КОМПЛЕКСНАЯ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА (Клинические, диагностические, медико-социальные аспекты)

Краткое описание

АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК УКРАИНЫ
ГУ «ИНСТИТУТ ГЕРОНТОЛОГИИ»

На правах рукописи

КАРАБАНЬ Николай Владимирович

УДК 616.858-008.6-092-071-058

КОМПЛЕКСНАЯ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
(Клинические, диагностические, медико-социальные аспекты)

14.01.15 нервные болезни

Диссертация на соискание ученой степени
доктора медицинских наук

Научный консультант:
Заслуженный деятель науки Украины,
доктор мед. наук, профессор
Н.Б.Маньковский

Киев - 2007

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ.......................................................................................................... 7
ГЛАВА 1 ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА (Обзор литературы)............................................. 18
1.1. Нейропатохимические аспекты патогенеза болезни Паркинсона и патофизиологические механизмы паркинсонического синдрома................ 19
1.2. Фармакологические свойства и фармакотерапевтическая эффективность основных классов противопаркинсонических препаратов........................................... 33
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.............................. 49
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ОСНОВНЫХ КЛАССОВ ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ....................................... 69
3.1. Леводопа-содержащие препараты и особенности клинического течения болезни Паркинсона на фоне многолетней леводопатерапии..................................... 70
3.2. Клинический патоморфоз прогрессирующей болезни Паркинсона при длительной леводопатерапии и подходы к его коррекции............................................... 83
3.3. Агонисты дофаминовых рецепторов...................................................... 91
3.4. Селективные ингибиторы МАО-Б.......................................................... 94
3.5. Сравнительный анализ эффективности основных классов противопаркинсонических препаратов.................................................................................................... 100
ГЛАВА 4 ВЛИЯНИЕ КОМОРБИДНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА, АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ) НА КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА............................................................................. 109
4.1.Особенности клинического течения и дифференцированной терапии болезни Паркинсона у больных с сопутствующим сахарным диабетом
2 типа............................................................................................................ 109
4.2. Влияние артериальной гипертензии на клиническую симптоматику у больных болезнью Паркинсона.................................................................................. 119

ГЛАВА 5 КЛИНИКО-ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА......................................................................................................................... 128
5.1. Генеалогический и ЭМГ-анализ течения болезни Паркинсона у пробандов и их родственников.............................................................................................. 131
5.2. ЭМГ в диагностике наследственной предрасположенности к болезни Паркинсона...................................................................................................................... 135
5.3. Связь между длиной теломер и клиническими особенностями течения болезни Паркинсона у пациентов среднего и пожилого возраста............................ 141
ГЛАВА 6 НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ БОЛЕЗНИ
ПАРКИНСОНА............................................................................................... 145
6.1. Когнитивные функции........................................................................... 145
6.2. Депрессия и болезнь Паркинсона......................................................... 162
6.3 Влияние препаратов с ноотропной активностью на нейропсихологический статус больных болезнью Паркинсона................................................................... 169
ГЛАВА 7 ВЗАИМООТНОШЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ГОЛОВНОГО МОЗГА И КЛИНИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ ТЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА ПО ДАННЫМ МНОГОКОМПОНЕНТНОГО АНАЛИЗА..................................... 177
7.1. Магниторезонансная спектроскопия (in vivo 1Н МРС) в диагностике особенностей метаболизма головного мозга при болезни Паркинсона............................ 181
7.2. Морфологические и метаболические признаки когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона по данным волюметрических и in vivo 1Н спектроскопических исследований................................................................................................ 205
7.3. Применение in vivo 1Н МРС для сравнительной оценки первичного метаболического эффекта патогенетической терапии БП........................................................ 210
7.4. Влияние церебральной гемодинамики на особенности клинического течения болезни Паркинсона................................................................................................... 219
ГЛАВА 8 ПРИНЦИПЫ КОМПЛЕКСНОЙ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА............................................................................................... 228
ГЛАВА 9 КАЧЕСТВО ЖИЗНИ И ПСИХО-СОЦИАЛЬНАЯ АДАПТАЦИЯ БОЛЬНЫХ БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА.......................................................................... 259
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.................................... 271
ВЫВОДЫ........................................................................................................ 309
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ......................................... 313

Перечень условных обозначений

АГ артериальная гипертензия
БП болезнь Паркинсона
БВГМ - белое вещество головного мозга
БТЛД батарея тестов на лобную дисфункцию
ВСА внутренняя сонная артерия
ГТТ глюкозотолерантный тест
ДА дофамин
КА коэффициент атерогенности
КОМТ катехол-о-метилтрансфераза
КПТ комплексная патогенетическая терапия
ЛСС леводопасодержащие средства
МАО-Б моноаминоксидаза Б
МДА малоновый альдегид
МРТ магнито-резонансная томография
НБА надблоковая артерия
НМДА (NMDA) N-метил-D-аспарагиновая кислота
НТГ нарушение толерантности к глюкозе
ОА основная артерия
ОАС оксидазотсинтаза
ОСА общая сонная артерия
ПОЛ перекисное окисление липидов
СВГМ серое вещество головного мозга
СД 2 типа сахарный диабет 2-го типа
СМА среднемозговая артерия
ТГ - триглицериды
УНВ условная негативная волна
ХС общий холестерин
ХС ЛПНП холестерин липопротеидов низкой плотности
ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности
ЭМГ электромиография
ЭПН экстрапирамидная недостаточность
ЧС черная субстанция
1 НМРС in vivo протонная магнито-резонансная спектроскопия
6-ГОДА 6-гидроксидофамин
Cho холин
Cr креатин
CNV contingent negative variation
L-ДОФА 3,4-дигидроксифенилаланин (левовращающий изомер)
MADRS Montgomery-Asberg Depression Rating Scale
MPTP 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine
NAA N-ацетиласпартат
NO оксид
SN substantia nigra
UPDRS Unified Parkinson’s Disease Rating Scale

