Фармакологическое ИЗУЧЕНИЕ НОВОГО РАСТИТЕЛЬНОГО ПРЕПАРАТА – СУППОЗИТОРИЕВ ФЛАГИНАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОСТАТИТОВ : Фармакологічна ВИВЧЕННЯ НОВОГО рослинного ПРЕПАРАТУ - супозиторії ФЛАГІНАТ Для лікування простатиту

Краткое описание

МИНИСТЕРСТВО охраны здоровья УКРАИНЫ
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

МАЛЕК ФУАД ЭЗЗЕДДИН

УДК: 615.454.2:616.65-008.6:582.824

Фармакологическое ИЗУЧЕНИЕ НОВОГО РАСТИТЕЛЬНОГО ПРЕПАРАТА СУППОЗИТОРИЕВ ФЛАГИНАТ
ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОСТАТИТОВ

14.03.05 фармакология

диссертация
на соискание ученой степени
кандидата фармацевтических наук

Научный руководитель:
Рыженко Ирина Михайловна
доктор медицинских наук, профессор

Харьков 2006

СОДЕРЖАНИЕ

перечень условных сокращений ... 5

Введение ... 6

глава 1.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ПРОСТА­ТИТОВ И ПЕРСПЕКТИВЫ СОЗДАНИЯ НОВЫХ ФИТОПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ИХ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)..

12

1.1.

Эпидемиология, этиопатогенез и клинические проявления
простатитов ..................................................

12

1.2.

Фармакологическая характеристика современных препаратов, применяемых в терапии простатитов...

24

1.3.

Перспективы создания нового растительного препарата с
простатопротекторной активностью на основе травы зверобоя.........

36

глава 2.

ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

44

глава 3

ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ СУППОЗИТОРИЕВ ФЛАГИНАТ.....

58

3.1.

Исследование антиэкссудативного действия суппозито-риев флагинат...

58

3.1.1.

Оценка противовоспалительной активности суппозито-риев и субстанции флагинат на модели каррагенинового отека у крыс..............................................................................

58

3.1.2.

Изучение антиэкссудативной активности суппозиториев флагинат на модели декстранового отека уха у мышей.

62

3.1.3.

Характеристика противовоспалительных свойств суппо­зиториев флагинат на модели зимозанового отека у крыс..

63

3.2.

Изучение анальгетической активности суппозиториев флагинат

66

3.3.

Исследование мембраностабилизирующих свойств суппозиториев флагинат..

68

3.4.

Изучение антимикробных свойств суппозиториев флагинат

69

глава 4.

ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОтерапевтиЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ СУППОЗИТОРИЕВ ФЛАГИНАТ НА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ МОДЕЛЯХ ПРОСТАТИТА.............

73

4.1.

Влияние суппозиториев флагинат на течение эксперимен­тального простатита, вызванного хлорэтилом.

74

4.1.1.

Исследование действия суппозиториев флагинат на морфоструктуру предстательной железы крыс после криотравмы...

80

4.2.

Оценка эффективности суппозиториев флагинат на модели простатита, вызванного аппликацией ксилолом.

91

4.2.1.

Морфоструктура клеток предстательной железы в результате аппликации её ксилолом и после лечения суппозиториями флагинат...

102

4.3.

Изучение лечебного действия суппозиториев флагинат на модели простатита, вызванного ректальным введением скипидара..

112

4.3.1.

Влияние суппозиториев флагинат на морфогенез патоло-гического процесса в предстательной железе на модели скипидарного простатита........................................................

119

глава 5.

ИЗУЧЕНИЕ НЕКОТОРЫХ ТОКСИЧЕСКИХ СВОЙСТВ
СУППОЗИТОРИЕВ ФЛАГИНАТ..........................................

130

5.1.

Острая токсичность суппозиториев флагинат......................

130

5.2.

Оценка местнораздражающего действия суппозиториев флагинат

131

глава 6.

Анализ и обобщение результатов ИссЛЕ­ДОВАНИЙ

135

Выводы..

