Белецкая О.М. Гестагенный сахарный диабет (обзор) // Терапевтический архив. 2001. - №10. С.22-28.
56. Касаткина Э.П. Сахарный диабет и беременность, Москва: Медицина, 1990. 270 с.
57. Кетлинский С.А. Роль Тхелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета // Иммунология. 2002. - №2. С.77-79.
58. Ким К.Ф., Климова С.В., Дьяконова В.А. и др. Влияние тимических пептидов на синтез и внутриклеточное содержание некоторых цитокинов // Иммунология. 2002. - №5. С.274-279.
59. Кобозева Н.В., Гуркин Ю.А. Перинатальная эндокринология. - Москва: Медицина, 1986. 310 с.
60. Козлов В.А. Сравнительные аспекты биологии эмбриональных и кроветворных стволовых клеток // Иммунология. 2006. - №1. С.60-64.
61. Колесник Ю.М., Орловский М.А. Панкреатические островки: некоторые аспекты морфологии, физиологии и процессов деструкции при сахарном диабете типа 1 // Проблемы эндокринологии. 2004. Т.50, №2. С.3-9.
62. Кондратович Л.М., Савченко О.М., Степанова Н.А. Содержание гормона роста и иммунореактивного инсулина в крови новорожденных при заболевании матерей сахарным диабетом // Вопросы охраны материнства и детства. 1982. Т.27, №1. С.64-66.
63. Корпачев В.В., Гуріна Н.М., Мельниченко С.В., Лукашкова Р.Г., Шупрович А.А. Білки, що зв'язують інсулін, та контррецепторні білки сироватки крові хворих на цукровий діабет і здорових людей // Ендокринологія. 2004. Т.9, №2. С.221-235.
64. Корпачев В.В., Гуріна Н.М., Бездробний Ю.В., Іванова Ж.В. Роль порушення рецепції інсуліну в патофізіологічній гетерогенності цукрового діабету (огляд літератури та результати власних досліджень) // Ендокринологія. 1997. Т.2, №1. С.92-103.
65. Корпачов В.В., Мельниченко С.В., Лукашова Р.Г., Карабін П.М. та ін. Антигенність інсуліну і методи визначення антитіл до нього у сироватках крові здорових людей та хворих на цукровий діабет // Ендокринологія. 2005. Т.10, №2. С.206-223.
66. Костюк Е.П., Шапошников В.М. Возможная роль соматостатина в патогенезе сахарного диабета // Эндокринология. 1988. Вып.18. С.32-35.
67. Кузьменко Л.Г., Семенихина К.Н., Неижко Л.Ю., Саркер Л., Вахрушева С.И. Оценка величины вилочковой железы у детей первых двух лет жизни по данным ультразвукового сканирования // Педиатрия. 2002. - №6. С.22-27.
68. Кузнецова А.В., Рыбкина Н.Л., Nagey D., Gewolb I. Диабетическая фетопатия: диагностика и возможности коррекции // Акушерство и гинекология. 1996. - №1. С. 23-34.
69. Лабунец И.Ф., Гриневич Ю.А., Коханевич Е.В. Состояние эндокринной функции вилочковой железы при нормальном и осложненном течении беременности // Акушерство и гинекология. 1991. - №7. С.37-39.
70. Ларичева И.П., Чулкова В.И., Пономарева Л.П., Понкратова Т.С. Содержание гормонов фетоплацентарного происхождения в крови новорожденных // Вопросы охраны материнства и детства. 1980. Т.25, №2. С.26-28.
71. Лили Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия. - Москва: Мир, 1960. 648 с.
72. Лиманская Г.Ф. Иммунологические аспекты патогенеза сахарного диабета и диабетических микроангиопатий // Проблемы эндокринологии. - 1978. - Т.14.-№4. - С.102-107.
73. Ломакин М.С. Иммунобиологический надзор. - Москва: Медицина. 1990. 256 с.
74. Лук'янова О.М., Антипкін Ю.Г., Гутман Л.Б., Медведь В.І., Солонець М.І. Цукровий діабет у вагітних як причина перинатальної патології та порушення здоров'я дітей // Журн. АМН України. 2000. Т.6, №3. С.496-507.
75. Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю. Гибель клетки (апоптоз). - Москва: Медицина, 2001. 190 с.
76. Мазуров Д.В., Мастернак Ю.А., Пинегин Б.В. Возрастные изменения Тлимфоцитов человека, несущих маркеры CD45RO и HLADR // Иммунология. 2002. - №5. С.268-271.
77. Макаренкова В.П., Кост Н.В., Щурин М.Р. Система дендритных клеток: роль в индукции иммунитета и в патогенезе инфекционных, аутоиммунных и онкологических заболеваний // Иммунология. 2002. - №2. С.68-75.
78. Манских В.Н. Натуральные киллеры отдельный класс иммунокомпетентных клеток или совокупность функциональных популяций // Иммунология. 2006. - №1. С.56-64.