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Болезнь Паркинсона (БП) характеризуется неуклонным прогрессированием, неизбежно приводит к инвалидизации и значительным социально-экономическим потерям общества. Частота БП в последние десятилетия нарастает, причем увеличивается число больных среди лиц трудоспособного возраста [1, 2, 3]. Согласно статистико-эпидемиологическим данным ВОЗ, в мире в настоящее время насчитывается более 5 млн. людей с БП. Число регистрируемых новых случаев в год составляет 705 тыс. [4]. В структуре общей популяции БП встречается с частотой 67-187 на 100.000 населения, в Украине 133 [5, 6,7]. Наблюдается рост заболеваемости с возрастом, у пожилых она составляет от 1,9% до 6,9% в популяции.
Известно, что БП возникает чаще всего в возрасте 45-52 года, когда происходит возрастное снижение активности дофаминергической нигростриатной системы, а также увеличивается риск формирования возрастзависимых заболеваний, таких как атеросклероз, артериальная гипертензия, сахарный диабет 2 типа, деменция, депрессия и др. [8]. На одном из первых мест в этом перечне стоит и болезнь Паркинсона [9, 10, 11]. Поскольку БП нередко развивается на фоне возрастных изменений мозговых сосудов по атеросклеротическому типу, можно полагать о наличии зависимости структурно-функциональных изменений в нигростриатных образованиях от состояния церебральной гемодинамики. С другой стороны, цереброваскулярная патология может сопутствовать уже развившейся БП, усугубляя ее течение и прогноз [12].
Согласно современным данным, БП считают болезнью нейромедиаторного обмена. Специфической биохимической особенностью заболевания является недостаточность продукции ДА в базальных ганглиях и развитие ДОФА-дефицитарного нейромедиаторного дисбаланса [13, 14]. Поэтому патогенетическая терапия БП в настоящее время направлена на коррекцию главных звеньев нарушенного нейромедиаторного обмена с помощью основных классов противопаркинсонических препаратов, к которым относятся агонисты ДА-рецепторов, блокаторы глутаматных рецепторов, ингибиторы МАО-Б, холиноблокаторы, леводопа-содержащие препараты, ингибиторы КОМТ [15, 16, 17 18].
По силе влияния на симптомы БП леводопа-содержащие препараты превосходят все остальные средства. В то же время, учитывая, что основу лечения БП составляет пожизненный прием патогенетически значимых противопаркинсонических препаратов, при многолетнем их применении возникает ряд тяжелых побочных явлений, которые препятствуют проведению эффективной фармакотерапии и сами по себе требуют постоянной коррекции. Особенно это касается леводопасодержащих средств.
Известно, что до настоящего времени не существует прямых специфических методов диагностики БП, за исключением позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). При этом для практической неврологии особенно важным является то обстоятельство, что данные о прогрессе болезни, объективизированные с помощью ПЭТ, высокодостоверно коррелируют с результатами клинической выраженности симптомов заболевания, диагностируемых с помощью международной унифицированной шкалы оценки тяжести БП - UPDRS [19, 20]. В связи с этим принято считать, что диагноз БП в практике врача это, в первую очередь, диагноз клинический, который устанавливается с применением критериев "включение-исключение" согласно UK Brain Bank Criteria [21].
Таким образом, в настоящее время особо актуальным следует считать необходимость разработки концепции рациональной комплексной патогенетической терапии БП, борьбы с лекарственными осложнениями при многолетнем лечении и их предупреждение. Эти проблемы всегда тесно сопряжены с прогредиентностью клинического течения БП, растущей степенью инвалидизации больных, влияющей на их психо-социальную активность в различных сферах жизнедеятельности.
Прорыв в области новых технологий в диагностике нейродегенеративных заболеваний ЦНС предоставил реальную возможность прижизненно изучать не только структурные изменения головного мозга с помощью магнитно-резонансной томографии, но и оценивать такие функциональные параметры, как метаболизм ткани в любой зоне мозга. Причем, если метаболические расстройства в мозгу опережают во времени появление структурных нарушений, то используя методы функциональной нейровизуализации, возможно значительно раньше выявить развивающиеся именения с целью своевременной профилактики осложненных форм клинического течении я заболевания [12, 22, 23, 24]
Сегодня стало очевидным, что достижение симптоматического улучшения является необходимым, но не абсолютным условием успешного лечения БП, а терапевтическая тактика при этом заболевании должна быть направлена на профилактику и коррекцию побочных явлений возникающих при пожизненном приеме препаратов. Так, появление только одного из них леводопа-индуцированных дискинезий, увеличивает прямые и непрямые расходы, связанные с лечением одного больного БП на 1122 Евро в год и до 4488 Евро на больного в год при тяжелых формах дискинезий [25]. Учитывая, что дискинезии осложняют течение заболевания примерно у 50-70% больных, выработка терапевтической стратегии, направленной на уменьшение вероятности развития этих осложнений является aктуaльной и способствует улучшению качества жизни больных при БП.