158

Список использованнЫХ ИСТОЧНИКОВ

160

перечень условных сокращений

АОС антиоксидантная система
БАВ биологически активные вещества
ВГ восстановленная форма глутатиона
ДВ дубильные вещества
ДГПЖ доброкачественная гиперплазия предстательной железы
ЖКТ желудочно-кишечный тракт
КОЕ колониеобразующие единицы
КФ кислая фосфатаза
КФ/ЩФ отношение кислой фосфатазы к щелочной фосфатазе
МКСП массовый коэффициент семенных пузырьков
НПВС нестероидные противовоспалительные средства
ПЖ предстательная железа
ПОЛ перекисное окисление липидов
СОЭ скорость оседания эритроцитов
ТБК-активные продукты, продукты, которые реагируют с 2-тиобарбиту­ровой кислотой
ФАС физиологическая антиоксидантная система
ФИ фосфатазный индекс
ХАП хронический абактериальный простатит
ХБП хронический бактериальный простатит
ХП хронический простатит
ЩФ щелочная фосфатаза

введение

Актуальность темы. Наиболее сложной и пока еще далекой от разрешения является проблема рациональной терапии больных, страдаю­щих хроническим простатитом (ХП). Несмотря на более чем вековую историю поиска эффективных методов лечения, это заболевание в настоящее время остается одной из центральных медико-социальных проблем, что обусловлено рядом аспектов: полиэтиологичностью и мно­гофакторностью его патогенеза, разнообразием клинической картины, склонностью к затяжному и рецидивирующему течению и частыми ослож­нениями [4, 8, 19, 51, 87, 97, 104, 106, 119, 120, 155, 177, 182, 212, 238].
По данным эпидемиологических исследований ХП страдает 30-58% мужчин, из них более 50% это больные в возрасте 20-40 лет, к 60 годам заболеваемость составляет 80-85%. В Украине каждому третьему мужчине среднего возраста поставлен диагноз простатит [8, 34, 167, 177, 192].
Тот факт, что ХП встречается преимущественно у мужчин детородно­го возраста, значительно повышает значимость данного вопроса, поскольку при этом заболевании снижается сексуальная функция больных, приво­дящая к нарушению фертильности и, в конечном итоге, к снижению репродуктивного здоровья и ухудшению демографических показателей. Сексуальная дисфункция усугубляется тяжелым психо-эмоциональным состоянием пациентов и негативно влияет на качество жизни [12, 69, 89, 246, 311, 318, 321].
Несмотря на применение различных способов лечения, в том числе и многочисленных комбинированных схем с использованием лекарственных препаратов из разных фармаколо­гических групп, многофакторность этио­патогенеза ХП способствует тому, что эффективность проводимой терапии достигается не более, чем в 60% случаев, которая, в свою очередь, довольно часто осложняется побочными эффектами и имеет ряд противо­показаний. В связи с этим, поиск и создание новых простатопротекторных препаратов, обладающих комплексным фармакологи­ческим действием, способных одновременно влиять на разные звенья патологического процесса и не оказывать отрицательного влияния при длительном применении, является чрезвычайно важным.
Исходя из этого, приоритет принадлежит фитопрепаратам, комплекс БАВ ко­торых обеспечивает выраженную терапевтическую активность, мно­го­гранность фармакодинамики, широкий диапазон терапевтического дейст­вия, высокую биодоступность, физиоло­гическую «мягкую» коррек­цию нарушенных функций и имеет меньше побочных эффектов. Позитив­ным являются и фармакоэкономические показатели фитотерапии [111, 146, 162].
Опыт народной медицины свидетельствует о том, что для лечения ХП используют растения, обладающие противовоспалительными, анальгети­ческими, антибактериальными, антиоксидантными, мембраностабилизи­рующими, иммуностимулирующими, повышающими потенцию и другими свойствами, среди которых особого внимания заслуживает зверобой обыкновенный. Субстанции флагинат, полученной из травы зверобоя, присущи многие из указанных видов фармакологической активности [186, 187], что стало предпосылкой для разработки на её основе нового препарата для ректального применения. Кроме того, в настоящее время отмечается крайняя ограниченность номенклатуры отечественных препа­ратов, используемых для терапии больных ХП, в ректальной лекарст­венной форме, хотя целесообразность их применения связана с практическим отсутствием у них отрицательных эффектов, свойственных пероральным и инъекционным лекарствам.
Учитывая вышесказанное, перспективным является изучение и экспериментальное обоснование целесообразности применения при заболе­вании ХП нового препарата с простатопротекторными свойствами суппо­зиториев флагинат, что открывает значительные возможности для насыще­ния украинского фарма­цевтического рынка лекарствами, используемыми в андрологической практике.
Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертация выполнена в рамках научно-исследовательской программы Национального фармацевтического университета по заказу Министерства охраны здоровья Украины «Фармакологические исследования биологи­чески активных веществ и лекарственных средств синтетического и природного происхождения, их применение в медицинской практике» (№ государственной регистрации 0103U000478).
Цель и задачи исследования. Целью данной работы явилось экспе­риментальное обоснование целесообразности использования суппози­ториев флагинат как простатопротекторного препарата для лечения проста­титов.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