79. Маянский Д.Н., Кутина С.Н. Актуальные патофизиологические аспекты изучения тимуса // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1980. - №3. С.77-85.
80. Маянский Н.А., Маянский А.Н. Номенклатура и функции главного комплекса гистосовместимости человека // Иммунология. 2006. - №1. С.43-47.
81. Медведь В.И., Авраменко Т.В., Шкабаровская Е.Н., Кравченко В.И., Кульчинская Я.Б. Беременность у больных сахарным диабетом: всеукраинский мониторинг течения и исходов // Международный эндокринологический журнал. 2006. - №3 (5). С.89-94.
82. Медведь В.І., Солонець М.І. Діабетичні ангіопатії та пізній гестоз вагітних: спільні механізми розвитку, взаємопосилюючий вплив // Журн. АМН України. 2002. Т.8, №3. С.507-521.
83. Медведь В.І. Цукровий діабет у вагітних: особливості проблеми в Україні // Ендокринологія. 2003. Т.8, №1. С.4-9.
84. Меркулов Г.А. Курс патологоанатомической техники. - Москва: Медицина, 1961. 339 с.
85. Микаелян Н.П., Максина А.Г., Петрухин В.А., Князев Ю.А., Федорова М.В. Окислительный стресс у беременных, больных сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии. 2002. Т.48, №5. С.33-36.
86. Микроскопическая техника: руководство / Под ред. Саркисова Д.С., Перова Ю.Л. - Москва: Медицина, 1996. 544 с.
87. Минкина А.И., Польщикова Л.А., Рымашевская Э.П., Курганова Л.С. Взаимоотношение между уровнем эстрогенов, прогестерона и инсулина в динамике физиологической беременности // Вопросы охраны материнства и детства. 1987. Т.32, №2. С.54-56.
88. Михайленко О.Т., Степанківська Г.К. Гінекологія. - Київ: „Здоров'я”. 1999. 520 с.
89. Могильницький Л.А., Маньковський Б.М. Ендотеліальна дисфункція при цукровому діабеті 2 типу // Ендокринологія. 2001. Т.6, №1. С.95-106.
90. Моісеєнко Р.О. Довідник дитячого ендокринолога за 2002-2003 роки. Київ, 2004. 13 с.
91. Музь В.А., Зубкова С.Т. Механізми змін периферичної гемодинаміки у підлітків, хворих на цукровий діабет І типу // Ендокринологія. 2001. Т.6, №1. С.117-120.
92. Нікберг І.І. Чи справді зменшується діабет вагітних в Україні? // Ендокринологія. 2004. Т.9, №1. С.110-111.
93. Никонова М.Ф., Григорьева Т.Ю., Лиепиньш Д.Я., Шарова Н.И. и др.. Подавление пролиферации и экспрессии внутриклеточных цитокинов в активированных Т лимфоцитах человека под влиянием контактов с эпителиальными клетками различного органного происхождения // Иммунология. 2001. - №4. С.33-37.
94. Никитин Ю.П. Проблема сахарного диабета в регионах Сибири // Вест ник АМН ССР. 1989. - №5. С.35-37.
95. Новиков В.И., Шостак В.А. Т активин в комплексном лечении сахарного диабета I типа // Проблемы эндокринологии. 1997. Т.43, №3. С.23-25.
96. Овсепян М.Р., Бояджан А.С., Мамиконян А.А., Геворкян А.А. Циркулирующие иммунные комплексы на поздних стадіях сахарного диабета // Иммунология. 2004. - №6. С.375-378.
97. Олейник В. Сахарный диабет и беременность // Диабетик. 1999. - №1-3. С.14-19.
98. Ордынский В.Ф. Особенности дыхательной активности плодов у беременных, больных сахарным диабетом // Вопросы охраны материнства и детства. 1982. Т.27, №1. С.8-10.
99. Ордынский В.Ф. Оценка состояния плода у беременных с сахарным диабетом по результатам допплерометрии артериального кровотока в системе мать плацента плод // Акушерство и гинекология. 2005. - №2. С.29-35.
100. Орловский М.А. Экспериментальные исследования сахарного диабета I типа: причины меж- и внутривидовых различий резистентности к диабетогенным факторам // Журн. АМН України. 2006. Т.12, №2. С.255-268.
101. Павлова Т.В., Петрухин В.А., Терехова Н.В., Завалишина Л.Э., Павлова Л.А. Клиникоморфологические исследования при сахарном диабете у матери // Вестник. 1998. - №1. С.25-28.
102. Паньків В.І. Стан ендокринологічної служби України та перспективи розвитку медичної допомоги хворим з ендокринною патологією // Медична газета „Здоров'я України”. 2006, Август. №147.