Вместе с тем, успехи современной фармакотерапии двигательных нарушений при БП позволили существенно удлинить продолжительность жизни этих пациентов. При этом обозначились новые вопросы в лечении БП, связанные с развитием так называемых немоторных осложнений деменции, психотических нарушений, аффективных расстройств.
Исходя из этого, своевременная диагностика когнитивных расстройств имеет ключевое значение для оценки дальнейшего прогноза заболевания, планирования перспективной тактики лечения.
По данным литературы у больных с БП в 53-90% наблюдений выявляется церебральная атрофия [22, 26], определяемая с помощью МРТ. Отмечают корреляцию между степенью церебральной атрофии и выраженностью когнитивных нарушений [12, 24]. В свою очередь, недостаточность когнитивных функций при БП является ведущей в синдромологической характеристике прогредиентности течения заболевания и выявляется у 40-73% больных, оказывая существенное влияние на выраженность двигательных нарушений, степень инвалидизации больных и их социальную адаптацию. До сих пор остается дискуссионным вопрос, являются ли когнитивные расстройства патогенетическим следствием изменений интеллектуально-мнестической сферы при БП или представляет собой результат осложнений длительной антипаркинсонической терапии на различных этапах развития заболевания [27]. В этом плане современный методический уровень прижизненного нейровизуализационного исследования функционального состояния головного мозга с помощью in vivo магнитно-резонансной спектроскопии (1Н МРС) позволяет объективизировать изменения церебрального метаболизма, оценить его роль в формировании клинических особенностей БП. Можно полагать, что результаты 1Н МРС-исследования в сочетании с данными многопрофильного нейрофизиологического анализа функциональной активности мозга позволят разработать алгоритм диагностики и прогноза развития БП на разных стадиях ее течения.
В настоящее время есть основания для разработки профилактики БП, что должно предусматривать, в первую очередь, выявление лиц из группы риска, особенно среди родственников больных БП.
В целом, эффективность мер профилактики прогредиентности течения БП зависит от точности и своевременности установления этапов развития заболевания и стадии патологического процесса.
Разработка всех этих проблем представляет собой актуальную задачу клинической неврологии и является реальной основой на пути внедрения государственной системы организации помощи больным БП, включающей как медицинские, так и социальные аспекты реабилитации.
Связь работы с научными программами, планами, темами. Основные материалы диссертации были разработаны в ходе выполнения научно-исследовательских работ отдела клинической физиологи и патологии экстрапирамидной нервной системы Института геронтологии АМН Украины: Исследование влияния НМДА-рецепторов и альфа-адреноблокаторов на функциональное состояние головного мозга, изучение возможности их применения в комплексной патогенетической терапии больных болезнью Паркинсона” (№ гос. регистр. 0101U002030, шифр 00.79.01), "Изучить возрастные особенности клинического течения и медикаментозной терапии болезни Паркинсона у больных с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией (№ госрегистрации 0104U002271, шифр 00.16.04) и "Изучение метаболических функциональных особенностей корково-подкорковых структур головного мозга у больных болезнью Паркинсона на разных стадиях клинического течения заболевания" (№ госрегистрации 0105U001226, шифр 00.16.04).
Цель исследования повысить эффективность патогенетической терапии больных болезнью Паркинсона на основе комплексного диагностического подхода к оценке клинического течения заболевания, его связи с результатами лечения на разных стадиях развития и с медико-социальными факторами инвалидизации; разработать алгоритм диагностики и лечения БП и принципы этапной патогенетической терапии БП.
Задачи исследования
1. Провести сравнительный анализ эффективности основных классов противопаркинсонических препаратов при начальной монотерапии и в условиях многолетнего комбинированного их применения у больных БП по данным лонгитудинального наблюдения.
2. Определить виды побочных эффектов многолетней фармакотерапии больных БП, типы клинической трансформации основных симптомов заболевания при лечении леводопа-содержащими препаратами, разработать методы их коррекции.
3. Установить особенности влияния коморбидных заболеваний (сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия) на клинические особенности течения болезни Паркинсона.
