КЛІНІКО-МОРФОЛОГІЧНА ТА ФУНКЦІОНАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА СТАНУ ГЕПАТОБІЛІАРНОЇ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

Захараш Андрій Дмитрович

УДК 616.36-002 + 616.36-004 +616-071 +616-08

КЛІНІКО-МОРФОЛОГІЧНА ТА ФУНКЦІОНАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА СТАНУ ГЕПАТОБІЛІАРНОЇ СИСТЕМИ У ХВОРИХ З СИНДРОМОМ ХОЛЕСТАЗУ ТА ЙОГО ЕТІОПАТОГЕНЕТИЧНА КОРЕКЦІЯ

14.01.36 - гастроентерологія

ДИСЕРТАЦІЯ
на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук

Науковий консультант :
Нейко Євген Михайлович,
академік АМН України,
доктор медичних наук, професор

Івано-Франківськ 2008

ЗМІСТ

Перелік умовних скорочень ... 4
ВСТУП . 5
РОЗДІЛ 1. СУЧАСНІ ПОГЛЯДИ НА ЕТІОЛОГІЮ,
ПАТОГЕНЕЗ, ДІАГНОСТИКУ І ЛІКУВАННЯ СИНДРОМУ
ХОЛЕСТАЗУ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНІ ГЕПАТИТИ І
ЦИРОЗ ПЕЧІНКИ (огляд літератури) .12
1.1. Епідеміологія та клініко-лабораторна характеристика синдрому холестазу у хворих на хронічний гепатит і цироз печінки ... 12
1.2.Роль цитокінів у патогенезі хронічних дифузних захворювань печінки .27
1.3.Морфо-функціональні зміни в гепатобіліарній системі при
холестазі ...39
1.4.Лікування і профілактика хронічних гепатитів і цирозів печінки з синдромом холестазу ..47
РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЛІКУВАННЯ 2.1.Загальна характеристика хворих та клінічних методів обстеження . 55
2.2.Біохімічні дослідження крові ...64
2.3.Методи визначення стану перекисного окислення ліпідів ...65
2.4.Методи вивчення стану антиоксидантної системи 66
2.5.Вивчення імунологічного статусу ...67
2.6. Біопсія печінки ..70
2.7.Метод морфометричного дослідження гепатоцитів і еритроцитів 72
2.8. Характеристика лікувальних комплексів 72
2.9.Статистичний аналіз результатів дослідження .. 77
РОЗДІЛ 3. КЛІНІКО-МОРФОЛОГІЧНА КАРТИНА ХРОНІЧНОГО
ГЕПАТИТУ З СИНДРОМОМ ХОЛЕСТАЗУ .. 78
3.1.Особливості клінічного перебігу та лабораторних показників ..78
3.2. Стан перекисного окислення ліпідів та антиоксидантної системи 89
3.3. Цитокіновий статус хворих на хронічний гепатит із синдромом і
хронічний гепатит без синдрому холестазу 91
3.4. Гістопатологічні і морфометричні зміни печінки хворих на хронічний гепатит із синдромом і хронічний гепатит без синдрому холестазу . 99
РОЗДІЛ 4. КЛІНІКО-МОРФОЛОГІЧНА КАРТИНА ЦИРОЗУ ПЕЧІНКИ З
СИНДРОМОМ ХОЛЕСТАЗУ
4.1. Особливості клінічного перебігу та лабораторних показників..126
4.2. Стан перекисного окислення ліпідів та антиоксидантної системи .. 138
4.3. Цитокіновий статус хворих на цироз печінки із синдромом і
цироз печінки без синдрому холестазу .. 140
4.4. Гістопатологічні і морфометричні зміни печінки хворих на цироз печінки із синдромом і цироз печінки без синдрому холестазу ..... 144
РОЗДІЛ 5. ЕФЕКТИВНІСТЬ ЗАСТОСУВАННЯ БЕРЛІТІОНУ І ЛІПІНУ В
ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ ГЕПАТИТ ІЗ
СИНДРОМОМ ХОЛЕСТАЗУ .. 159
РОЗДІЛ 6. ЕФЕКТИВНІСТЬ ЗАСТОСУВАННЯ УРСОФАЛЬКУ В
ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ ГЕПАТИТ ІЗ
СИНДРОМОМ ХОЛЕСТАЗУ .. 196
РОЗДІЛ 7. ЕФЕКТИВНІСТЬ ЗАСТОСУВАННЯ БЕРЛІТІОНУ І ЛІПІНУ В
ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА ЦИРОЗ ПЕЧІНКИ ІЗ
СИНДРОМОМ ХОЛЕСТАЗУ .. 220
РОЗДІЛ 8. ЕФЕКТИВНІСТЬ ЗАСТОСУВАННЯ УРСОФАЛЬКУ В
ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА ЦИРОЗ ПЕЧІНКИ З СИНДРОМОМ
ХОЛЕСТАЗУ 255
РОЗДІЛ 9. АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ .. 276
ВИСНОВКИ 322
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 326
СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ . 328
ДОДАТКИ ........................................................................................................ 379

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
АЛТ аланінамінотрансфераза
АСТ аспартатамінотрансфераза
АОЗ антиоксидантний захист
АОС антиоксидантна система
ІЛ інтерлейкін
МА малоновий альдегід
ПОЛ перекисне окислення ліпідів
СОД супероксиддисмутаза
УДХК урсодезоксихолева кислота
УЗД ультразвукове дослідження
ХГ хронічний гепатит
ХГВ хронічний вірусний гепатит В
ХГС хронічний вірусний гепатит С
ХГХ хронічний гепатит із синдромом холестазу
ЦП цироз печінки
ЦПХ цироз печінки з синдромом холестазу
CD 3+ - кластер диференціації Т-лімфоцитів загальних
CD4+ - кластер диференціації Т-хелперів
CD8+ - кластер диференціації Т-супресорів
CD24+ (IПО 24+) кластер диференціації В-лімфоцитів загальних
CD 56+ (NK) кластер диференціації природних кілерів
CD150+ (IПО 3+) кластер диференціації В-лімфоцитів активованих
CD95+ - кластер диференціації апоптозу лімфоцитів периферійної крові
ІПО47+ (HLA-DR+) кластер диференціації активованих Т-лімфоцитів
IFN-g - інтерферон-g
Ig імуноглобуліни A,M,G
TNF-a - фактор некрозу пухлин-a

