Крыжановский Сергей Петрович. Биологически активные вещества из морских гидробионтовв коррекции метаболических нарушений при дислипидемии(экспериментально-клиническое исследование).

Краткое описание

Крыжановский Сергей Петрович. Биологически активные вещества из морских гидробионтов
в коррекции метаболических нарушений при дислипидемии(экспериментально-клиническое исследование).
: диссертация ... доктора Медицинских наук: 14.03.06 / Крыжановский Сергей Петрович;[Место защиты: Тихоокеанский государственный медицинский университет].- Владивосток, 2016

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего
профессионального образования «Дальневосточный федеральный университет»
Министерство образования и науки Российской Федерации
На правах рукописи
КРЫЖАНОВСКИИ СЕРГЕИ ПЕТРОВИЧ
БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА ИЗ МОРСКИХ ГИДРОБИОНТОВ В КОРРЕКЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ДИСЛИПИДЕМИИ (экспериментально-клиническое исследование)
14.03.6 - фармакология, клиническая фармакология
Диссертация на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Научные консультанты: доктор медицинских наук, академик РАН Беседнова Наталия Николаевна доктор медицинских наук, член-корреспондент РАН
Гельцер Борис Израилевич
Владивосток - 2016
ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение 6
Глава 1 Современные представления о механизмах метабо¬лической активности липидснижающих биологически активных веществ (БАВ) из морских гидробионтов (обзор литературы) 19
1.1 Биологическая активность сульфатированных полисахаридов
(СПС) из морских водорослей 19
1.1.1 Антидислипидемическое действие сульфатированных по-лисахаридов (СПС) 21
1.1.2 Плейотропные эффекты сульфатированных полисахаридов 37
1.1.2.1 Антиоксидантное действие СПС 37
1.1.2.2 Противовоспалительные эффекты СПС 40
1.1.2.3 Действие СПС на факторы врожденного иммунитета 44
1.1.2.4 Действие СПС на факторы адаптивного иммунитета 49
1.2 Гиполипидемические и плейотропные эффекты БАВ из мор-ских ежей 51
1.2.1 Биологическая активность БАВ из гонад морских ежей 53
1.2.2 Биологическая активность БАВ из пигментов морских ежей 60
Глава 2 Материалы и методы исследования 65
2.1 Объекты исследования 66
2.1.1 Биологически активные вещества, лекарственные препара¬ты и биопрепараты 66
2.1.2 Объект экспериментального исследования 68
2.1.3 Объект клинического исследования 70
2.2 Материалы исследования 74
2.3 Методы исследования у человека и животных 75
2.3.1 Клинико-лабораторные методы 75
2.3.2 Функциональные методы 79
2.3.3 Исследование печени экспериментальных животных мето-дом магниторезонансной томографии (МРТ) 81
2.4 Дизайн клинического исследования 82
2.5 Объем исследования 86
2.6 Методы статистической обработки 87
Глава 3 Собственные исследования: характеристика мета¬болической активности БАВ из морских гидробионтов при экспе¬риментальной дислипидемии 90
3.1 Оценка гиполипидемических эффектов фукоидана 91
3.2 Гепатопротекторное действие фукоидана 92
3.2.1 Определение массы печени у экспериментальных животых 93
3.2.2 Исследование печени экспериментальных животных мето¬дом МРТ 93
3.3 Оценка плейотропных эффектов фукоидана 95
3.3.1 Гипогликемическое действие фукоидана на модели аллок-
санового диабета 95
3.3.2 Влияние фукоидана на показатели гемостаза 96
3.3.3 Влияние фукоидана на показатели ПОЛ-АОЗ у мышей
с экспериментальной ДЛП 97
3.3.4 Противовоспалительное действие фукоидана из бурой во-доросли Fucus evanescens в эксперименте на модели каррагинанового 99
отека
3.4 Оценка гиполипидемических эффектов биопрепарата
из гонад морских ежей 101
3.5 Оценка плейотропных эффектов БМЕ 103
3.6 Оценка гиполипидемических эффектов БПС и БМЕ при дис- 104 липидемиях