изучить антиэкссудативную активность суппозиториев в срав­нении с аналогичным эффектом субстанции флагинат на моделях с различными механизмами развития острого отека (карраге­ниновом, декстрановом, зимозановом);
исследовать другие особенности фармакодинамики суппозиториев флагинат (анальгетическое, мембраностабилизирующее действие) в сравнении с субстанцией флагинат;
изучить антимикробную активность суппозиториев флагинат;
изучить простатопротекторные свойства суппозиториев флагинат на экспериментальных моделях простатитов: хлорэтиловом, кси­лоловом и скипидарном;
изучить некоторые токсические свойства суппозиториев флагинат: острую токсичность и местнораздражающее действие на слизистую оболочку прямой кишки.
Объект исследования. Суппозитории флагинат, разработанные на ЗАО НПЦ «Борщаговский ХФЗ» (г. Киев).
Предмет исследования. Фармакологическая активность суппози­ториев флагинат (антиэкссудативная, анальгетическая, мембраностабили­зирующая, антиоксидантная, антибактериальная, простатопротекторная) и их токсические свойства.
Методы исследования. При выполнении диссертационной работы использовали фармакологические, биохимические, гематологические, мик­робиологические, гистологические, токсикологические методы исследова­ний и методы математической статистики.
Научная новизна полученных результатов. Впервые на основании результатов экспериментальных исследований обоснована целесообраз­ность использования нового препарата суппозиториев флагинат для лече­ния больных простатитом. Установлен широкий спектр фарма­кологических эффек­тов суппозиториев флагинат: антиэкссудативный, анальгетический, мембра­но­стабилизирующий, противомикробный, что обусловило выра­женное простатопротекторное действие препарата и его эффективность при экспериментальных гемодинамических повреждениях ПЖ. Доказано, что суппо­зитории флагинат относятся к классу относительно безвредных веществ и не оказывают местнораздражающего действия на слизистую оболочку прямой кишки.
Практическое значение полученных результатов. Полученные ре­зультаты фармакотерапевтической эффективности и безвредности суппози­ториев флагинат включены в отчет о доклиническом исследовании нового простатопротектора растительного происхождения.
Материалы про­веденных исследований использованы при составле­нии методических рекомендаций «Доклиническое изучение лекарственных средств, предназ­наченных для лечения простатитов», утвержденных Госу­дарственным фармакологическим центром МОЗ Украины (приказ № 5 от 02.06.2005 г.). информация, изложенная в методических рекомендациях, внед­рена в учебный процесс на кафедрах клинической фармако­логии с фармацевтической опекой и фармакотерапии Национального фармацевти­ческого университета; клинической фармакологии и фитотерапии Инсти­тута повышения квали­фикации спе­циалистов фармации Национального фармацевтического университета; на кафедрах фармако­логии Днепро­петровской ГМА, Харьковского ГМУ, Луганского ГМУ, Ивано-Франковс­кого ГМУ, Буковинского ГМУ, Тернопольского ГМУ и на кафедре экспери­мен­тальной и клини­ческой фармакологии с клинической иммунологией и аллергологией Высшего государственного учебного заведения Украины «Украинская медицинская стоматологи­ческая академия», г. Полтава.
В настоящее время препарат прошел полный комплекс докли­нических исследований и внедряется в промышленное производство на ЗАО НПЦ «Борщаговский ХФЗ» и в медицинскую практику (лист № 21/22034 от 19.12.2005 г.)
Личный вклад диссертанта. Работа выполнена на кафедре фарма­кологии и на базе ЦНИЛ Национального фармацевтического университета. Вместе с научным руководителем определены цель и задачи исследований, разработаны методические подходы к выбору адекватных моделей и методов при выполнении экспериментальной части диссертации. Соиска­телем лично проведены патентно-информационный поиск и анализ источ­ников литературы, экспериментальные исследования, статистическая обра­бот­ка, анализ и обобщение полученных результатов, сформулированы основ­ные положения и выводы работы, опубликованы в соавторстве научные статьи.
Микробиологические исследования выполнены на кафедре микро­биологии Национального фармацевтического университета. Гистоморфоло­ги­ческие исследования проведены на базе ЦНИЛ национального фарма­цевтического университета.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы были изложены и обсуждены на IV Украинской научно-практической конфе­ренции с междуна­родным участием по клинической фармакологии (г. Винница, 2004 г.); межву­зовской студенческой научной конференции «Актуаль­ные вопросы создания новых лекарственных препаратов» (г. Харьков, 2004 г.); VII Между­народной научно-практической конферен­ции «Наука и просвещение 2004» (г. Днепропетровск, 2004 г.); Между­на­род­ной студенческой научной конференции «Молодежь медицине буду­щего» (г. Одесса, 2005 г.); межвузовской студенческой науч­ной конферен­ции «Научные основы создания лекарственных препаратов» (г. Харьков, 2005 г.); VI Национальном съезде фармацевтов Украины «Достижения и пер­спективы развития фармацевтической отрасли Украины» (г. Харьков, 2005 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 статьи в научных специализированных журналах, лицензированных ВАК Украины, 6 тезисов докладов, 1 методичес­кие рекомендации.