ВСТУП

Актуальність теми
Патологія печінки є однією з найпоширеніших серед захворювань органів шлунково-кишкового тракту в усіх країнах світу. Хворі на хронічні дифузні захворювання печінки, зокрема хронічний гепатит (ХГ) і цироз печінки (ЦП), залишаються в центрі уваги гепатологів через високі рівні захворюваності і смертності. На Україні за період із 1995 по 2000 рр. захворюваність на цироз печінки (ЦП) зросла на 75,6%. Поширеність зросла ще в більшому ступені на 59,6%. За даними Ю.О.Філіппова, І.Ю.Скирди, Л.М.Петречук [1], поширеність та захворюваність на ЦП зросли в 1997-2005 рр. відповідно на 35,3% та 93,3% і в 2005 р становили: поширеність 128,3; захворюваність - 31,5 на 100 тис. дорослого населення. Смертність від ЦП досягла в 2005 р. 30,1, у тому числі від алкогольного ЦП 7,8 на 100 тис. дорослого населення. ЦП залишаються у 85-90% випадках причиною смерті при хронічних захворюваннях печінки, що обумовлює актуальність питань етіології, патогенезу, діагностики і лікування ХГ і ЦП [2]. На особливу увагу заслуговує визначення ролі клінічного синдрому холестазу при хронічних захворюваннях печінки, що було предметом обговорення на симпозиумі Холестаз від молекулярної біології до клінічних синдромів” 14-го Об’єднаного Європейського гастроентерологічного тижня, яке відбулося 21-25 жовтня 2006 р. [3]. Холестаз ускладнює перебіг ХГ і ЦП і потребує більшої уваги до підбору методів корекції порушень утворення жовчі та її виведення з урахуванням лікування основного захворювання і для розрішення внутрішньопечінкового холестазу [4,5,6].
Основними завданнями гастроентерології нині є оптимізація лікування хворих із захворюваннями печінки, серед яких проведення повних діагностичних досліджень, корекція імунного і психічного статуcу, розробка і впровадження нових ефективних лікарських засобів, підвищення ефективності існуючих схем терапії. Одна з невирішених проблем сучасної гепатології фармакотерапія хронічної патології печінки невірусного генезу [7,8,9]. Хворі з синдромом холестазу вимагають особливостей підходу до лікування з урахуванням основних патогенетичних моментів його виникнення і перебігу. Виходячи з даних літератури про важливу роль у виникненні холестазу таких факторів як дисбаланс пошкоджувальних і відновлювальних факторів, ролі окисного стресу з порушенням системи перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) і антиоксидантного захисту (АОЗ), ролі апоптозу, імунологічного статусу хворих, стану фіброзувальних компонентів, токсичних впливів холестазу по замкненому колу з поглибленням тих чи інших факторів, існує проблема лікування дифузних хронічних захворювань печінки на тлі холестазу.

Зв’язок роботи з науковими планами, програмами і темами
Дисертаційна робота виконана у відповідності з планами наукової тематики академічної групи академіка АМН України Є.М.Нейка згідно науково-дослідної програми Івано-Франківського державного медичного університету за напрямком Здоров’я нації”. Дисертаційне дослідження затверджене Проблемною комісією Терапія” (протокол №181 від 07.03.2003 р.) і на засіданні Вченої ради Івано-Франківської державної медичної академії (протокол №4 від 22.04.2003 р.), є фрагментом комплексної роботи кафедри факультетської терапії Івано-Франківського державного медичного університету Клініка, функціональна характеристика та етіопатогенетичне лікування хронічних гепатитів і цирозу печінки” (№ державної реєстрації 0104U000775). Автор є відповідальним виконавцем цієї роботи.

Мета дослідження. Встановлення патогенетичних особливостей перебігу хронічного гепатиту і цирозу печінки з синдромом холестазу і розробка сучасної концепції та алгоритму діагностики і лікування виявлених порушень.
Задачі дослідження:
1.Вивчити особливості клінічного перебігу у хворих на хронічний гепатит і цироз печінки з синдромом холестазу (ХГХ і ЦПХ), порівняно з ХГ і ЦП.
2.Встановити роль інтенсивності процесів ПОЛ та АОС у хворих на хронічний гепатит і цироз печінки з синдромом холестазу, порівняно з ХГ і ЦП.
3.Дослідити зміни імунного статусу у хворих на хронічний гепатит і цироз печінки з синдромом холестазу, порівняно з ХГ і ЦП.
4.Вивчити гістологічні та морфометричні зміни гепатоцитів у хворих на хронічний гепатит і цироз печінки з синдромом холестазу (ХГХ і ЦПХ), порівняно з ХГ і ЦП.
5.Патогенетично обгрунтувати застосування берлітіону і ліпіну та оцінити їх терапевтичну ефективність в комплексному лікуванні хворих на ХГХ і ЦПХ.
6.Визначити вплив урсофальку на клінічні прояви, стан імунної відповіді у хворих на ХГХ і ЦПХ.
7.Розробити схему корекції порушень імунного статусу, АОС, прогресування фібротизації печінки у хворих із хронічними дифузними захворюваннями печінки з синдромом холестазу.
Об’єкт дослідження: хронічний гепатит і цироз печінки з синдромом і без синдрому холестазу в 350 хворих.
Предмет дослідження: клініко-патогенетичні особливості, механізми виникнення, діагностика і лікування основних проявів ХГХ і ЦПХ.
Методи дослідження: загальноклінічні, біохімічні, спектрофото-метричні, імуноферментні, імунофлуоресцентні, патогістологічні, морфометричні еритроцитів і гепатоцитів, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів
У роботі сформульовано концепцію найважливіших факторів розвитку, патогенетичних механізмів прогресування і морфологічних ознак перебігу ХГХ і ЦПХ.
Встановлено, що хворі на ХГХ і ЦПХ мали більш виражений астено-вегетативний синдром, жовтяницю, больовий синдром, диспепсичні прояви були виражені майже в однаковому ступені, порівняно з хворими на ХГ і ЦП.
Уперше виявлено, що при ХГХ і ЦПХ вміст малонового альдегіду (МА), каталази, глутатіонпероксидази (ГП), глутатіонредуктази (ГР) вірогідно зростає, вміст супероксиддисмутази (СОД), церулоплазміну (Цп) і трансферину (Тр) зменшується, порівняно з ХГ і ЦП.
Пріоритетними є результати щодо визначення змін морфометричних показників еритроцитів і гепатоцитів при ХГХ і ЦПХ з деформацією і зменшенням їх площі та периметру, що є важливим в оцінці ступеня дестабілізації стану плазматичних мембран еритроцитів і гепатоцитів. У сукупності ці відхилення в гепатоцитах є ознаками зменшення паренхіми печінки і маркерами пошкодження гепатоцитів. Збільшення вмісту в крові колагену ІV супроводжується гістологічними проявами капіляризації” синусоїдних гемокапілярів печінки при ХГХ і ЦПХ.
Встановлено, що у хворих на ХГХ і ЦПХ велику роль відіграють порушення імунного статусу з підвищенням рівня цитокінів ІЛ-1b, TNF-a, INF-g, ІЛ-6, і зменшенням показників ІЛ-2, ІЛ-4. Водночас при аналізі кількості імунних клітин із різними кластерами диференціації у крові хворих на ХГХ і ЦПХ були виявлені значні порушення в Т- і В-ланці імунітету зі збільшенням рівня IgM, IgА, IgG.
На підставі широкого комплексного дослідження клінічної картини, загально-клінічних та біохімічних аналізів крові, спеціального визначення стану про- та антиоксидантної системи, вмісту про- і протизапальних цитокінів, показників клітинного і гуморального імунітету, патогістологічного і морфометричного досліджень еритроцитів і гепатоцитів визначено напрям патогенетичної корекції стану печінки у хворих на ХГХ і ЦПХ.
Уперше проведено комплексне патогенетично обгрунтоване лікування хворих на ХГХ і ЦПХ берлітіоном, ліпіном та урсофальком і доведена висока ефективність цих лікарських засобів в усуненні проявів холестазу, стабілізації стану ПОЛ і АОС, нормалізації імунного статусу крові і ослабленні процесів фібротизації в печінці.