Глава 4 Функционально-биохимическая оценка гиполипи- демической активности биопрепарата полисахаридов морской во-
108
доросли у пациентов с дислипидемией
4.1 Клинико-метаболический статус обследованных пациентов 110
4.2 Оценка гиполипидемического действия биопрепарата поли-сахаридов морской водоросли 125
4.2.1 Липидкорригирующее действие БПС через 30 дней
от начала лечения 125
4.2.2 Липидкорригирующее действие БПС через 90 дней 133
4.2.3 Клиническая эффективность БПС через 180 дней от начала
лечения 137
4.2.4 Липидкорригирующее действие БПС через 180 дней 137
4.3 Плейотропные эффекты БПС 147
Глава 5 Функционально-биохимическая оценка гиполипи- демической активности и плейотропных эффектов аторвастатина в дозе 10 мг в комбинации с БПС у больных с ДЛП
5.1 Гиполипидемическое действие БПС и аторвастатина в дозе 10 мг
5.1.1 Оценка гиполипидемического действия аторвастатина в дозе 10 мг и БПС через 30 дней от начала приема препаратов
5.1.2 Оценка гиполипидемического действия БПС и аторваста-тина в дозе 10 мг через 90 дней от начала лечения
5.1.3 Клиническая эффективность комплекса БПС и аторваста-тина в дозе 10 мг через 180 дней от начала лечения
5.1.4 Оценка гиполипидемического действия комплекса БПС и аторвастатина в дозе 10 мг через 180 дней от начала приема препа-ратов
5.2 Функционально-биохимическая оценка плейотропных эффектов комплекса БПС и аторвастатина в дозе 10 мг через 30, 90, 180 дней от начала приема препаратов
Глава 6 Функционально биохимическая оценка гиполипи- демической активности БПС и аторвастатина в дозе 20 мг у паци¬ентов с дислипидемиями
6.1 Гиполипидемическое действие БПС и аторвастатина в дозе 20 мг и БПС
6.1.1 Оценка гиполипидемического действия комплекса БПС иаторвастатина в дозе 20 мг через 30 дней от начала приема препара¬тов
6.1.2 Оценка гиполипидемического действия БПС иаторвастати- на в дозе 20 мг через 90 дней от начала приема препаратов
6.1.3 Клиническая эффективность комплекса БПС и аторваста-тина в дозе 20 мг через 180 дней от начала приема препаратов
6.1.4 Оценка гиполипидемического действия БПС и аторваста-тина в дозе 20 мг через 180 дней от начала приема препаратов
6.2 Функционально - биохимическая оценка плейотропных эффектов БПС и аторвастатина в дозе 20 мг через 30, 90, 180 дней от начала приема препаратов 
Глава 7 Функционально биохимическая оценка гиполипи- демической активности БМЕ в монотерапии, а также в комплексе с аторвастатином и БПС у больных с дислипидемией 201
7.1 Оценка гиполипидемического действия БМЕ per se
и в комбинации с аторвастатином через 30 дней от начала приема пре- 202
паратов
7.2 Гиполипидемическое действие комплекса БМЕ + БПС 205
7.2.1 Оценка гиполипидемического действия БМЕ и БПС через
30 дней от начала их приема 206
7.2.2 Оценка гиполипидемического действия БМЕ и БПС через
90 дней от начала их приема 212
7.2.3 Клиническая эффективность комплексного применения
БМЕ и БПС через 180 дней от начала их приема 215
7.2.4 Оценка гиполипидемического действия БМЕ и БПС через
180 дней от начала их приема 215
7.3 Оценка плейотропного действия комплекса БМЕ+ БПС через 30, 90 и 180 дней 222
Глава 8 Информационно-аналитическая оценка методов
228
липидкорригирующей терапии
Глава 9 Эффективность нового синбиотического напитка (СН) функционального питания - кисломолочного бифидумбак- терина, обогащенного полисахаридами из бурой водоросли
252
F. evanescens
9.1 Влияние нового синбиотического напитка (СН) на состоя¬ние микробиоты толстого кишечника 256
9.2 Влияние СН на липидный обмен 260
9.3 Действие СН на показатели иммунной системы 265
Обсуждение результатов 270
Выводы 307
Практические рекомендации 310
Список сокращений 312
Список литературы 313
Приложение А 369
Приложение Б 392

