МЕХАНІЗМИ ДІЇ БЛОКАТОРІВ Н2-ГІСТАМІНОВИХ І М1-ХОЛІНЕРГІЧНИХ РЕЦЕПТОРІВ У ЛІМФОЦИТАХ ПЕРИФЕРИЧНОЇ КРОВІ

Краткое описание

ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

На правах рукопису

КОНОВАРТ ОКСАНА ВІКТОРІВНА

УДК 612.112.94.015.11.014.23.014.333

МЕХАНІЗМИ ДІЇ БЛОКАТОРІВ Н2-ГІСТАМІНОВИХ І
М1-ХОЛІНЕРГІЧНИХ РЕЦЕПТОРІВ У ЛІМФОЦИТАХ
ПЕРИФЕРИЧНОЇ КРОВІ

14.03.03 нормальна фізіологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник
доктор біологічних наук,
професор З.Д.Воробець

Львів 2008

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

4

ВСТУП

5

РОЗДІЛ 1 ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

11

1.1. Характеристика лімфоцитів крові та їх рецепторів

11

1.2. Антагоністи та агоністи Н2-гістамінових і М1-холінергічних рецепторів

15

1.3. Пероксидація ліпідів як ініціатор пошкодження клітинних функцій

22

1.4. Фізіологічна роль глутатіонової антиоксидантної системи у клітинах

24

1.4.1. Роль глутатіону у функціонуванні клітин

24

1.4.2. Функціональні властивості глутатіонпероксидази

26

1.4.3. Функціональні властивості глутатіонредуктази

27

1.4.4. Функціональні властивості глутатіонтрансферази

28

1.5. Роль транспортувальних АТФаз у підтриманні клітинного гомеостазу

29

1.5.1. Структурно-функціональна характеристика Са2+,Мg2+-АТФази

31

1.5.2. Структурно-функціональна характеристика Nа+,К+-АТФази

34

1.5.3. Структурно-функціональна характеристика Н+,K+-АТФази

36

РОЗДІЛ 2 МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ

38

2.1. Об’єкт досліджень. Виділення лімфоцитів

38

2.2. Пермеабілізація клітин

39

2.3. Визначення глутатіонпероксидазної активності

39

2.4. Визначення глутатіонредуктазної активності

40

2.5. Визначення глутатіонтрансферазної активності

40

2.6. Оцінка стану пероксидації ліпідів за визначенням концентрації малонового діальдегіду

40

2.7. Визначення Са2+,Мg2+-АТФазної активності

41

2.8. Визначення Nа+,К+-АТФазної активності

42

2.9. Оцінка вмісту неорганічного фосфату

42

2.10. Визначення концентрації білка

42

2.11. Статистично-математичне опрацювання результаті досліджень

43

2.12. Використані реактиви

43

РОЗДІЛ 3 РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ

44

3.1. Функціональні властивості глутатіонзалежних ферментів і транспортувальних АТФаз лімфоцитів крові при пермеабілізації клітин сапоніном

44

3.2. Регуляторна роль іонів кальцію у пероксидації ліпідів і

58

функціонуванні антиоксидантної системи

3.3. Зміни властивостей глутатіонової антиоксидантної системи і транспортувальних АТФаз при дії лікарських речовин

67

3.3.1. Вплив блокатора Н2-гістамінових рецепторів фамотидину на стан пероксидації ліпідів у лімфоцитах периферичної крові

67

3.3.2. Вплив блокатора Н2-гістамінових рецепторів фамотидину на активність ферментів глутатіонової антиоксидантної системи і транспортувальних АТФаз лімфоцитів крові

71

3.3.3. Вплив блокатора М1-холінергічних рецепторів пірензепіну на активність ферментів глутатіонової антиоксидантної системи і транспортувальних АТФаз лімфоцитів крові

80

3.3.4. Активність ферментів глутатіонової антиоксидантної

87

системи і транспортувальних АТФаз лімфоцитів крові при дії блокатора протонної помпи омепразолу

РОЗДІЛ 4 АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

95

ВИСНОВКИ

103

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

105

ДОДАТКИ 129

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АОС - антиоксидантна система
АТФ аденозинтрифосфат
цАМФ - циклічний аденозинмонофосфат
АФК - активні форми кисню
ГП глутатіонпероксидаза
ГР - глутатіонредуктаза
ГТ - глутатіонтрансфераза
ЕДТА - етилендіамінтетраацетат
ЕГТА - етиленглікольтетраацетат
ЕР ендоплазматичний ретикулум
ІФ3 - інозиттрифосфат
ПМ - плазматична мембрана
ПОЛ - пероксидна оксидація ліпідів
Фн - неорганічний фосфат
Трис - трис (гідроксиметил)амінометан
ТХО - трихлороцтова кислота
GSH - глутатіон відновлений
GSSG - глутатіон окиснений
[Са2+]i - внутрішньоклітинна концентрація кальцію
[Са2+]e - позаклітинна концентрація кальцію
Кm - константа Міхаеліса
NAD - нікотинамідаденіндинуклеотид
NADP - нікотинамідаденіндинуклеотидфосфат
ПКС - протеїнкіназа С
ФЛА2 - фосфоліпаза A2