Практичне значення одержаних результатів
На підставі проведеного комплексного дослідження факторів розвитку і прогресування ХГХ і ЦПХ визначені основні напрямки розгортання патологічного процесу в печінці з переважанням холестазу. Виявлені особливості клінічного перебігу захворювання у хворих на ХГХ і ЦПХ, зміни показників біохімічної картини крові і морфометричних характеристик еритроцитів, порушень перебігу процесів ПОЛ і виснаження АОС, особливостей імунної відповіді та морфологічної картини тканини печінки в цих хворих можуть бути корисними в ранній діагностиці синдрому холестазу та визначенні напрямків його корекції.
Рекомендовані розроблені схеми лікування хворих на ХГХ і ЦПХ берлітіоном, комплексом берлітіону і ліпіну та урсофальком дозволили ослабити прояви астено-вегетативного, диспепсичного та больового синдромів, стабілізувати стан АОС та імунного захисту пацієнтів.
Результати дослідження впроваджено в практику роботи терапевтичних відділень Івано-Франківської ОКЛ, Івано-Франківської ЦМКЛ, клінічної лікарні Феофанія”, інституту гастроентерології АМН України (м.Дніпропетровськ), у діагностичну роботу патанатомічного відділення Івано-Франківської ОКЛ, кафедр патологічної анатомії Івано-Франківського, Буковинського державних і Львівського національного ім. Данила Галицького медичних університетів.
Матеріали дослідження використовуються в навчальному і лікувальному процесі на профільних кафедрах Івано-Франківського, Буковинського, Луганського, Тернопільського ім.І.Я.Горбачевського державних, Національного ім.О.О.Богомольця, Львівського ім.Данила Галицького, Вінницького ім.М.І.Пирогова, Донецького ім.М.Горького національних медичних університетів, Вищого навчального закладу Стоматологічна медична академія” (м.Полтава) і Дніпропетровської державної медичної академії.

Особистий внесок здобувача
Дисертація є особистою працею здобувача. Дисертантом самостійно проведений аналіз літератури за проблемою, визначена мета і завдання дослідження, розроблені план і методологія дослідження. Здобувач самостійно сформував групи хворих, проводив і оцінював результати клінічних, лабораторних та спеціальних методів дослідження. Дисертант брав участь у виконанні біопсії печінки та інтерпретував морфологічні зміни тканин печінки. Автором особисто проведено статистичний аналіз результатів дослідження, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки і практичні рекомендації, забезпечена їх публікація і впровадження в медичну практику і навчальний процес вищих навчальних закладів України.