Список литературы

ВЫВОДЫ
1. Экспериментальные исследования позволили установить, что фукоидан, используемый для создания БПС, обладает липидкорригирующим, гепатопротек- торным, ангиопротекторным, противовоспалительным и антиоксидантным дейст¬вием, что может служить основанием для его изучения в клинической практике.
2. В эксперименте установлено, что под влиянием БМЕ у мышей наблюда¬лась нормализация показателей липидного обмена: снижение уровня ХС, ХС ЛПНП, ТГ и КА, одновременно повышался уровень ХС ЛПВП. Применение БПС и БМЕ в комплексе способствовали нормализации показателей липидного обме¬на. Корригирующий эффект при совместном применения биопрепаратов у мышей при экспериментальной холестеринемии был выражен в большей степени, чем при использовании каждого из этих БАВ в отдельности.
3. У пациентов с ДЛП гиполипидемическое действие БПС реализуется пу¬тем постепенного снижения до уровня контроля ХС, ХС ЛПНП, ТГ. Эффектив¬ность биопрепарата сопоставима с таковой аторвастатина в суточной дозе 10 мг, что дает возможность нормализовать липидный профиль крови у пациентов с ДЛП в тех случаях, когда статины не применяются.
4. Результаты комбинированного применения БПС и аторвастатина в дозе 10 мг сопоставимы с действием аторвастатина per se в дозе 20 мг, что позволяет вдвое уменьшить дозу лекарственного препарата и тем самым снизить риск неже¬лательных эффектов и затраты на лечение.
5. У пациентов с ДЛП биопрепарат полисахаридов морской водоросли уменьшает атерогенные свойства крови (снижение ХС не-ЛПВП и КА, повыше¬ние ХС ЛПВП-отношение) вследствие снижения окисленных ЛПНП. Биопрепа¬рат, как и аторвастатин улучшает состояние липидтранспортной системы крови.
6. БПС при курсовом приеме в течение 6 месяцев путем регуляции обмена фосфолипидов (уменьшение в плазме крови доли ЛФХ и увеличение доли ФС, ФЭ) индуцирует каскад метаболических процессов, приводящих к уменьшению интенсивности системной воспалительной реакции, нормализации плазменного звена гемостаза, восстановлению баланса между интенсивностью ПОЛ и активно¬стью АОЗ, функционального состояния печени, эндотелия сосудов.
7. Комплекс БПС и БМЕ оказывает гиполипидемическое действие при вы¬раженной гиперлипидемии, что позволяет рекомендовать его в качестве гиполи- пидемического средства сопровождения базисной терапии пациентов с ДЛП в стационарных и амбулаторных условиях. Особенно это актуально при низкой приверженности пациентов к терапии статинами и в случаях, когда имеются про¬тивопоказания для назначения статинов или других липидснижающих средств.
8. Антиоксидантное действие БПС при курсовом приеме в течение 6 меся¬цев проявляется в условиях антиоксидантной недостаточности и реализуется пу¬тем активизации ферментативного (СОД, каталаза, ГПО) звена антирадикальной защиты через три месяца от начала лечения и снижения ПОА. Включение био-препарата в курс статинотерапии способствует увеличению ОАА, улучшает реа¬логические свойства крови через влияние на плазменное звено гемостаза и функ¬циональное состояние печени.
9. Противовоспалительное действие БПС per se, а также его сочетания с аторвастатином осуществляется путем снижения уровня СРБ, фибриногена и про¬воспалительных цитокинов (IL-8 и TNFa). Противовоспалительное действие ком¬плекса БПС+БМЕ per se сопоставимо с эффектом аторвастатина в дозе 20 мг. БПС сдерживает продукцию проатерогенных цитокинов при включении его в комплекс базисной терапии пациентов с ДЛП.
10. Биопрепарат морских водорослей положительно влияет на функцию эн¬дотелия. В комплексе с аторвастатином в дозе 10 мг и per se через 3 месяца от на¬чала лечения он снижает уровень маркеров дисфункции эндотелия - эндотелина-1 и гомоцистеина до значений контроля, оказывает модулирующее действие на синтез NO у пациентов с ДЛП.
11. Разработан алгоритм применения БПС в комбинации с аторвастатином, а так же БПС с БМЕ.
Применение обогащенного БПС нового молочнокислого продукта у па¬циентов с ДЛП и нарушениями со стороны ЖКТ позволяет нормализовать микро¬биоту тонкого кишечника, снизить содержание в крови проатерогенных фракций и улучшить показатели иммунной системы