ВСТУП

Актуальність теми. Розвиток багатьох захворювань супроводжується оксидативним стресом внаслідок інтенсивного утворення у клітинах активних форм кисню (АФК) [18, 39]. Завдяки високій реакційній здатності, АФК можуть призводити до ураження клітин, викликаючи окиснення біомолекул та ініціювання ланцюгових процесів пероксидного окиснення у мембранних ліпідах [4, 18]. Зміна ліпідного оточення мембран та посилення процесів пероксидації призводять до структурних порушень у клітинах і модуляції активності мембранозв’язаних ферментів, таких як АТФаза, аденілатциклаза тощо [4, 162]. Недостатнє функціонування систем антиоксидантного захисту спричиняє порушення активності Са2+-транспортувальних систем і, відповідно, призводить до зміни концентрації іонізованого кальцію у клітині, який є внутрішньоклітинним месенджером і прямо чи опосередковано регулює більшість клітинних функцій.
Каталітична активність ферментів антиоксидантної системи, яка регулює процеси вільнорадикального окиснення у клітинах, забезпечує підтримання стабільності їх плазматичних мембран і внутрішньоклітинних структур в умовах оксидативного стресу [162, 220]. Важлива роль у цих процесах належить ферментам глутатіонової антиоксидантної системи.
Відомо, що гострі та хронічні панкреатити, підвищена шлункова секреція супроводжуються оксидативним стресом [7, 30]. Для їх лікування широко використовуються блокатори Н2-гістамінових і М1-холінергічних рецепторів [7, 30, 191, 205]. Для зниження гіперпродукції хлоридної кислоти парієнтальними клітинами слизової оболонки шлунку застосовують блокатори протонної помпи [113]. Відомо, що блокатор М1-холінергічних рецепторів пірензепін (гастроцепін), на відміну від неселективнихсередників, вибірково пригнічує секрецію кислоти та пепсину у слизовій оболонці шлунку, зменшує функціональну активність ацинарних клітин підшлункової залози, покращує мікроциркуляцію та кровопостачання [7, 8, 30]. Селективний блокатор Н2-гістамінових рецепторів фамотидин не тільки гальмує секрецію шлункових залоз, але й інгібує генерацію АФК, активність аденілатциклази, синтез панкреатичних ферментів[30, 141. 163, 207].
Хоча Н2- і М1-рецептори експресуються переважно у парієтальних клітинах слизової оболонки шлунку та ацинарних клітинах підшлункової залози, вони також наявні і у лімфоцитах [139, 154, 185].
Адаптація організму до стресових чинників та підримання гомеостазу здійснюється за участю нервової, ендокринної та імунної систем [29]. Виявлена функціональна і фенотипова подібність між нервовою та імунною системами. Лімфоїдні та нервові клітини здатні синтезувати одні і ті ж біологічно активні речовини [4], експресувати одні і ті ж рецептори, зокрема М1 і Н2. Це обумовлює те, що лімфоцити, як й нервові клітини, можуть активно і оперативно брати участь в індукції та регуляції стрес-реакції організму шляхом синтезу і секреції різноманітних факторів [29].
Виходячи з цього, можна припустити, що лімфоцити крові можуть бути зручною, адекватною та актуальною моделлю для вивчення багатьох процесів, зокрема механізмів дії Н2- і М1- антагоністів.
Стимуляція В- і Т-лімфоцитів супроводжується каскадом біохімічних реакцій і різноманітних шляхів мобілізації Са2+ [120]. Са2+ задіяний у всіх регуляторних системах та у формуванні клітинної відповіді на зовнішні впливи [120, 170]. Низькі концентрації іонізованого кальцію у клітині (10-6-10-7 М) підтримуються завдяки скоординованій роботі Са2+-транспортувальних та інших іон-транспортувальних систем, зокрема Са2+,Мg2+-АТФази та Nа+,К+-АТФази. Отже, для розкриття механізму дії блокаторів Н2- та М1- рецепторів і протонної помпи при ряді захворювань травної системи доцільно вивчати на модельних системах, зокрема лімфоцитах периферичної крові, їх ефект на іон-транспортувальні системи і на системи антиоксидантного захисту.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького у рамках теми „Вивчення регуляторної ролі кальцію у функціонуванні глутатіонової антиоксидантної системи клітин” (№ реєстрації ІН.07.00.0001.04). Тема дисертації затверджена на засіданні Вченої Ради медичного факультету № 2 Львiвського національного медичного унiверсистету iмені Данила Галицького, протокол № 3 від 21 грудня 2005 р., на засіданні проблемної комісії з медико-біологічних дисциплін Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, протокол № 1 від 7 грудня 2005 р. та на засіданні Проблемної комісії «Фізіологія людини» АМН та МОЗ України протокол № 1від 15 лютого 2007р.
Мета та завдання дослідження
Метою роботи було з’ясування ролі глутатіонової антиоксидантної системи і транспортувальних АТФаз у реалізації ефектів блокаторів Н2-гістамінових та М1-холінергічних рецепторів, а також блокатора протонної помпи у лімфоцитах периферичної крові.
Для досягнення мети були поставлені наступні завдання:
1. Встановити оптимальні умови для функціонування глутатіонпероксидазної, глутатіонтрансферазної, глутатіонредуктазної, Na+,K+-АТФазної та Са2+,Mg2+-АТФазної активностей лімфоцитів периферичної крові, використовуючи як пермеабілізуючий агент сапонін.
2. Вивчити вплив блокатора Н2-гістамінових рецепторів фамотидину на активність ферментів глутатіонової антиоксидантної системи та активність транспортувальних АТФаз у лімфоцитах периферичної крові.
3. Вивчити вплив блокатора М1-ацетилхолінових рецепторів пірензепіну на активність ферментів глутатіонової антиоксидантної системи та активність транспортувальних АТФаз у лімфоцитах периферичної крові.
4. Дослідити вплив омепразолу як блокатора протонної помпи на активність ферментів глутатіонової антиоксидантної системи та активність транспортувальних АТФаз у лімфоцитах периферичної крові.
Об’єкт дослідження механізми дії ферментів глутатіонової антиоксидантної системи і транспортувальних АТФаз в опосередкуванні ефектів блокаторів Н2-гістамінових та М1-холінергічних рецепторів, а також блокатора протонної помпи у лімфоцитах периферичної крові.
Предмет дослідження ферменти глутатіонової антиоксидантної системи глутатіонпероксидаза, глутатіонредуктаза та глутатіонтрансфераза, Na+,K+- АТФаза та Ca2+,Mg2+-АТФаза у лімфоцитах крові при дії фамотидину, пірензепіну та омепразолу.
Методи дослідження: виділення моноядерних лімфоцитів з периферичної крові практично здорових донорів у градієнті густини фікол-урографіну, біохімічні методи (пермеабілізація клітин сапоніном, визначення концентрації білка за Лоурі, визначення активностей глутатіонпероксидази, глутатіонредуктази, глутатіонтранферази, Са2+,Мg2+-АТФази, Nа+,К+-АТФази, оцінка стану пероксидації ліпідів, визначення вмісту неорганічного фосфату), статистично-математичне опрацювання результатів за допомогою критерію Стьюдента.
Наукова новизна одержаних результатів
Уперше комплексно вивчено функціонування окремих ланок глутатіонової антиоксидантної системи, транспортувальних АТФаз та їх чутливість до іонів кальцію у моноядерних лімфоцитах периферичної крові. Встановлені оптимальні концентрації сапоніну, які розкривають латентні активності глутатіонпероксидази, глутатіонредуктази, глутатіонтрансферази, Са2+,Мg2+- та Nа+,К+-АТФаз у лімфоцитах периферичної крові, що дає змогу виявити функціональні зв’язки між цими ферментами. Підібрані оптимальні умови для вивчення активностей цих ферментів у пермеабілізованих лімфоцитах.
З’ясовано, що блокатор Н2-гістамінових рецепторів фамотидин дозозалежно впливає на активність глутатіонпероксидази та глутатіонредуктази при низьких концентраціях активує ці ферменти, а при високих ( >10-3 М) інгібує. Водночас цей препарат у концентраціях >10-4 М практично повністю інгібує Са2+,Мg2+- та Nа+,К+-АТФазні активності лімфоцитів периферичної крові.
Блокатор М1-ацетилхолінових рецепторів пірензепін інгібує пероксидацію ліпідів та стимулює активність глутатіонпероксидази, а також цей же блокатор дозозалежно інгібує активність Са2+,Мg2+- та Nа+,К+-АТФаз.
Блокатор протонної помпи омепразол в концентраціях до 10-4 М стимулює активність глутатіонпероксидази та глутатіонредуктази, а у вищих концентраціях інгібує їх. Омепразол також, подібно до фамотидину та пірензепіну, дозозалежно інгібує активність Са2+,Мg2+- та Nа+,К+-АТФаз.
Практичне значення одержаних результатів
Зміна активності іон-транспортувальних систем і ферментів антиоксидантної системи при дії різних блокаторів може супроводжуватись модуляцією синтезу лімфоцитами біологічно активних речовин і здатністю клітин до хемотаксису. Оскільки Н2-гістамінові та М1-ацетилхолінові рецептори широко експресуються не тільки у клітинах слизової оболонки шлунку чи ацинарних клітинах підшлункової залози, але й у лімфоцитах периферичної крові, ці клітини можуть бути зручною моделлю для вивчення механізмів дії блокаторів вказаних рецепторів, які використовуються при лікуванні кислотозалежних захворювань і панкреатитів. Отримані дані можуть слугувати основою для розробки методів корекції патологічних змін клітинного гомеостазу. З огляду на це можна ставити питання про створення та підбір нових фармакологічних препаратів, які модулюють активність глутатіонової антиоксидантної системи та транспортувальних АТФаз.
Результати дисертаційної роботи впроваджені у навчальний процес кафедр нормальної фізіології (додаток А), біологічної хімії (додаток Б) і медичної біології та генетики (додаток В) Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького.
Особистий внесок здобувача
Дисертант самостійно проаналізувала наукову літературу за темою дослідження, сформулювала та обґрунтувала основні положення дисертаційної роботи і налагодила методи досліджень. Експериментальні дослідження, результати яких викладені у дисертації, здобувач проводила особисто. Постановка завдань, аналіз та обговорення отриманих результатів здійснено спільно з науковим керівником і співавторами статей.