Апробація результатів дослідження
Основні результати дисертаційного дослідження оприлюднені на науково-практичній конференції з міжнародною участю «Сучасні методи наукових досліджень в морфології та патології» (Полтава,2003), на 66-й Науковій конференції студентів та молодих вчених із міжнародною участю «Досягнення сучасної медицини» (м.Львів, 2005), на Х і ХІ Російських конференціях «Гепатология сегодня» (Москва, 2005, 2006), на науковій конференції молодих вчених з міжнародною участю «Актуальні проблеми геронтології та геріатрії», присвяченої пам’яті акад. В.В.Фролькіса (Київ,2006), на Всеукраїнській науково-практичній конференції «Вклад молодих вчених в розвиток медичної науки і практики», присвяченої пам’яті акад. Л.Т.Малої (Харків,2006), на ХІ Конгресі СФУЛТ (Полтава, 2006), на ІХ з’їзді ВУЛТ (Вінниця, 2007), на Всеукраїнській науково-практичній конференції «Сучасні методичні підходи до аналізу стану здоров’я» (Луганськ, 2007), на конференції «Сучасна гастроентерологія та гепатологія: фундаментальні та прикладні аспекти» (Полтава-Дніпропетровськ, 2007), на І Українській гастроентерологічній школі (Київ, 7-9 листопада 2007).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опублікована 29 праця, зокрема - 22 статті у фахових журналах, рекомендованих ВАК України для публікації результатів дисертаційних досліджень. Із них самостійних робіт 16, виконаних у співавторстві 6, в яких фактичний матеріал, основні положення і висновки належать здобувачу. Видано 1 навчальний посібник.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі подане теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми щодо встановлення патогенетичних особливостей, клінічного перебігу, лабораторної діагностики, цитокінового та імунного статусу, морфологічних та морфометричних змін печінки у хворих на хронічний гепатит і цироз печінки з синдромом холестазу з розробкою сучасної концепції та алгоритму діагностики і лікування виявлених порушень.
1.Перебіг хронічного гепатиту з синдромом холестазу характеризується вираженою клінічною картиною, порівняно з хворими без синдрому холестазу: вираженість астено-вегетативного синдрому вірогідно різнилась між групами хворих на 26,36%, больового на 14,60%, жовтяниці на 80,77%. У біохімічній картині крові вірогідно підвищувався рівень загального і прямого білірубіну, тимолової проби, активність лужної фосфатази, гамма-глутамілтранспептидази, колагену IV.
2. У клінічному перебігу цирозу печінки з синдромом холестазу і без нього вираженість астено-вегетативного синдрому була вірогідно зменшена між групами хворих на 19,46%, диспепсичного синдрому на 19,15%, абдомінально-больового на 17,39%, жовтяниці на 67,83%, гепатомегалії на 25,00%. Ультрасонографічно: збільшення просвіту ворітної вени виявлено в 92,00% і 72,00%, потовщення стінки жовчного міхура 46,00% і 36,00% і осад в просвіті 36,00% і 22,00%, спленомегалія 74,00% і 68,00%. У клінічному аналізі крові зменшення вмісту гемоглобіну, кількості еритроцитів, значне підвищення ШОЕ. Вірогідно різними були вміст загального і прямого білірубіну, активність АСТ і АЛТ, лужної фосфатази, гамма-глутамілтранспептидази, збільшення вмісту глобулінів і колагену IV.
3. Важливим патогенетичним фактором посилення важкості перебігу хронічного гепатиту і цирозу печінки на тлі холестазу є підсилення процесів ПОЛ, збільшення вмісту його вторинних продуктів. Розбалансованість антиоксидантної системи проявляється пригніченням протирадикальних систем (зменшення активності супероксиддисмутази 21,40% і 41,52%, церулоплазміну 34,43% і 27,84%, насиченості трансферину залізом 5,52% і 3,24%, зростання активності каталази 3,73% і 7,53%, глутатіонпероксидази 25,32% і 46,30%, глутатіонредуктази 49,50% і 7,53%). Порушення оксидантно-прооксидантного гомеостазу відбивається на морфо-функціональних властивостях еритроцитів - морфометрично зменшується профіль і периметр еритроцитів. Прояви патологічного пойкілоцитозу і анізоцитозу зі значними зсувами в гістограмі розподілу еритроцитів за площею профілю у бік дрібних еритроцитів і в гістограмі розподілу за коефіцієнтом форми у бік деформованих еритроцитів визначаються в більшому ступені при хронічному гепатиті і цирозі печінки з синдромом холестазу, ніж без нього.
4.Перебіг хронічного гепатиту і цирозу печінки з холестазом, порівняно з такими без холестазу, маніфестується дисфункцією імунної відповіді і проявляється депресією рівнів загальних Т-лімфоцитів (різниця між ХГ і ХГХ, ЦП і ЦПХ становить 6,34% і 9,02%, р<0,05), Т-лімфоцитів хелперів (11,69% і 23,76%, р<0,05), Т лімфоцитів активованих (27,16% і 31,91%, р<0,05), В-лімфоцитів загальних (6,25% і 9,12%, р<0,05), В-лімфоцитів активованих (36,84% 44,00%, р<0,05) і збільшенням вмісту натуральних кілерів (37,29% і 6,82%, р<0,05) і лімфоцитів апоптичних (61,67% і 73,33%, р<0,05). Водночас відбувається збільшення в крові вмісту прозапальних цитокінів - ІЛ-1b (на 48,71% і 28,25%, р<0,05), TNF-a (на 25,78% і 157,45%, р<0,05), INF-g (на 14,28% і 94,27%, р<0,05), ІЛ-6 (на 175,16% і 133,86%, р<0,05) та зменшення рівня протизапальних інтерлейкінів - ІЛ-2 (на 15,87% і 13,03%, р<0,05), ІЛ-4 (на 2,67% і 18,47%) на тлі зростання титрів IgM, IgA i IgG.