4. Провести клинико-генеалогический анализ развития БП у пробандов и их родственников, выявить диагностическое значение клинико-электромиографических корреляций как прогностического маркера возможности наследования заболевания. Изучить возможную связь клинического течения БП с длиной теломер.
5. Проанализировать особенности нейропсихологических нарушений у больных БП, влияние деменции и депрессии на формирование клинических синдромов заболевания.
6. Определить состояние мозгового кровообращения и церебрального электрогенеза у больных БП и их взаимоотношения со стадийностью и клиническими особенностями течения заболевания.
7. Изучить особенности метаболизма головного мозга у больных БП по данным in vivo протонной 1Н-МР-спектроскопии на разных стадиях течения заболевания, его связь с эффективностью лечения.
8. Изучить возрастные особенности взаимоотношений метаболических, гемодинамических, биоэлектрических и нейропсихологических показателей функциональной активности головного мозга у больных БП. Исследовать информативность предложенного диагностического комплекса как алгоритма для определения прогноза течения БП и тактики многолетней базисной терапии.
9. Изучить особенности социальной адаптации больных БП в разных сферах жизнедеятельности, влияние на качество жизни, связь со степенью тяжести и длительностью заболевания, выраженностью психо-эмоциональных нарушений.
10. Разработать принципы комплексного патогенетического лечения болезни Паркинсона с учетом клинического течения заболевания, факторов инвалидизации и эффективности многолетней базисной терапии.
Объект исследования: пациенты с болезнью Паркинсона
Предмет исследования: Клинический анализ эффективности противопаркинсонических препаратов в аспекте долговременного наблюдения, клинико-патогенетические особенности влияния коморбидных заболеваний и немоторных симптомов на течение БП, клинико-генеалогические особенности БП, патофизиологические механизмы изменений метаболизма головного мозга, церебральной гемодинамики, морфометрии отдельных структур мозга у больных БП на разных этапах развития заболевания.
Методы исследования. Клинико-неврологическое и клинико-генеалогическое обследование, электромиография (ЭМГ), когнитивные (Р300) и моторые (УНВ) вызванные потенциалы головного мозга, нейро-психологическое тестирование, магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, магнитно-резонансная спектроскопия (1Н МРС) головного мозга, морфометрия гиппокампа, ультразвуковая допплерография, статистический анализ.
Научная новизна полученных результатов: Впервые представлено теоретическое и клиническое обоснование разработанной комплексной патогенетической терапии (КПТ) болезни Паркинсона на основе анализа современных диагностических критериев и прогностически взаимосвязанных показателей, характеризующих функциональную активность головного мозга, ее динамику под влиянием лечения на разных стадиях развития заболевания и психосоциальной адаптации больных.
Впервые дана оценка фармакотерапевтической эффективности основных классов антипаркинсонических препаратов в аспекте долговременного наблюдения, проведен анализ возрастных особенностей клинического течения БП на фоне многолетней леводопа-терапии.
Впервые установлено влияние коморбидных заболеваний (СД 2-го типа, АГ) на клинические особенности течения БП, обоснована необходимость дифференцированного применения агонистов ДА-рецепторов и альфа-адреноблокаторов в КПТ заболевания с целью профилактики развития цереброваскулярной патологии.
Впервые проведен анализ влияния немоторных симптомов БП (когнитивные нарушения, депрессия) на особенности клинического течения заболевания, показана зависимость между степенью когнитивных расстройств, выраженностью нарушений речи и постуральной стабильностью, дана оценка влияния противопаркинсонических препаратов на нейропсихологический статус больных в ходе этапной медикаментозной терапии заболевания.
Впервые проведен клинико-генеалогический анализ развития БП у пробандов и членов их семей. Установлено, что длина теломер является наиболее ранним предиктором доклинической стадии БП. Показана информативность электромиографической методики (ЭМГ) в оценке вероятности наследования БП у лиц из группы риска.
Впервые данные нейровизуализационных методов прижизненной диагностики структурно-метаболических изменений головного мозга больных БП получены и проанализированы одновременно с резуьтатами клинико-нейрофизиологического и нейропсихологического обследования у одних и тех же больных на разных стадиях развития заболевания, что позволяет расширить представление о фундаментальных механизмах развития БП и возможностях патогенетически значимой медикаментозной терапии.
Впервые по данным in vivo протонной 1Н МРС обнаружены выраженные нарушения значений естественных церебральных метаболитов (NAA