Апробація результатів дисертації
Апробація дисертації проведена на спіль­ному засіданні кафедр нормальної фізіології і медичної біології та генетики Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького 20 вересня 2007 року, протокол № 3. Основні положення дисертаційної роботи викладені у доповідях та обговорені на 63-й науковій конференції студентів і молодих вчених Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (Львів, 2003), Міжнародних наукових конференціях „Нейрогуморальні та клітинні регуляторні механізми процесів травлення” (Львів, 2003, 2007), Міжнародній науковій конференції „Клітинні та субклітинні механізми функціонування травної системи” (Львів, 2004), Установчому з’їзді товариства клітинної біології (Львів, 2004), ІХ Українському біохімічному з’їзді (Харків, 2006), Міжнародній науковій конференції „Механізми функціонування фізіологічних систем” (Львів, 2006).
Публікації
Основні результати дисертаційної роботи висвітлені у 13 наукових працях: 7 статей (5 у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 2 у зарубіжних часописах), 6 робіт у матеріалах конференцій та з’їздів.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі, відповідно до поставленої мети та завдань дослідження, на пермеабілізованих моноядерних лімфоцитах периферичної крові людини вперше отримані дані про роль глутатіонової антиоксидантної системи і транспортувальних АТФаз у реалізації ефектів блокаторів Н2-гістамінових, М1-холінергічних рецепторів і блокатора протонної помпи та про взаємозв’язок між антиоксидантною системою і Са2+. З отриманих результатів можна зробити наступні висновки:
1. Пермеабілізація лімфоцитів сапоніном (0,1....0,2 %) розкриває латентну активність глутатіонпероксидази, глутатіонредуктази, глутатіонтрансферази, Са2+,Мg2+- та Nа+,К+-АТФаз, що дає можливість вивчити функціональні зв’язки між цими ферментами та з’ясувати їх роль у реалізації ефектів фармакопрепаратів.
2. Катіони кальцію регулюють процес пероксидації ліпідів і систему антиоксидантного захисту активності глутатіонпероксидази, глутатіонредуктази, глутатіонтрансферази, здійснюючи стимулюючий вплив на ферменти при низьких концентраціях та інгібуючий вплив у концентраціях, що перевищують 0,1 мМ.
3. Показано, що один із шляхів реалізації фізіологічного ефекту різних за механізмом дії фармакологічних препаратів (фамотидин, пірензепін, омепразол) опосередковується глутатіоновою антиоксидантною системою.
4. Гістамінові Н2-рецептори приймають участь у регулюванні процесів вільнорадикального окиснення. Їх активування призводить до зростання вмісту продуктів пероксидації ліпідів у лімфоцитах крові.
5. Встановлено, що інгібітор Н2-гістамінових рецепторів фамотидин дозозалежно впливає на активність глутатіонпероксидази та глутатіонредуктази при низьких концентраціях активує ці ферменти, а при високих (>10-3 М) інгібує. Найчутливішою до дії оптимальних концентрацій (10-4 М) фамотидину, пірензепіну та омепразолу є глутатіонредуктаза, активність якої зростає у 8,7, 1,6 та 5,5 разів відповідно.
6. Встановлено, що фамотидин, пірензепін і омепразол реалізують свої ефекти також через Са2+,Мg2+- і Nа+,К+-АТФази. Фамотидин у концентрації 10-4 М повністю пригнічує функціонування вказаних АТФаз. Пірензепін в тій же концентрації інгібує їх у 2,0 і 8,4 рази, а омепразол у 2,0 та 4,9 рази, відповідно.
7. Моноядерні лімфоцити периферичної крові є адекватною моделлю для вивчення механізмів функціонування ферментів глутатіонової антиоксидантної системи і транспортувальних АТФаз. Вони можуть використовуватись як експериментальна модель для виявлення індивідуальної чутливості клітин до деяких фармакологічних препаратів, а також для дослідження їх мембранозалежних механізмів дії.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Авдонин П. В., Ткачук В. А. Рецепторы и внутриклеточный кальций // М.: Наука, 1994. С. 288
2. Бабак О. Я., Фадеенко Г. Д. Гастроэзофагиальная рефлюксная болезнь // К.: Интерфарма, 2000. С. 175.
3. Бажан К. В. Стан перекисного окислення ліпідів та антиоксидантної системи в осіб, які зазнали впливу екстремальних факторів // Лік. справа. - 1998. - № 8. - С. 47.
4. Барабой В. А., Сутковой Д. А. Окислительно-антиоксидантный гомеостаз в норме и патологии // Киев: Чернобыльинтеринформ, 1997. С. 205.
5. Баранник Н. Г., Головкин В. А., Борищук В. А. и др. Куриозин при местном лечении заболеваний слизистой оболочки полости рта // К: Минздрав Украины, 1999. С. 27.
6. Бевза О. В., Кучеренко С. М. Вивчення впливу поза- і внутрішньоклітинної буферної ємності для Н на роботу Са/Н обміну та ПМ лімфоцитів // Укр. біохім. журнал. - 1997. - Т. 27, № 2. - С. 105-117.
7. Белоусов Ю. Б., Асецкая И. Л. Фармакотерапия язвенной болезни // Клиническая фармакология и терапия. - 1993. - № 2. - С. 54-57.