5. У печінці хворих на хронічний гепатит із синдромом холестазу гістологічна картина поліморфна, виявляються запальні і некротичні зміни гепатоцитів, ознаки холестазу: гепатоцити центролобулярної зони заповнені жовчними пігментами, проміжної і перипортальної в стані гідропічної дистрофії, між гепатоцитами окремі колагенові волокна, жовчні капіляри розширені зі згортками жовчі в просвіті, у портальних трактах лімфо-плазмоцитарна інфільтрація та вогнищева проліферація жовчних проток, помірні прояви фіброзу з рідкими септами. При цирозі печінки у хворих із синдромом холестазу спостерігали патогістологічні картини, характерні для дрібновузлового цирозу, гепатоцити ІІ і ІІІ зони з жовчними пігментами у цитоплазмі, у портальних трактах проліферація жовчних проток на тлі перидуктального і периваскулярного фіброзу. Морфометричний аналіз підтверджує зменшення площі і ядер гепатоцитів, їх деформацію. Відбувається перерозподіл гепатоцитів за цими показниками у бік збільшення дрібних і деформованих клітин. Тобто робоча паренхіма печінки зменшується.
6. Комплексна терапія хворих на хронічний гепатит і цироз печінки з синдромом холестазу зі включенням у лікувальну схему берлітіону і в більшій мірі берлітіону і ліпіну покращує клінічний перебіг захворювання, супроводжується зменшенням показників холестазу, покращанням функціонування захисних протирадикальних систем, зменшенням порушень морфо-функціональних властивостей еритроцитів, пригніченням активності прозапальних, особливо ІЛ-6, і зростання рівня протизапальних цитокінів (ІЛ-4), вираженого імуномодулюючого ефекту зі зменшенням кількості натуральних кілерів і апоптичних лімфоцитів.
7.Включення в комплексну схему лікування урсофальку призводить до істотного регресу клініко-лабораторної симптоматики у хворих на хронічний гепатит і цироз печінки з синдромом холестазу, збільшує антиоксидантні властивості крові, стабілізує інтерлейкіновий статус, відновлює субпопуляційний вміст лімфоцитів периферійної крові. Найбільш вагомо вплив урсофальку проявляється в регресії астено-вегетативного, больового та диспепсичного, жовтяничного та гепатомегалічного синдромів, зменшенні вмісту малонового альдегіду, зростанні рівня супероксиддисмутази при хронічному гепатиті, підвищенні рівня ІЛ-2, зменшенні вмісту колагену ІV в крові.
8.При визначенні засобів патогенетичної терапії при хронічному гепатиті та цирозі печінки з синдромом холестазу слід враховувати участь тих чи інших ланок у розгортанні і хронізації запальних і фіброзувальних процесів, опираючись на особливості клініко-лабораторного перебігу, стану ПОЛ та АОС, цитокінового та імунного статусу кожного хворого. Берлітіон і ліпін у хворих на хронічний гепатит з синдромом холестазу мають більшу ефективність при явищах окисного стресу, порушенні системи антирадикального захисту, для відновлення запасів глутатіону, зменшення гіпоксії. Урсофальк у цього контингенту хворих, порівняно з берлітіоном і ліпіном, патогенетично має більший вплив щодо зменшення клінічних і лабораторних проявів холестазу, відновлення мембранного потенціалу, зменшення прозапальних і зростання рівня протизапальних цитокінів, дезактивації фіброзувальних процесів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.Хворі на хронічні дифузні захворювання печінки, які мають синдромологічні ознаки холестазу, потребують комплексних допоміжних діагностичних обстежень із визначенням вмісту лужної фосфатази і гамма-глутамілтранспептидази.
2.Для уточнення патогенетичної ланки пошкодження гепатоцитів і еритроцитів вільними радикалами рекомендується визначення стану окисно-відновних систем хворих на хронічний гепатит і цироз печінки вмісту малонового альдегіду, активності супероксиддисмутази, складових захисної системи глутатіону (каталази, глутатіонпероксидази і глутатіонредуктази) та антиокислювальних ферментів крові (церулоплазміну і насиченості трансферину залізом).
3.Прогностично важливим в оцінці активності перебігу хронічного гепатиту з холестазом є морфометрично доведені такі показники еритроцитів (препарати мазків крові) і гепатоцитів (дослідження біоптатів печінки), як площа профілю клітин, їх периметр, коефіцієнт форми клітини і ядра для гепатоцита).
4.Для діагностики і оцінки активності фіброзувальних процесів рекомендується визначати в плазмі крові рівень колагену IV, який є відбитком перебігу гепатоцелюлярного пошкодження і дисфункції гепатоцитів, макрофагів, зірчастих клітин (клітин Іто).
5.Оскільки прозапальні цитокіни обумовлюють високий рівень підтримання запальних реакцій, ініціюють пролонгацію перебігу хронічних дифузних захворювань печінки, слід визначати рівень ІЛ-1b, TNF-a, INF-g, ІЛ-6, надлишок яких викликає найбільш виражені пошкодження гепатоцитів - некроз, посилений апоптоз.
5.Прогностично несприятливим критерієм у перебігу і прогресуванні хронічного гепатиту і цирозу печінки з синдромом холестазу слід вважати вміст у крові лімфоцитів iз клаcтером диференціації CD 95+ (апоптичних), вміст яких рекомендується визначати для оцінки не тільки стану цього різновиду лімфоцитів, але й гепатоцитів.
5.Для корекції змін в антиоксидантній системі, цитокіновій мережі, імунологічному статусі при лікуванні хронічного гепатиту з синдромом холестазу рекомендується на тлі базової терапії призначати берлітіон 300 протягом першого тижня хворим двічі на день: один раз 300 мг у вигляді внутрішньовенного введення ранком і 300 мг ввечері в таблетованому вигляді, з другого тижня - двічі на день 300 мг (таблетка). У разі необхідності лікування продовжувати до 2 міс під контролем основних показників крові.
Задля посилення антигіпоксичної дії, інгібування процесів ПОЛ, мембранопротекторного ефекту, в якості неспецифічного детоксиканта і підвищення неспецифічного імунітету рекомендується застосування ліпіну (внутрішньовенне введення приготованої безпосередньо перед застосуванням емульсії з 0,5 г лецитину-стандарту на 50 мл стерильного ізотонічного розчину натрію хлориду один раз на день, курс застосування 5 днів).