Список литературы

выводы

В диссертационной работе приведено теоретическое обоснование дан­ных о перспективности поиска новых простатопротекторов раститель­ного происхождения и предложено новое решение научной задачи, что прояв­ляется в экспериментальном исследовании эффективности суппозиториев флагинат для лечения простатитов.
1. установлен антиэкссудативный эффект суппозиториев флагинат на различных моделях острого воспаления: каррагениновом, зимозановом отеках и декстрановом воспалении. Показано, что механизм противовоспа­лительного действия препарата связан с ингибирующим влиянием на простагландиновый и лейкотриеновый компоненты воспаления и в мень­шей степени на гистаминовый и кининовый. Доказано отсутствие влияния вспомогательных веществ на антиэкссудативную активность субстанции.
2. суппозитории флагинат в дозе 25 мг/кг проявляют выраженный аналь­гетический эффект (37,8%) на уровне субстанции флагинат (38,9%); высокую мембрано­стабилизирующую активность (57,7%), сравнимую с таковой у субстанции флагинат (58,4%) и витамина Е (54,4%).
3. исследованный препарат обладает бактерицидным действием в отношении клинически значимых при простатитах штаммов микроорга­низмов: E. coli, P. aeruginosa, P. mirabilis, B. subtilis. Антибактериальная активность суппозиториев флагинат по отношению к E. coli превышала анти­бактериальное действие референс-препарата суппозиториев „Проста­лин”. Зона за­держки роста микроорганизмов была больше в 1,7 раза (для музейного штамма) и в 1,5 раза (для клинического штамма).
4. Установлена фармакотерапевтическая эффективность суппозито­риев флагинат (25 мг/кг) на экспериментальных моделях простатитов: хлорэти­ловом, ксилоловом и скипидарном. В механизме простатопротек­торного действия нового препарата основная роль пренадлежит их мембра­ностабилизи­рующим, антиоксидантным и антиэкссудативным свойствам. Установлены преиму­щества исследованного препарата в сравнении с суппозиториями с маслом семян тыквы (60 мг/кг) и суппози­ториями „Просталин” (12 мг/кг) по выраженности простатопротек­торного действия, а именно: по способности угнетать воспалительный процесс, процессы ПОЛ, восста­навливать активность антиоксидантной системы и нормали­зовать морфо­структуру предстательной железы.

5. Показано, что суппозитории флагинат относятся к классу относительно безвредных веществ (LD50 > 3000 мг/кг при ректальном введении) и не оказывают местнораздражающего действия на слизистую оболочку прямой кишки.