8. Бендиков Э. А., Логвинов А. С., Сильвестрова С. Ю., Пеираков А. В., Аушева Л. Ч. Клиническая фармакокинетика гастроцепина, циметидина и ранитидина // Новые возможности в лечении гастроцепином. Материалы симпозиума. - М., 1985. - С. 7- 22.
9. Болдырев А. А. Биологические мембраны и транспорт ионов // М.: Изд-во Моск. ун-та, 1985. С. 206.
10. Болдырев А. А. Введение в биомембранологию // М.: Изд-во Моск. Ун-та, 1990. С. 208.
11. Болдырев А. А. Na/К-АТРаза: 40 лет исследований // Биол. мембраны. - 1999. - Т. 16, № 6. - С. 581-583.
12. Болдырев А. А. Na/К-АТРаза как олигомерный ансамбль // Биохимия. - 2001. - Т. 66, вып. 8. - С. 1013-1025.
13. Бондарев Д. П., Козлов Н. М., Стунжак А. В. Состояние антиоксидантной защитной системы эритроцитов в условиях перегревания организма // Вопр. мед. химии. - 1985. - №. 6. - С. 27-30.
14. Бордюшков Ю. Н., Горошинская И. А., Франциянц Е. М., Ткачева Г. Н., Горло Е. И., Нескубина И. В. Структурно-функциональные изменения мембран лимфоцитов и еритроцитов под воздействием переменного магнитного поля // Вопр. мед. химии. - 2000. - №. 1. - С. 17-33.
15. Булавин Д. В., Карпищенко А. И., Губанов А. И., Решетов А. В. Глутатион-S-трансфераза Р1-1 в нормальной и опухолевой тканях легкого: свойства, функции и возможные механизмы регуляции активності // Биохимия. - 1996. - Т. 61, вып. 6. − С. 1015-1027.
16. Вислобоков А. И., Копылов А. Г., Бовтюшко В. Г. Кальциевые каналы клеточных мембран // Успехи физиол. наук. - 1995. - Т. 26, № 1. - С. 93-109.
17. Власова С. Н., Шабунина Е. И., Переслегина И. А. Активность глутатионзависимых ферментов эритроцитов при хронических заболеваниях печени детей // Лаб. дело. - 1990. - № 8. С. 19-22.
18. Владимиров Ю. А. Роль нарушений свойств липидного слоя мембран в развитии патологических процессов // Пат. физиол. и эксперим. терапия. - 1989. - № 4. - С. 7-19.
19. Воробець 3. Д., Зіменковський А. Б., Матвійчук О. Б. Синтез ДНК та активність Са2+ , Мg2+- АТРази в фібробластах лінії NIH-ЗТЗ при дії куриозин // Мед. хімія. - 2000. - Т. 2, № 4. - С. 63-65.
20. Воробець 3. Д., Зіменковський А. Б., Підковка Н. О., Матвійчук О. Б. Глутатіонова антипероксидна система лімфоцитів крові та фібробластів лінії NIH -3T3 під впливом куриозину // Клін. фармакологія. 2001. - Т. 5, № 3. С. 50-52.
21. Воробець З. Д., Курский М. Д. Транспорт Са2+ сарколеммой миокарда и его регуляция цапф- и Са2+-кальмодулинзависимым фосфорилированием // Усп. соврем. биол. - 1985. Т. 99, № 3. С. 358-370.
22. Воробець 3. Д., Чупашко О. Я., Терлецька О. І. Рівень процесів перекисного окислення ліпідів та активності Са2+, Мg2+-АТРази у нормальних та пухлинних клітинах під впливом поліпептидних факторів росту // Вісн. пробл. біол. і мед. - 1998. - № 4. - С. 21-27.
23. Воробець 3. Д., Курский М. Д., Марченко С. Н. Са-кальмодулинзависимое фосфорилирование и пассивный транспорт Са сарколеммой міокарда // Биохимия. - 1984. - Т. 49, № 8. - С. 1268-1274.
24. Гаврилова А. Р., Хмара Н. Ф. Определение активности глутатионпероксидазы эритроцитов при насыщающих концентрациях субстрата // Лаб. дело. - 1986. - № 12. - С. 721-724.
25. Герасімов С. В. Стан системи пероксидної оксидації ліпідів та антиоксидантного захисту у соматично здорових дітей // Акт. пробл. мед., біол., ветер. і сільськ. госп. - 1998. - Т. 4, № 3. С. 78-86.
26. Гжегоцький М. Р., Заячківська О. С. Система крові. Фізіологічні та клінічні основи // Львів: Світ, 2001. С. 176
27. Гирин С. В. Перекисное окисление липидов и состояние антиоксидантной системы организма при индуцированном мутационном процессе, вызванном острым действием сульфата никеля // Лаб. диагностика. - 1999. - № 1. - С. 13-15.
28. Губин А. Б. Биофизика. Кн. 2. Биофизика клеточных процессов // М.: Высш. шк, 1987. С. 303.
29. Давтян Т. К., Аванесян Л. А. О взаимоотношении имунного и адаптивного ответов // Успехи совр. биол. - 2001. - Т. 121, № 3. С. 275-286.
30. Дегтярьова I. І., Скотченко С. В., Осьодло С. В., Осьодло Г. В. Сучасний погляд на патогенетичне лікування хворих на гострі та різні форми хронічного панкреатиту // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П. Л. Шупика. - 2000. - В. 9, кн. 4. - С. 510-517.
31. Древаль В. І., Фінашин А. В. Вплив периферійних білків на активність Са2-АТРази плазматичних мембран тимоцитів // Укр. біохім. журн. - 1990. - Т. 62, № 4. - С. 87-89.
32. Дубинина Е. Е. Некоторые особенности функционирования ферментной антиоксидантной защиты плазмы крови человека // Биохимия. - 1993. - Т. 58, вып. 23. - С. 268-273.
33. Евстигнеева Р. П., Волоков И. М., Чудинова В. В. Витамин Е как универсальный антиоксидант и стабилизатор биологических мембран // Биол. мембраны. - 1998. - Т. 15, № 2. - С. 119-135.