Список литературы

ВЫВОДЫ

1. В диссертации представлено теоретическое обоснование и новое решение актуальной проблемы повышения эффективности патогенетической терапии больных болезнью Паркинсона на основе комплексного диагностического подхода к оценке клинического течения заболевания, его связи с результатами лечения на разных стадиях развития и медико-социальными факторами инвалидизации, разработанного алгоритма диагностики и лечения БП и принципов этапной патогенетической терапии заболевания.
2. Сравнительный анализ эффективности основных классов противопаркинсонических препаратов в условиях многолетнего комбинированного их применения и при лонгитудинальном наблюдении показал, что терапия леводопа-содержащими препаратами вызывает явления клинического патоморфоза основных симптомов БП, проявляющиеся лекарственными дискинезиями, истощением эффекта разовой дозы, моторными флюктуациями, частота которых нарастает при увеличении степени тяжести заболевания, возраста больного, продолжительности болезни и длительности лечения. Препарат первого выбора в начальной схеме лечения определяется в соответствии с возрастом больного к началу болезни, длительностью заболевания и стадийностью БП.
3. Значительное влияние на особенности клинического течения БП оказывают коморбидные заболеваниия сахарный диабет 2 типа и артериальная гипертензия. При БП происходит углубление характерного для процесса старения снижения толерантности к глюкозе, сочетающееся с дислипопротеидемией, особенно у больных БП с СД 2 типа, что является риском развития сосудистой патологии. Агонисты ДА-рецепторов являются препаратами выбора для дифференцированной терапии у больных БП с нарушенной толерантностью к глюкозе на всех стадиях течения заболевания.
У больных БП отмечается постепенное снижение скорости мозгового кровотока на протяжении 5-8 лет от дебюта заболевания, а при сопутствующей АГ достоверные изменения гемодинамики регистрируются уже в начальных стадиях заболевания. Патогенетически значимыми препаратами для коррекции мозгового кровотока у больных БП с АГ являются альфа-адреноблокаторы, которые способствуют регуляции нейромедиаторного дисбаланса.
4. Немоторные симптомы при БП (когнитивные нарушения, депрессия) существенно осложняют течение заболевания. Установлено отсутствие корреляционных связей между показателями когнитивных функций (баллами мнестической шкалы MMSE, латентным периодом Р300) и выраженностью экстрапирамидных двигательных нарушений.
Выраженность когнитивных нарушений не зависит от длительности БП, но связана с возрастом к началу заболевания. Обнаружена линейная зависимость между степенью когнитивных расстройств, нарушениями речи и постуральной стабильностью.
Депрессивные расстройства у больных БП наблюдаются в первые три года болезни (54,5%), значительно уменьшаются с увеличением длительности заболевания.
5. При клинико-генеалогическом анализе семей больных БП установлены аутосомно-доминантный (в 76,6% случаев) и аутосомно-рецессивный (в 23,4% случаев) типы наследования заболевания. Нейрофизиологическим критерием возможности наследования БП от пробанда к родственникам 1-й степени родства являются ЭМГ признаки субклинической экстрапирамидной недостаточности, которые могут рассматриваться как фактор риска развития БП.
У клинически здоровых со-близнецов обнаруживаются ЭМГ-признаки экстрапирамидной недостаточности, совпадающие со сторонностью гемисиндрома паркинсонизма у больного близнеца.
Укорочение длины теломер является наиболее ранним предиктором доклинической стадии БП. Длина теломер имеет отрицательную корреляционную связь (r=-0,761) с акинезией и ригидностью.
6. У больных БП обнаружены выраженные изменения содержания естественных церебральных метаболитов (NAA, Cr, Cho) по данным показателей in vivo 1Н МРС, что позволяет при их определениизначительно сократить длительность «диагностической фазы» при оценке взаимоотношений клинического течения заболевания с функциональной активностью головного мозга.
На начальных стадиях БП наблюдается снижение соотношения NAA/Cho в черной субстанции. По мере прогрессирования БП расширяется локализация метаболических нарушений: при постуральной неустойчивости снижается соотношение NAA/Cho и Cho/Cr в черной субстанции и в проекции лентикулярных ядер. Наиболее выраженные изменения NAA/Cho и Cho/Cr происходят в контрлатеральном полушарии по отношению к клиническому гемисиндрому паркинсонизма.
У больных БП содержание Cho в черной субстанции существенно выше, а NAA ниже по сравнению с клинически здоровыми пожилыми людьми.
Отрицательная корреляция между содержанием Cho и Lip в структурах гиппокампа и черной субстанции и концентрацией атерогенных липидов крови является предиктором формирования при БП сопутствующего церебрального атеросклероза.
7. Региональные различия значений NAA/Cr в области гиппокампа являются биохимическим маркером риска развития деменции у больных БП. У недементных больных с БП при отсутствии выраженной атрофии гиппокампа, наблюдается уменьшение отношения NAA/Cr в области поясной извилины. У недементных больных с БП среднего возраста отсутствует корреляция между атрофией гиппокампа, значениями Cho/Cr, и абсолютной концентрацией NAA, Cr, Cho.