103. Партенадзе А.Н., Торубарова Н.А., Матвеева Н.К., Колударов В.В., Калашникова Е.А. Иммунофенотип тимоцитов и синтез интерлейкина-2 клетками тимуса детей первого года жизни // Гематология и трансфузиология. 1991. Т.36, №7. С.37-39.
104. Партенадзе А.Н., Студеникин В.М. Иммунофенотипические особенности становления иммунокомпетентных клеток в фетальном тимусе человека // Российский педиатрический журнал. 1998. №4. С.44-47.
105. Пасиешвили Л.М., Лысикова С.И., Тихонова Т.М. Особенности течения беременности при сахарном диабете // Врачебная практика. 1998. - №5. С.35-37.
106. Педерсен Е. Диабет у беременной и ее новорожденный. - Москва: Медицина, 1979. С.138-213.
107. Петах Н.Н., Ефимов А.С. Роль соматотропного гормона в патогенезе сахарного диабета и диабетических ангиопатий // Республиканский межведомственный сборник «Эндокринология» под ред. Комисаренко В.М.. - Киев: Здоров'я. - 1976. С.34-40.
108. Плейфер Дж. Наглядная иммунология. - Москва: ГЭОТАР МЕДИЦИНА. 1998. 95 с.
109. Пирс Э. Гистохимия (теоретическая и прикладная). - Москва: Иностранная литература, 1962. 962 с.
110. Подгребельный А.Н., Смирнова О.М., Дедов И.И. Роль фибробластов в развитии сахарного диабета и его осложнений // Проблемы эндокринологии. 2005. Т.51, №2. С.14-22.
111. Полякова Г.П., Уголева С.В. Новорожденные матерей, больных сахарным диабетом с детского и юношеского возраста // Вопросы охраны материнства и детства. 1982. Т.27, №1. С.66-69.
112. Попова В.В., Маньковський Б.М. Виявлення підвищенного рівня авто антитіл до інсуліну як імунологічний підхід до визначення осіб з високим ризиком розвитку цукрового діабету І типу // Ендокринологія. 2001. Т.6, №2. С.138-144.
113. Потапнев М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами // Иммунология. 2002. - №4. С.237-242.
114. Радзинский В.Е., Милованов А.П., Оразмурадов А.А., Хубецова М.Т., Прозоров В.В., Корнилова Н.К. Особенности плаценты и плацентарного ложа матки при преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты // Акушерство и гинекология. 2003. - №3. С.21-25.
115. Рубцова И.Е., Бабайкина О.Н., Лебедева И.Е., Грачева Е.А., Талаев В.Ю. Эндогенный интерлейкин-10 фактор, подавляющий пролиферативный ответ Т-лимфоцитов у части недоношенных новорожденных // Иммунология. 2001. - №4. С.224-227.
116. Руководство по неонатологии / Под ред. Яцик Г.В. Москва Медицинское информационное агенство, 1998. 397 с.
117. Рябинина И.Д., Мирошниченко И.В., Ярилин А.А., Азьмуко А.А. Действие гормонов тимуса и их пептидных фрагментов на миграцию претимоцитов в тимус и его заселение // Иммунология. 1991. - №6. С.20-23.
118. Рябчиков О.П., Хлыстова З.С. Иммунная система плода человека в перинатальный период развития в норме и при некоторых заболеваниях матери // Вестник АМН ССР. 1991. - №5. С.18-22.
119. Саидов М.З., Амтрова П.Ю., Элькун Г.Б., Джамалутдинов Ю.А. Иммуногистохимические показатели местного иммунитета у часто болеющих детей // Иммунология. 2006. - №2. С.108-112.
120. Сепиашвили Р.И., Балмасова И.П. Естественные киллеры и их рецепторы, специфичные к МНС-1 // Иммунология. 2006. - №1. С.46-50.
121. Сегельман М.М. Диабетическая фетопатия // Архив патологии. 1976. - №6. С.22-27.
122. Сергієчко Л.Ю., Бризгалова Г.А., Черево Г.М. та ін. Вплив материнського стресу на тлі гестагенного діабету на мікроструктуру деяких ендокринних органів нащадків // Ендокринологія. 1999. Т.4, №2. С.277.
123. Сидорова И.С., Макаров И.О., Быковщенко А.Н., Блудов А.А. Адаптация плода при аномалиях родовой деятельности // Акушерство и гинекология. 2001. - №2. С.17-23.
124. Симбирцев А.С. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета // Иммунология. 2005. - №6. С.368-377.
125. Смирнов В.С., Фрейдлин И.С. Иммунодефицитные состояния. - СПб, Фолиант.-2000.-568с.
126. Солонець М.І. Перебіг вагітності, пологів, стан плода і новонародженого при різних типах цукрового діабету // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 1994. - №1. С.48-50.
127. Солонец Н.И. Течение беременности, родов, сотсояние плода и новорожденного у больных сахарным диабетом // Материнство и детство. 1992. Т.37, №4-5. С.20-23.
128. Солун М.Н. Сахарн