34. Егорова А. Б., Успенская Ю. А., Нефедов В. П. NAD и глутатион модулируют чувствительность клеток костного мозга к окислительному стрессу // Бюл. експ. биол. и мед. - 2001. - Т. 132, № 1. - С. 34-36.
35. Ермаков В. В., Ковальский В. В. Биологическое значение селена // М.: Наука, 1974. С. 300.
36. Заїка С. В. Обґрунтування ефективних схем лікування омепразолом пептичної виразки дванадцятипалої кишки (за результатами внутрішньошлункового рН-моніторингу) // Ліки. - 2000. - № 3-4. С. 117-119.
37. Зварич Е. И. Са2+-АТРаза плазматических мембран. Структура и функции // Биол. мембраны. - 1991. - Т. 8, № 6. - С. 565-585.
38. Ивашкин В. Т. Хлоридная кислота и кислотозависимые заболевания // Рус. мед. журн. - 1995. Т. 2, № 1. С. 24-32.
39. Каган В. Е., Архипенко Ю. В., Ритов В. Б. Модификация ферментной системы транспорта Са2+ в саркоплазматическом ретикулуме при перекисном окислении липидов. Молекулярные механизмы увеличения проницаемости мембраны для Са2+ // Биохимия. - 1983. - Т. 48, вып.2. - С. 320-331.
40. Калниня И. Э., Мейровиц И. А. Структурно-функциональные изменения мембран лимфоцитов у больных ревматоидным артритом: исследования с помощью нового флуоресцентного зонда АБМ // Биол. Мембраны. - 2001. - Т. 18, № 4. - С. 283-286.
41. Катанаєв В. Л. Внутриклеточная передача сигнала при хемотаксисе нейтрофилов // Биохимия. - 2001. Т. 66, вип. 4. С. 437-456.
42. Костерін С. О. Кінетичні та енергетичні аспекти впливу діелектричної проникності середовища інкубації на каталітичну та транспортну активність Мg2+, АТР-залежної кальцієвої помпи плазматичної мембрани // Укр. біохім. журн. - 2000. - Т. 72, № 4-5. С. 44 - 59.
43. Костерин С. А., Бурдыга Ф. В. Транспорт и внутриклеточный гомеостаз Са2+ в миометрии // Успехи совр. биологии. - 1993. - Т. 113, вып. 4. - С. 485-506.
44. Костюк П. Г. Кальций и клеточная возбудимость // М.: Наука, 1986. С. 254.
45. Костюк П. Г. Современные проблемы механизма электрической возбудимости нервной клетки. Актуальные проблемы современной физиологии // Киев, 1986. С. 9-10.
46. Костюк П. Г., Тепикин А. Б., Белан Н. В. Механизмы изменения концентрации ионов Са2+ в цитоплазме нейронов виноградной улитки с участием внутриклеточных кальциевых депо // Биол. мембраны. - 1987. - Т. 4, № 9. - С. 932-935.
47. Костюк П. Г., Чазов Е. И. Внутриклеточная сигнализация: биологические и медицинские аспекты проблемы // Успехи физиол. наук. - 1988. - Т. 19, № 4. С. 3.
48. Кравцов В. В. Модуляція Na+,К+ - АТРази іонами кальцію // Укр. біохім. журн. - 2000. - Т. 72, № 4-5. - С. 35-43.
48a. Крутецкая З. И., Лебедев О. В. Механизмы внутриклеточной сигнализации: Монография // СПб: Изд-во С.-Петерб. ун-та, 2003. С. 208.
49. Кулинский В. И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул // Соросовский обозрев. журн. - 1999. - № 1. С. 2-7.
50. Кулинский В. И., Колесниченко Л. С. Биологическая роль глутатиона // Успехи совр. биол. - 1990. - Т. 110, вып. 1 (4). - С. 20-23.
51. Кульчицький О. К., Потапенко Р. І., Новікова С. М. Модифікація мембранотропних ефектів ліпопротеїнів крові інсуліном у щурів різного віку // Журн. АМН України. - 2002. - Т. 8, № 1. - С. 172-179.
52. Кульчицький О. К., Потапенко Р. І., Новікова С. М. Вплив ліпопротеїдів крові на активність Мg+,К+-АТФази міокардіоцитів щурів різного віку // Одес. мед. журн. - 2001. - № 6. С. 28-30.
53. Кульчицкий О. К., Потапенко Р. И., Новикова С. М. Влияние липопротеинов крови на Na+,К+-АТФазную активность плазматических мембран гепатоцитов крыс разного возраста // Пробл. старения и долголетия. - 2001. - Т. 10, № 3. - С. 236-244.
54. Курский М. Д., Воробець 3. Д. Механизм пассивного транспорта кальция в саркоплазматическом ретикулуме мышц // Укр. біохім. журн. - 1989. - Т. 6, № 6. С. 3-13.
55. Курский М. Д., Костерин С. А. Регуляция внутриклеточной концентрации, кальция в мышечной ткани // Биохимия и биофизика мышц. - М.: Наука, 1983. - С. 63-72.
56. Курский М. Д., Воробец 3. Д., Костерин С. А. Регуляция внутриклеточной концентраций кальция в мышцах // К.: Наукова думка, 1987. С. 144.
57. Лабораторные методы исследования в клинике // Под ред. В. В. Меньшикова. - М.: Медицина, 1987. С. 400.
58. Лопина О. Д. Физиология протонной помпы // Рос.журн. гастроэнт., гепатол., колопрокт. - 1997. Т. 7, № 5. С. 91-96.
59. Лопина О. Д., Котлобай А. А., Рубцов А. И. Молекулярные механизмы регуляции секреции соляной кислоты слизистой оболочкой желудка // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1997. Т. 7, № 6. С. 15-19.
60. Малая Л. Т., Рудык Ю. С. Современные представления об антагонистах кальция // Клін. мед. - 1997. - Т. 3, № 3, - С. 379-392.
61. Матишевська О. П., Кучеренко М. Є., Остапченко Л. І. Молекулярні механізми реалізації клітинних сигналів // Укр. біохім. журн. - 2002. - Т. 74, № 4а. - С. 11.
62. Мирский В. М. Влияние продуктов гидролиза липидов на активность фосфолипазы А2 в липидном монослое // Биол. мембр. - 1995. - Т. 12, № 2. - С. 976-985.