Через те, що внутрішньопечінковий холестаз в обстежених нами хворих, обтяжує стан гепатоцитів, прискорює їх апоптоз і некроз; активує імунопатологічні реакції, рекомендується включати в схеми лікування ХГХ і ЦПХ урсофальк у дозі по 15 мг/кг маси тіла протягом 1 міс і продовжувати курс лікування під контролем вищевказаних біохімічних, імуноферментних, морфометричних методів дослідження.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Філіппов Ю.О., Скирда І.Ю., Петречук Л.М. Захворюваність основними хворобами органів травлення в Україні: аналітичний огляд офіційних даних Центру статистики МОЗ України // Міжвідомчий зб. Гастроентерологія”. Дніпропетровськ, Журфонд, 2007. С.3-15.
2. Харченко Н.В. Гепатология: проблемы и поиски. Особенности течения заболеваний и оптимизация лечения // Doctor. 2001. №2(6). С.6-7.
3. Харченко Н.В., Черненко В.В. 14-я объединенная европейская гастроэнтерологическая неделя (14th united european gastroenterology week) // Сучасна гастроентерологія. 2006. - №6(32). С.100-102.
4. Фадеенко Г.Д., Кравченко Н.А. Стеатогепатит. Биохимические маркеры и проблемы диагностики // Сучасна гастроентерологія. 2006. Т.27,№1. С.8-14.
5. Нейко Є.М., Скробач Н.В. Гепатити. Івано-Франківськ,1999. 124 с.
6. Вірстюк Н.Г. Апоптоз лімфоцитів периферійної крові у хворих на хронічний вірусний гепатит // Лікарська справа. 2001. - №5-6. С.60-63.
7. Губергриц Н.Б. Хронические гепатиты и циррозы печени: Современная классификация, диагностика и лечение. Донецк:Лебедь,2002. 166 с.
8. Бабак О.Я. Синдром холестаза: что нужно знать каждому врачу // Український терапевтичний журнал. 2005. - №3. С.4-22.
9. Стародуб Є., Самогальська О., Мельник І., Лазарчук Т. Тіотриазолін в комплексній терапії цирозів печінки // Ліки України. 2003. - №10ю С.41-42.
10. Хазанов А.И. Эволюция этиологических факторов циррозов печени по результатам 58-летних наблюдений за больными в крупном многопрофильном стационаре // РЖГГК. 2004. - №3. С.66-72.
11. Калачик В.П., Адаменко Е.И. Анализ причин летальных исходов при хронических заболеваниях печени // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. - №5. С.144.
12. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита. ГЭОТАР МЕДИЦИНА, Москва, 1999.- 432 с.
13. Хазанов А.И. Важная проблема современности алкогольная болезнь печени // РЖГГК. 2003. - №2. С.13-20.
14. Хазанов А.И. Современные проблемы вирусных и алкогольных болезней печени // РЖГГК. 2007. - №2. С.6-14.
15. Серов В.В., Войнова Л.В. Этиологическая и нозологическая оценка патологии печени // РЖГГК. 2000. - №2. С.41-44.
16. Kuntz E., Kuntz H.D. Hepatology Principles and Practice. Springer-Verlag Berlin, Heiderberg. 2002. P.52-54.
17. Saigal S., Kapoor D., Tandon N. et al. High seroprevalence of hepatitis B and C infection in hospitalized patients with alcoholoc cirrhosis // J.Assoc.Physisians India. 2002. Vol.50. P.999-1001.
18. Маевская М.В. Клинические особенности алкогольно-вирусных поражений печени // РЖГГК. 2004. - №2. С.17-21.
19. Маевская М.В., Шарафеева О.П., Ведерникова А.В., Ивашкин В.Т. Влияние вирусов гепатит на продолжительность жизни больных алкогольный циррозом печени // РЖГГК. 2004. - №2. С.22-28.
20. Подымова С.Д. Алкогольная болезнь печени: механизмы прогрессирования, патогенeтическая терапия // Лечащий врач. 2001. - №5-6. С.16-19.
21. Бабак О.Я. Алкогольная болезнь печени: научные достижения и клинические перспективы. // Сучасна гастроентерологія. 2006. - №6(32). С.4-9.
22. Харченко Н.В., Родонежская Е.В. Современные взгляды на проблему алкогольной болезни печени // Сучасна гастроентерологія. 2004. - №4(18). С.5-11.
23. Левитан Б.Н., Дедов А.В. 50-летний опыт клинического изучения цирроза печени // РЖГГК. 2002. - №2. С.76-79.
24. Бабак О.Я., Фролов В.М. Ефективність комбінації глутаргіну та ентросорбції при лікуванні хворих з хронічними токсико-алеpгічними гепатитами // Український медичний альманах. 2004. Т.7,№6. С.19-22.
25. Мухина Ю.Г., Бельмер С.В., Дегтярева А.В., Гасилина Т.В. Холестаз и пути его коррекции в педиатрической практике: применение урсофалька // Фарматека. 2005. - №1. С.10-16.
26. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонова Н.А., Яковенко А.В. Внутрипеченочный холестаз от патогенеза к лечению // Практ.врач. 1998. - №13. С.20-23.
27. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. М.:ГЭОТАР МЕДИЦИНА,1999. 864 с.
28. Нейко Є.М., Дєльцова О.І., Захараш А.Д., Геращенко С.Б. Гістофізіологія печінки. Івано-Франківськ,2004. 160 с.
29. Sieg A., Stihl A., Heirwegh K.P.M., Fevery J. et al. Similaritis in maximal biliary bilirubin output in the normal rat after administration of unconjugated bilirubin of bilirubin diglucuronide // Hepatology. 1989. Vol.10,№1. P.14-17.
30. Graft J., Boyer J.L. The used of isolated rat hepatocyte couplets in hepatobiliary physiology // J.Hepatol. 1990. Vol.10. P.387- 391.
31. Kullak-Ublick G.A., Hagenbuch B., Stieger B. et al. Molecular and functional characterisation of an organic anion transporting polypeptide cloned from human liver // Gastroenterology. 1995. Vol.109. P.1274-1279.
32. Kullak-Ublick G.A., Hagenbuch B., Stieger B. Functional characterization of the basolateral rat liver organic anion transporting polypeptide // Hepatology. 1994. Vol.20. P.411-416.
33. Ostro W.J.D., Mukereje P., Tiribelli C. Structure and binding of unconjugated bilirubin: relevance for physiological and pathophysiological function // J.Lipid Res. 1994. Vol.35. P.1715-1720.
34. Meier P.J. The bile salt secretory polarity of hepatocytes // J.Hepatol. 1995. Vol.9,№1. P.124-129.
35. Oude Elferink R.P.J., Meijer D.K.F. et al. Hepatobiliary secretion of organic compounds: molecular mechanisms of membrane transport. Biochem.Biophys.Acta Rev.Biomemraines. - 1995. Vol.1241. P.215-220.