8. Метод іn vivo 1Н МРС позволяет оценивать первичный метаболический эффект леводопа-содержащих препаратов. Увеличение концентрации NAA и Cr и уменьшение Cho в черной субстанции, срединных структурах гиппокампа, по сравнению с другими областями головного мозга, является маркером фармакотерапевтической активности леводопы.
9. Для больных БП пожилого возраста характерно снижение мозгового кровотока во всех сосудистых бассейнах и отрицательная корреляционная зависимость между возрастом дебюта заболевания, стадийностью БП и гемодинамическими нарушениями.
Установлена связь между моторным потенциалом УНВ, концентрацией Cho в черной субстанции, мозговым кровотоком в бассейне НБА и нарушениями когнитивных функций, свидетельствующая о роли адекватной гемодинамики и церебрального метаболизма в процессах обучения, внимания и экстрапирамидной регуляции моторики.
10. В соответствии со стратегической целью патогенетического лечения болезни Паркинсона, фармакотерапия этого заболевания должна быть комплексной на всех стадиях его развитиия.
Алгоритм комплексной патогенетической терапии (КПТ) при БП отражает принцип этапности к выбору отдельных классов противопаркинсонических препаратов в схему КПТ у больных разного возраста в соответствии с типовыми вариантами клинического течения заболевания. КПТ предусматривает индивидуальный подход к перспективной тактике лечения у каждого больного с клинико-ЭМГ оценкой биодоступности препаратов.
11. На качество жизни у больных БП оказывают влияние психо-социальная дезадаптация в профессионально-трудовой, семейно-бытовой сферах и в способности самообслуживания, связанные с прогредиентностью клинического течения заболевания и эффективностью КПТ.
Показатели самооценки социальной адаптации более совершенны у больных с дрожательной формой БП, которая является прогностически более благоприятной, чем акинетико-ригидная.
Степень социальной дезадаптации больных БП тесно связана с продолжительностью болезни, выраженностью сопутствующих тревожно-депрессивных расстройств и когнитивных нарушений.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
1. ГолубевВ.Л., Левин Я.И., ВейнА.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. - М.: "Медпресс", 1999. - 416с.
2. ШтокВ.Н., ФёдороваН.В. Болезнь Паркинсона // Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению / Под ред. В.Н.Штока, И.А.Ивановой-Смоленской, О.С.Левина. - М.: "Медпресс-информ", 2002. - C. 87-124.
3. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика): Монография / Г.Н.Крыжановский, И.Н.Карабань, С.В.Магаеваи др. - М.: Медицина, 2002. - 335с.
4. Di GiovanniM., JobR., d'AlessandroG. Epidemiology of Parkinson's disease in Valle d'Aosta (Italy) // Mov.Disord. - 1997. - Vol.2 (suppl.1). - P.23.
5. Evidence for geographic clustering of Parkinson's disease / R.J.Marttila, N.Gustavsson, T.Koljonen, U.K.Rinne // Mov.Disord. 1997. - Vol.12 (suppl.1). - P.24.
6. Prevalence of рarkinsonism and Parkinson's disease in Europe: the EUROPARKINSON collaborative study. European community Concerted action on the epidemiology of Parkinson's disease / M.C.de Rijk, C.Tzourio, M.M. Breteler et al. // J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry. - 1997. - Vol. 62, № 1 - P.10-15.
7. МосковкоС.П. Клініко-епідеміологічна характеристика хвороби Паркінсона і синдрому паркінсонізму в Подільському регіоні України: Автореф. дис. ... д-ра мед.наук. К., 2006. - 32с.
8. ФролькисВ.В. Старение и возрастная патология // Журнал АМН України.- 1995.- T.1, № 1. - C.15-25.
9. Маньковский Н.Б., Карабань И.Н. Патогенетическое лечение паркинсонизма // Лікування та діагностика.- 1998.- № 4.- С. 27-32.
10. FinchC.E. Longevity, Senescence and Genome: - Chicago: The Univ.of Chicago Press, 1990.- 922p.
11. OlanowC.W., TattonW.G. Etiology and pathogenesis of Parkinson's disease // Ann. Rev. Neurosci. - 1999.- Vol. 22.- P.123-144.
12. ЛевинО.С. Клинико-нейропсихологические и нейровизуализационные аспекты дифференциальной диагностики паркинсонизма: Автореф.дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2003. - 36с.
13. HornykiewiczO. Neurochemical pathology and the etiology of Parkinson's disease: basic facts and hypothetical possibilities // Mt Sinai J Med. 1988. Vol.55, № 1. P.11-20.
14. JankovicJ. Pathophysiology and Clinical Assessment of Parkinsonian Symptoms and Signs // Handbook of Parkinson's disease. Third Edition / Eds: R.Pahwa, K.Lyons. W.Koller; Marcel Dekker, Inc. - New York: Basel, 2003. - P.71-108.
15. OërtelW.H., QuinnN.P. Neurological Disorders: Course and Treatment. - New York, 1996. - P.715-772.
16. FahnS. Medical treatment of Parkinson's disease // J. Neurol. - 1998. - Vol.245, № 11(Suppl.3). - P.15-24.
17. Levodopa--an exotoxin or a therapeutic drug? / E.Melamed, D.Offen, A.Shirvan, I.Ziv // J.Neurol. 2000. Vol.247, Suppl 2. P. II/135-II/139.
18. KollerW.C., Montgomery E.B. Issues in the early diagnosis of Parkinson's disease // Neurology. - 1997. - Vol. 49, № 1(Suppl.1).- P. S10-S25.
19. BrooksD.J. Functional imaging of Parkinson's disease: is it possible to detect brain areas for specific symptoms? // J. Neural. Transm. Suppl. - 1999. - Vol.56.- P.139-153.