63. Моин В. М. Простой и специфический метод определения активности глутатионпероксидазы в еритроцитах // Лаб. дело. - 1986. - № 12. - С. 724-727.
64. Негреску Е. В., Лебедев А. В., Болденков Г. Н. и др. Антиоксиданты, ПОЛ и рецепторзависимое увеличение концентрации Са+ в тромбоцитах печени // Вопр. мед. химии. - 1992. - № 1. - С. 36-39.
65. Орлов С. Н., Ситожевский А. В., Покудин Н. И. Сродство к Са2+ Са2+-насосов плазматической мембраны, саркоплазматического ретикулума и митохондрий // Биол. мембр. - 1985. - Т. 2, № 10. - С. 976- 998.
66. Орлов С. Н., Шевченко А. С. О возможном механизме действия мембраносвязанного кальция на активность аденозинтрифосфатазы и проницаемость еритроцитов для одновалентных катионов // Биохимия. - 1977. - Т. 43, вып. 2. - С. 208-215.
67. Павлов К. В., Соколов В. С. Електрогенный транспорт ионов Na+, К+ - АТРазой // Биол. Мембраны. - 1999. - Т. 16, № 6. - С. 604-637.
68. Передерий В. Г., Ткач С. М., Григоренко А. А., Кляритская И. М. К вопросу о вылечивании язвенной болезни // Сучасна гастроентерологія. - 2001. - Т. 6, № 4. С. 13-15.
69. Передерий В. Г., Ткач С. М., Скопиченко С. В. Язвенная болезнь. Прошлое, настоящее, будуще // К., 2002. С. 256.
70. Пестов Н. Б., Дмитриев Р. И., Шахпаронов Н. И. Регуляция Са2+-АТРазы плазматических мембран // Успехи биол. химии. - 2003. - Т. 43, № 4 С. 99-138.
71. Підковка Н. О., Воробець 3. Д. Регуляторна роль іонів кальцію у функціонуванні глутатіонової антиоксидантної системи лімфоцитів крові // Біологія тварин. - 2002. - Т. 4, № 1-2. - С 115-120.
72. Підковка Н. О., Воробець 3. Д., Зіменковський А. Б. Зміни антиоксидантної активності глутатіонзалежних ферментів та перекисного окислення ліпідів лімфоцитів крові при дії мідокалма // Вісн. Вінницьк. держ. мед. ун-ту. - 2002. - Т. 6, № 1. - С. 194-195.
73. Підковка Н. О., Воробець З. Д., Зіменковський А. Б. Дослідження деяких властивостей АТФаз у лімфоцитах крові людини // Експерим. та клін. фізіологія і біохімія. - 2002. - Т. 7, № 1. - С 38-41.
74. Покудин Н. И., Петруняка В. В., Орлов С. Н. Участвует ли кальмодулин в регуляции активности Са-насоса в эритроцитах in vivo // Биохимия. - 1998. - Т. 53, № 5. - С. 753-757.
75. Расмуссен Г. Циркуляция кальция и внутриклеточная передача внешних сигналов // В мире науки. - 1989. - № 12. - С. 36-43.
76. Рыбина В. В., Еленская И. А., Каймачников Н. П. Регуляция активности Са2+-АТРазы ионами Са2+ и кальмодулином в эритроцитах человека при различном времени хранения // Биол. мембр. - 2001. - Т. 18, № 4. - С. 287-293.
77. Савов В. М., Бабижаев М. Н., Каган В. Е. Механизмы действия ионов Са2+ на процесс перекисного окисления липидов // Бюл. экспер. биол. и мед. - 1986. - № 6. - С. 693-695.
78. Сазонтова Т. Г., Голанцова Н. Е., Меерсон Ф. 3., Архипенко Ю. В. Противоположное влияние адаптации к физической нагрузке на миокард и скелетную мышцу. Са-транспортирующая система саркоплазматического ретикулума и ферменты антиоксидантной защиты // Бюл. экспер. биол. и мед. 1996. - Т. 121, № 6. - С. 623.
79. Сергеев П. В., Шимановский Н. Л. Рецепторы физиологически активных веществ // М.: Медицин, 1987. С. 400.
80. Сигова А. А., Дедкова Е. Н., Зинченко В. П. Редукция Са2+- транспортирующих систем в Т-клетках памяти // Биол. мембраны. - 2000. - Т. 17, № 1. - С. 80-87.
81. Скляров О. Я. Мандрик Ю. М. Кровотік слизової оболонки шлунка та секреторна функція при блокуванні М-холінорецепторів і L-кальцієвих каналів // Фізіологічний журн. 2005. - Т. 51, № 1. С. 88-94.
82. Скляров О. Я., Мандрик Ю. М. Корекція гастроцепіном та верапамілом процесів ліпопероксидації в органах травної системи у щурів з деструктивними змінами слизової оболонки шлунка викликаними етанолом // Буковинський медичний вісник. - 2005. Т. 9, № 2. - С. 224-226.
83. Скляров А. Я., Мандрык Ю. В., Бондарчук Т. И., Червинський М. Е. Желудочная секреция при одновременной активации опиоидных рецепторов и блокировании М-холино и дофаминовых рецепторов // Архив клинической и экспериментальной медицины. 2003. - Т. 12. - № 1. - С. 48-49.
84. Слатвинская Е. А., Матышевская О. П., Кучеренко Н. Е. Фосфолипаза Алимфоцитов селезенки крыс, гидролизующая арахидоноил-фосфолипиды // Укр. біохім. журн. - 1991. - Т. 63, № 6. - С. 48-52.
85. Тимирбулатов С. А., Селезнев В. И. Метод повышения интенсивности свободнорадикального окисления липидосодержащих компонентов крови и его диагностическое значение // Лаб. дело. - 1988. - № 4. - С. 209-211.
86. Ткачук В. А. Мембранные рецепторы и внутриклеточный кальций // Биол. мембр. - 1999. - Т. 16, № 2. - С. 212 - 229.
87. Ткачук В. А. Фосфоинозитидный обмен и осцилляция ионов Са+. // Биохимия. - 1998. - Т. 63, вып. 1. - С. 47-56.
88. Тугай В. А. Регуляторная роль протона в мембранных процессах мышечной клетки // К.: Наукова думка, 1993. С. 160.