36. Oude Elferink R.P.J., Groen A.K. The role of mdr2P-glycoprotein in biliary lipid secretion. Cross-talk berween cancer research and biliary physiology // J.Hepatol. 1995. Vol.23. P.617-623.
37. Kitamura T., Brauneis U., Yatmaitan Z., Arias I.M. Extracellular ATP, Intacellular calcium and Canalicular Contraction in Rat Hepatocyte Doublets // Hepatology. 1991. Vol.14,№4,Pt 1. P.640-642.
38. Масюк А.И. Гормональная регуляция желчеотделения: феноменология, возможные молекулярные механизмы // Успехи совр. биол. 1991. Т.11,№1. С.48-54.
39. Hofmann A.F. Bile acid secretion, bile flow and biliary lipid secretion in humans // Hepatology. 1990. Vol.12,№3, Pt.2. Suppl. P.17-26.
40. Boyer J.L. Advancing the biology of cholestatic liver disease // Hepatology. 2001. Vol.33,№3. P.758-759.
41. Trauner M., Boyer J.L. Bile salt transporters: molecular characterization, function, and regulation // Physiol.Rev. 2003. Vol.83,№2. P.633-671.
42. Crocenzi F.A., Mottino A.D., Roma M.G. Regulation of synthesis and trafficking of canalicular transporters and its alteration in aquired hepatocellular cholestasis. Experimental therapeutic strategies for the prevention // Curr.Med.Chem. 2004. - Vol.11. P.501-524.
43. Smit J.J.M., Schinkel A.H., Oude Elferink R.P.J. et al. Homozigous disruption of the murine mdr2P-glycoprotein gene leads to a complete absence of phospholipid from bile and to liver disease // Cell. 1993. Vol.75. P.451-457.
44. Подымова С.Д. Первичный склерозирующий холангит. РЖГГК. 2004. №2. С.46-52.
45. Широкова Е.Н. Первичный билиарный цирроз: естественное течение, диагностика и лечение // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002. - №3. С.2-7.
46. Широкова Е.Н. Первичный склерозирующий холангит: этиология, диагноз, прогноз и лечение // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2003. - №1. С.2-8.
47. Голованова Е.В., Ильченко Л.Ю., Царегородцева Т.М. и др. Первичный билиарный цирроз: 12-летний опыт наблюдения // Тер.архив. 2003. - №2. С.26-30.
48. Бюрроуз Э. Первичный билиарный цирроз // РЖГГК. 2001. - №4. С.61-62.
49. Зейтц Г. Алкогольная болезнь печени // РЖГГК. 2001. - №4. С.62-63.
50. Fallen M.B., Anderson J.M., Boyer J.l. Intrahepatic cholestasis // In: Shiff L., Shiff E.R. Diseases of the Liver. Filadelphia,1993. P.343-361.
51. Smith D.J., Gordon E.R. Membrane fluidity and cholestasis // J.Hepatology. 1996. Vol.5,№3. P.362-368.
52. Bianchi G., Bugianesi E., Ronchi M. Glutation kinetics in normal man and patients with liver cirrhosis // J.Hepatology. 1997. Vol.26,№3. P.606-613.
53. Зуевская С.Н., Белая О.Ф., Волчкова Л.Н., Кокорева Л.Н. и др. Оценка некоторых показателей воспаления при острых вирусных гепатитах с синдромом холестаза // Клиническая лабораторная диагностика. -2002. - №10. С.26.
54. Буеверов А.О. Лекарственные поражения печени как причина внутрипеченочного холестаза // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2005. - №6. С.2-7.
55. Вірстюк Н.Г.Діагностика внутрішньопечінкового холестазу у хворих на хронічний токсичний гепатит //Науковий вісник Ужгородського університету, серія Медицина”. 2005. Bип.26. С.105-107.
56. Губергриц Н.Б. Внутрипеченочный холестаз. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение // Сучасна гастроентерологія. 2003. - №2(12). С.12-19.
57. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. М.:М-Вести,2001. 102 с.
58. Lee J., Boyer J.L. Molecular alterations in hepatocyte transport mechanisms in acquired cholestatic liver disorders // Semin. Liver Dis. 2000. Vol.20,№2. P.373-384.
59. Стародуб Є.М., Самогальська О.Є., Лазарчук Т.Б., Шостак С.Є. Особливості медикаментозної терапії хронічних дифузних хворб печінки, що супроводжуються синдромом холестазу та змінами мінеральної щільності кісткової тканини // Сучасна гастроентерологія. 2005. - №3(23). С.19-22.
60. Гук-Лешневська З.О., Панчишин М.В. Особливості клінічного перебігу хронічних хвороб печінки різної етіології // Практична медицина. 2004. (Т.Х), №2. С.23-30.
61. Бабак О.Я. Хронические гепатиты. К.:Блиц-Информ,1999. 208 с.
62. Бабак О.Я., Фролов В.М. Вплив холенорму на стан енергетичного метаблізму у хворих з хронічною патологією печінки // Український медичний альманах. 2004. Т.7,№4. С.9-10.
63. Романюк Б.П., Мещеряков О.С. Корекція холестатичних проявів препаратом глутаргін // Український медичний альманах. 2004. Т.7,№1. С.149-150.
64. Ахунджанова Л.Л., Арипов О.А., Халимбетов Г.С. Мембраностабилизирующее действие фосфолипидных липосом при токсическом гепатите // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. - №6. С.52-53.
65. Ковалева Н.Б., Байрамова И.Х. Внутрипеченочный холестаз беременных // РЖГГК. 2006. - №3. С.36-39.
66. ПархоменкоЛ.К, Ещенко А.В. Молекулярные механизмы холестаза // Сучасна гастроентерологія. 2004. - №2(16). С.95-99.
67. Харченко Н.В., Анохина Г.А., Харченко В.В. Желчнокаменная болезнь. Киев:Генеза,2000. 166 с.
68. Палатова Л.Ф., Котельникова Л.П. Взаимосвязь патологии печени и желчевыводящих путей // Рос.гастроэнтерологический журнал. 2002. - №1. С.78-83.
69. Галкин В.А. Современные методы тиагностики дискинезий желчного пузыря и некалькулезного холецистита // Терапевтический архив. 2001. - №8. С.37-38.
70. Ильченко А.А., Вихрова Т.В. Проблема билиарного сладжа // Клиническая медицина. 2003. - №8. С.17-21.
71. Conte D., Fraguelli M., Fornari F., Lodi L., Bodini P., Buscarini L/ Close relation between cirrhosis and gallstones: cross-sectional and longitudinal survey // Arch.Intern.Med. 1999. Vol.159, №1. P.49-52.
72. Нечитайло М.Ю., Гойда С.М. Резидуальний і рецидивний холедохолітіаз. Класифікація, симптоматика та методи діагностики // Український медичний часопис. 2001. - №5(25). С.33-38.