20. New perspectives on neurochemical effects of amantadine in the brain of parkinsonian patients: a PET-[(11)c]-raclopride study / R.M.Moresco, M.A. Volonte, C.Messa et al. // J.Neural.Transm. - 2002. - Vol.109, № 10. - P.1265-1274.
21. O'Sullivan S.S., Lees A.J. Pathological gambling in Parkinson's disease // Lancet Neurol. 2007. Vol.6, N5. P.384-386.
22. SchragA., QuinnN. Dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's disease: a community-based study // Brain.- 2000.- Vol.123 (Pt.11). - P. 2297-2305.
23. Measurement of the midbrain diameter on routine magnetic resonance imaging: a simple and accurate method of differentiating between Parkinson disease and progressive supranuclear palsy / M.Warmuth-Metz, M.Naumann, I.Csoti et al. // Arch.Neurol. - 2001. - Vol.58, № 7. - P. 1076-1079.
24. ЛитвиненкоИ.В. Болезнь Паркинсона: Монография. - М.: Изд-во Миклош, 2006. - 216с.
25. PechevisM.R., ClarkeC.E., ViereggeP. The impact of L-dopa-induced dyskinesia on direct health and non-health care costs associated with patients with Parkinson's Disease: a prostective European study./ 7th Intern. Congr. of Park.Disease and Mov. Disord. - Miami, 2002. - P.340.
26. Ceballos-Baumann A.O. Functional imaging in Parkinson's disease: activation studies with PET, fMRI and SPECT // J. Neurol. 2003. Vol. 250, Suppl. 1. P.I15-123.
27. DuboisB., PillonB. Cognitive deficits in Parkinson's disease // J. Neurology. - 1997. - Vol.244, № 1. - P.2-8.
28. FearnleyJ.M., LeesA.J. Ageing and Parkinson's disease: substantia nigra regional selectivity // Brain. - 1991. Vol.114(Pt.5). - P. 2283-2301.
29. HirchE., GraybielA.M., AgidY.A. Melanized dopaminergic neurons are differentially susceptible to degeneration in Parkinson's disease // Nature. 1988. Vol.334, № 6180. - P.345-348.
30. Biochemistry of Parkinson's disease 28 years later: a critical rewiew / Y.Agid, P.Cervera, E.Hirsch et al. // Mov. Disord. 1989. Vol.4, Suppl 1. - P. S126-S144.
31. PoeweW.H., WenningG.K. The natural history of Parkinson's disease // Ann.Neurol. 1998. Vol. 44, № 3(Suppl.1). P. S1-S9.
32. CalneD.B., PeppardR.F. Aging of the nigrostriatal pathway in humans // Canad. J. Neurol. Sci. 1987. Vol.14, № 3 (Suppl). - P. 424-427.
33. MizunoY. Concept and diagnostic criteria of Parkinson's disease and parkinsonism // Nippon. Rinsho. - 1997. Vol.55, № 1. - P.16-20.
34. DNA strand scission and PC 12 cell death induced by salsolinol and cooper / H.Kim, H.R.Yoon, S.Washington et al. // Neurosci Lett. 1997. - Vol. 238, № 3. - P.95-98.
35. An endogenous MPTP-like dopaminergic neurotoxin N-methyl-(R)-salsolinol, in the cerebrospinal fluid decreases with progression of Parkinson's disease / W.Maruyama, T.Abe, H.Tohgi, M.Naoi // Neurosci Lett. 1999. - Vol.262, № 1. - P.13-16.
36. OldsM.E., JacquesD.B., KopyovO. Relation between rotation in the 6-OHDA lesioned rat and dopamine loss in striatal and substantia nigra subregions // Synapse. 2006. Vol. 59, № 8. - P. 532-544.
37. BrukeR.E., KholodilovN.C. Programmed cell death: does it play a role in Parkinson's disease? // Ann. Neurol. 1998. - Vol.44, № 3(Suppl 1). P. S126-S133.
38. ScholzJ., BambergH., MoserA. N-methyl-norsalsolinol, an endogenous neurotoxin, inhibits tyrosine hydroxylase activity in the rat brain nucleus accumbens in vitro // Neurochem. Int. 1997. - Vol. 31, № 6. - P. 845-849.
39. FoleyP., RiedererP. Influence of neurotoxins and oxidative stress on the onset and progression of Parkinson's disease // J. Neurol. 2000. - Vol.247, Suppl.2. - P. II/82-II/94.
40. BlandiniF., PorterR.H., GreenamyreJ.T. Glutamate and Parkinson's disease // Mol. Neurobiol. 1996. - Vol.12, № 1. - P.73-94.
41. AMPA and NMDA glutamate receptor subunits in midbrain dopaminergic neurons in the squirrel monkey: an immunochemical and in situ hybridization study / M.Paquet, M.Tremblay, J.J.Soghomonian, Y.Smith // J. Neurosci. 1997. - Vol.17, № 4. - P. 1377-1396.
42. LangeK.W., RiedererP. Glutamatergic drug in Parkinson's disease // Life Sci. 1997. - Vol. 55, № 25-26. - P. 2067-2075.
43. The subthalamic nucleus and tremor in Parkinson's disease / M.C.Rodriguez, O.J.Guridi, l.Alvareset al. // Mov. Disord. 1998. - Vol.13, Suppl 3. - P.111-118.
44. КучерянуВ.Г., КрыжановскийГ.Н. Влияние глутамата и антагонистов NDMA-рецепторов на экспериментальный паркинсоничeский синдром у крыс // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 2000. - Т. 130, № 7. - С. 20-23.
45. Detection of nitrosyl complexes in human substantia nigra, in relation to Parkinson's disease / J.K.Shergill, R.Cammack, C.E.Cooperet al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. - Vol.228, № 2. - P.298-305.
46. Inducible nitric oxide synthase and nitric oxide producrion in human fetal astrocytes and microglia. A kinetic analysis / M.Ding, B.A.Pierre, J.F.Parkinson et al. // J. Biol. Chem. 1997. - Vol.272, № 17. - P. 11327-11335.
47. ThomasT., McLendonC., ThomasG. L- deprenyl: nitric oxide production and dilatation of cerebral blood vessels // Neuroreport. 1998. - Vol.9, № 11. - P. 2595-2600.
48. Scavenging effects of dopamine agonists on nitric oxide radicals / S.Nishibayashi, M.Asanuma, M.Kohnoet al. // J. Neurochem. 1996. - Vol.67, № 5. - P. 2208-2211.