89. Хомерики С. Г., Хомерики Н. М. Фамотидин против окислительного стресса при некоторых заболеваниях пищеварительной системы // Гедеон Рихтер в СНГ. - 2000. - № 3. - С. 18-23
90. Черненко А. П., Челнакова I. С. Активність глутатіонредуктази і глутатіон-S-трансферази тканин мозку кролів у віддаленому посттравматичному періоді // Укр. біохім. журн. - 2001. - Т. 73, № 4. С. 100-103.
91. Чорнобровий В. М., Мелещенко С. Г., Заїка С. В. Досвід використання комп’ютерної внутрішньопорожнинної рН-метрії шлунка в практиці гастроентеролога // Сучасна гастроентерологія. - 2002. Т. 8, № 2. С. 8-11.
92. Циммерман Я. С. Хронический гастрит и язвенная болезнь // Пермь: ПГМА, 2000. С. 256.
93. Шевченко А. С., Кобелко В. О., Шевченко Т. С., Орлов С. Н. Транспорт Сав нейтрофилах и эритроцитах человека в гипотонической и гипертонической бреде // Биол. мембр. - 1995. - Т. 12, № 3. - С. 254-259.
94. Якобсон Г. С., Антонов А. Р., Головатюк А. В., Маркель А. Л., Якобсон М. Г. Содержание селена и антиоксидантная активность крови у крыс c наследственной артериальной гипертензией в динамике експериментального инфаркта миокарда // Бюл. экспер. биол. и мед. - 2001. - Т. 132, № 7. - С. 38-41.
95. Янчій Р. І. Вплив антитіл на вихід кальцію із саркоплазматичного ретикулуму капілярного м'язу серця щура // Фізіол. журн. - 1998. - Т. 44, № 4. - С. 128.
96. Arai H., Charo I. F. Differential regulation of G-protein mediated signaling by chemokine receptors // L Biol. Chem. - 1996. Vol. 271, № 2. - P. 218l4-21819.
97. Arima N., Yamashita Y., Nakata H. et all. Presence of histamine H2-receptors on human gastric carcinoma cell line MKN-45 and their increase by retinoic acid treatment // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1991. - Vol. 76, № 1. - P. 1027-1032.
98. Arzt E. S, Fernandes-Castelo, Diaz A., Finkielman S., Nahmod V.E. The muscarinic agonist pilocarpine inhibits DNA and interferon-gamma synthesis in peripheral blood mononuclear cells // Int. J. Immunopharmacol. 1989. - Vol. 11(3), № 1. P. 275-281.
99. Asano S., Io T., Kimura T. et all. Alanine-scanning mutagenesis of the sixth transmembrane segment of gastric H, K-ATPase α-subunit // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276, № 2. P. 31265-31274.
100. Asano S., Morii M., Takeguchi N. Molecular and cellular regulation of the gastric proton pum // Biol. Pharm. Bull. - 2004. - Vol. 27, № 1. - P. 1-12.
101. Ashby M. S., Tepikin A. V. Polarized calcium and calmodulin signaling in secretory epithelia // Physiol. Rev. - 2002. Vol. 82, № 3. P. 701-734.
102. Athmann G., Zeng K., Scott D. R., Sachs G. Regulation of parietal cell callcium signaling in gastric glands // Am. J. Physiol. - 2000. - Vol. 279, № 1. - P. 1048-1058.
103. Bakker R. A., Timmerman K., Leurs R. Histamine receptors: specific ligands, receptor biochemistry, and signal transduction // Clin. Allergy Immunol. - 2002. - Vol. 17, № 2. - P. 27-64.
104. Ballatory N. Glutathione Mercaptides as Transport Forms of Metals // Advances in Pharmacology. - 1994. - Vol. 27, № 4. - P. 271-298.
105. Barocelli R., Chiavarini M., Ballabeni V. et all. Rat gastric acid secretion: functional evidence for a role of H3-receptors // Br. J. Pharmacol. 2001. - Vol. 133, № 2. - P. 243.
106. Bergman M. P., Amedei A., D’Elison M. M. et all. Characterization of H,K- ATPase T cell epitopes in human autoimmune gastritis // Eur. J. Immunol. - 2003. - Vol. 33, № 4. - P. 1139.
107. Berridge M. J. Inositol triphosphate and calcium signaling // Nature. - 1993. - Vol. 361, № 3. - P. 315-325.
108. Besanson M., Shin J. M., Mercier F. et all. Membrane topology omeprazole labeling of the gastric H, K-adenozinetriphosphatase // Biochemistry. - 1993. - Vol. 32, № 2. - P. 2345-2355.
109. Bliss P. W., Healey Z. V., Arebi N., Calam J. Nalpha-methyl histamine and histamine stimulate gastrin release from rabbit G-cells via histamine H2-receptors // Aliment Pharmacol. Ther. - 2001. - Vol. 15, № 5. - P. 727-729.
110. Bootman M. D., Berridge M. J. The elemental principles of calcium signaling // Cell. 1995. - Vol. 83, № 2. - P. 675-678.
111. Boveris A., Oshino N., Chance B. The cellular production of Hydrogen peroxide // Biochem. J. - 1972. - Vol. 128, № 2. - P. 617-630.
112. Bronzetti E., Adani 0., Amenta F., Felici L., Mannino F., Ricci A. Muscarinic cholinergic receptor sumtypes in humen peripheral blood lymphocytes // Neurosci. Lett. - 1996. - Vol. 208, № 3. - P. 211-215.
113. Burdan F., Siezienievska Z., Maciejevski R., Burski K., Wojtowich Z. Temporary elevation of pancreatic lysosomal enzymes, as a result of the omeprasole-induced peripancreatic inflammati in male Wistar rats // J. Physiol. Pharmacol. - 2000. - Vol. 51, № 3. - P. 463-70.
114. Buttke T. M., Sandstrom P. A. Oxidative stress as a mediator of apoptosis // Immunol. Today. - 1994. - Vol. 15, № l. - P. 7-10.