73. Ковешніков О.В. Клініко-патогенетична характеристика хронічного реактивного гепатиту у хворих на жовчнокам’яну хворобу // Український медичний альманах. 20002. Т.5,№4. С.53-58.
74. Каримов Ш.И., Ким Ш.А., Юнусметов У.Б. Место и возможности малоинвазивных вмешательств в лечении больных механической желтухой //Эндоскопическая хирургия. 2003. - №1. С.23-26.
75. Чубенко С.С., Дядык А.И., Супрун А.А., Смирнова Т.В., Чубенко Д.С. Функциональная дискинезия желчевыводящих путей: клиническое значение и коррекция // Врачебное дело. 2003. - №8. С.85-90.
76. Селезнев А.В., Ненашев А.А.,Кондурцев В.А. Методы определения механической резистентности эритроцитов и характеризующие ее показатели у здоровых людей (обзор литературы) //Клиническая лабораторная диагностика. 2002. - №5. С.41-43.
77. Анохіна С.В. Вплив комплексної терапії, збагаченої незамінними нутрієнтами та есенціальними фосфоліпідами, на структурно-функціональний стан еритроцита у хворих на метаболічний синдром // Сучасна гастроентерологія. 2007. - №2 (34). 58-62.
78. Шмаров Д.А., Соболевская Л.В., Скрипка А.В. и др. К вопросу о соотношении количества эритроцитов и их размеров в периферической крови // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. - №4. С.43-48.
79. Дунаева А.Н., Шабунина Е.И. Хроматографические методы исследования эритроцитов в оценке мембранопатологического процесса при хроническом гепатите // В сб.: Методы исслед. и лечения, аппарат. системы и ЭВМ в гастроэнтерол. Механизмы действия минерал. вод и грязей на функц. состояние органов пищеварения: Всес.конф., Ессентуки Железноводск. 1991. С.175-176.
80. Бондарь Т.П., Шмаров Д.А., Козинец Г.И. Морфометрический и биохимический анализ эритроцитов у больных с поздними сосудистыми осложнениями сахарного диабета на фоне курения // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. - №8. С.37-40.
81. Соловьева Т.И., Лукина Е.А., Лиховецкая З.М. Гемореологические показатели у больных хроническим гепатитом С // Клиническая лабораторная диагностика. 2005. №9. - С.44.
82. Тимофєєв В.В. Морфофункціональні особливості та катехоламіндепонуюча функція еритроцитів у хворих на цирози печінки з анемією // Буковинський медичний вісник.- 1997. Т.1, №1. С.64-66.
83. Mireles L.S., Lum M.A., Dennery P.A. Antioxidant and cytotoxic effects of bilirubin on neonatal eryrhrocytes // Pediatr.Res. 1999. Vol.45, №3. P.355-436.
84. Головецкий И.Я., Попова О.В., Козинец Г.И. Изучение электрокинетических свойств эритроцитов у больных механической желтухой методом цитоэлектрофореза // Клиническая лабораторная диагностика. 2005. - №9. С.43-44.
85. Базелюк Д.Т., Мухаметжанова Л.А. Функционально-метаболические изменения клеток печени и почек при воздействии физических факторов (обзор) // Гигиена и санитария. 2003. - №2. С.76-77.
86. Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени // РЖГГК. 2002. - №4. С.23-27.
87. Kaplowitz N. Mechanisms of liver cell injury // J.Hepatol. 2000. - Vol.32, suppl.1. P.39-47.
88. Pera N., Phung N., Farrell G.C. Oxidative stress in hepatic fibrogenesis: implications from a nutritional model of nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. 1999. Vol.30. P.493A.
89. Кулинский В.И., Леонова З.А., Козлова Н.М., Колесниченко Л.С. Система глутатиона в эритроцитах и плазме крови при хронических заболеваниях желчного пузыря // РЖГГК. 2006. - №3. С.40-44.
90. Логинов А.С., Матюшин Б.Н., Ткачев В.Д. Клиническое значение глутатиона печени при ее хронических поражениях // Тер.арх. 1997. Т.69, №2. С.25-27.
91. Куцина Г.О. Вплив холенорму на стан системи глутатіону у хворих з хронічною патологією гепатобіліарної системи та наявністю синджрому підвищеної стомлюваності // Український медичний альманах. -2004. Т.7, №4. С.53-55.
92. Кушнір І.Е. Патогенетичне використання антиоксидантної терапії стеатогепатиту різної етіології // Клінічна фармація. 2005. Т.9, №3. С.11-14.
93. Feher J., Lengyel G., Blazovics F. Oxidative stress in the liver and biliary tract diseases // Scand.J.Gastroenterol. 1998. Vol.33 (Suppl.228). P.38-46.
94. Байдурин С.А., Югай Н.В., Акберди Б.Д., Югай К.В. Использование препарата солодкового корня рувимина в лечении хронического фосфорного гепатита // Український журнал гематології та трансфузіології. 2002. - №6 (2). С.26-28.
95. Дегтярева И.И., Скрыпник И.Н. Состояние детоксической, белково-синтетической функции печени и резистентности гепатоцитов у больных хроническим токсическим гепатитом и их коррекция биофлавоноидным гепатопротектором // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. - №5. С.137.
96. Дегтярьова І.І., Козачок М.М., Куц Т.В., Осьодло Г.В. Ефективність застосування ліволіну форте при хронічних дифузних захворюваннях печінки // Сучасна гастроентерологія. 2004. - №5 (19). С.74-79.
97. Дегтярьова І.І., Скрипник І.М., Козачок М.М., Куц Т.В. Стан детоксикуючої, білковосинтетичної функцій і резистентності гепатоцитів при хронічних захворюваннях печінки в динаміці лікування легалоном // Лік. справа. 2004. - №8. С.70-76.
98. Стародуб Є.М., Самогальська О.Є. Застосування антиоксидантів у лікуванні хронічних захворювань печінки // Сучасна гастроентерологія. 2003. - №2(12). С.54-56.
99. Фролов В.М., Терьошкін В.О., Бухтіарова Т.А. та інші. Eфективність нового українського препарату «Амізон» при хронічному токсичному гепатиті та його вплив на показники пероксидації ліпідів і системи антиоксидантного захисту // Ліки. 2000. - №5. С.3-5.
100. Барабой В.А., Сутковой Д.А. Окислительно-антиоксидантный гомеостаз в норме и патологии. Киев:Чернобыльинтеринформ,1997, ч.1. 202 с.
101. Бушма М.И., Амбрушкевич Ю.Г., Зиматк