49. LavoieM.J., HastingsT.G. Peroxynitrite- and nitrite-induced oxidation of dopaminergic cell loss. // J. Neurochem. 1999. Vol.73, № 6. - P. 2546-2554.
50. The nitric oxide hypothesis of aging / S.M.McCann, J.Licinio, M.L.Wong et al. // Exp.Gerontol. 1998. - Vol. 33, № 7-8. - P. 813-826.
51. Nitric oxide, mitochondria and neurological disease / S.J.Heales, J.P.Bolanos, V.C.Stewart et al. // Biochim. Biophys. Acta. 1999. Vol.1410, № 2. - P.215-228.
52. Neurodegenerative disorders: the role of peroxynitrite / F.Torreilles, S.Salman-Tabcheh, M.Guerin et al. // Brain Res. Rev. 1999. - Vol.30, № 2. - P.153-163.
53. Muralikrishnan D., Samantaray S., Mohanakumar K.P. D-deprenyl protects nigrostriatal neurons against 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced dopaminergic neurotoxicity // Synapse. 2003. Vol. 50, № 1. P.7-13.
54. Jenner P., Olanow C.W. Oxidative stress and pathogenesis of Parkinson's disease // Neurology. 1996. Vol. 47, № 6(Suppl 3). P. S44-S48.
55. Oxidative stress in the thalamus of Wistar rats treated with 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine / M.Jovanovic, M.Ninkovic, Z.Malicevicet al. // Vojnosanit Pregl. 1999. Vol. 56, № 2. P.113-117.
56. Mukherjee S.K., Adams J.D.Jr. The effects of aging and neurodegeneration on apoptosis-associated DNA fragmentation and the benefits of nicotinamide // Mol. Chem.Neuropathol. 1997. Vol. 32, № 1-3. P. 59-74.
57. Schaptra A.H., Gu M., Jaanman J.W. Mitochondria in etiology and pathogenesis of Parkinson's disease // Neuroprofection in Parkinson's disease / Eds.: C.W.Olanow, P.Jenner. - Kent, Wells Medical Limited, 1998. P.177-188.
58. Reichmann H., Janetzki B. Mitochondrial dysfunction a pathogenetic factor in Parkinson's disease // J.Neurol. 2000. Vol. 247, Suppl.2. P. II/63-II/68.
59. Cassarino D.S, Bennett J.P. Jr. An evaluation of the role of mitochondria in neurodegenerative diseases: mitochondrial mutations and oxidative pathology, protective nuclear responses, and cell death in neurodegeneration // Brain. Res. Rev. 1999. Vol. 29, № 1. P.1-25.
60. Antiparkinsonian effects of remacemide hydrochloride, a glutamate antagonist, in rodent and primate models of Parkinson's disease // J.T.Greenamyre, R.V.Eller, Z.Zhang et al. // Ann Neurol. 1994. - Vol. 35, № 6. P. 655-661.
61. He Y., Lee T, Leong S.K. Time-course and localization of transferrin receptor expression in the substantia nigra of 6-hydroxydopamine-induced parkinsonian rats // Neuroscience. 1999. Vol. 91, № 2. P.579-585.
62. Iron in the basal ganglia in Parkinson's disease. An in vitro study using extended X-ray absorption fine structure and cryo-electron microscopy / P.D.Griffiths, B.R.Dobson, G.R.Jones, D.T.Clarke // Brain. 1999. Vol.122( Pt 4). - P.667-673.
63. Jellinger K.A. The role of iron in neurodegeneration: prospects for pharmacotherapy of Parkinson's disease // Drugs Aging. 1999. Vol.14, № 2. P.115-140.
64. Cuajungco M.P., Lees G.J. Zinc metabolism in the brain: relevance to human neurodegenerative disorders // Neurobiol Dis. 1997. Vol. 4, № 3-4. P.137-169.
65. Evidence of functional zinc deficiency in Parkinson's disease / L.Forsleff, A.G.Schauss, I.D.Bier et al. // J Altern Complement Med. 1999. Vol.5, № 1. P. 57-64.
66. Rao J. Neurochemistry of Nigral Degemeration // Handbook of Parkinson's disease. Fourth edition / Eds.: R.Pahwa, K.Lyons. Informa healthcare. - New York, London, 2007. P. 209-222.
67. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы: Могография. М.: "Медицина", 1997. 352 с.
68. Immunochemical analysis of dopamine transporter protein in Parkinson's disease / G.W.Miller, J.K.Staley, C.J.Heilman et al. // Ann Neurol. 1997. Vol. 41, 3 4. P. 530-539.
69. Time course of changes in striatal dopamine transporters and D2 receptors with specific iodinated markers in a rat model of Parkinson's disease / S.Chalon, P.Emond, S.Bodard et al. // Synapse. 1999. Vol.31, № 2. P.134-139.
70. Крыжановский Г.Н. Введение в общую патофизиологию. М.: РГМУ, 2000. 71 с.
71. Атаджанов М.А. Экспериментальное моделирование паркинсонического синдрома и его комплексная патогенетическая терапия: Автореф. дис. д-ра мед.наук. М., 1989. 40 с.
72. Антитела к серотонину и их возможная роль при паркинсонизме / Г.Н.Крыжановский, Н.Б.Маньковский, С.В. Магаева Карабань И.Н.- и др. // Журн. невропатол. и психиатрии им.С.С.Корсакова. 1994. - № 5. С. 21-26.
73. Comparison of MPTP-induced changes in spontaneous neuronal discharge in the internal pallidal segment and in the substantia nigra pars reticulata in primates / T.Wichmann, H.Bergman, P.A.Starr et al. // Exp. Brain. Res. 1999. Vol.125, № 4. P. 397-409.
74. Involvement of the subthalamic nucleus in glutamatergic compensatory mechanisms / E.Bezard, T.Boraud, B.Bioulac et al. // Eur. J. Neurosci. 1999. Vol.11, № 6. P.2167-2170.
75. Long term efficacy of Globus Pallidus stimulation for Parkinson's disease: 1 year follow up. / K.K.Lyons, R.Pahwa, S.B.Wilkinson et al. // Am. Acad. Neurology. 1998. Minneapolis. 1998. S10.004.
76. Nambu A. A new approach to understand the pathophysiology of Parkinson's disease // J Neurol. 2005. Vol. 252, Suppl 4. P. IV1-IV4.
77. Thalamic, subthalamic nucleus and internal pallidum stimulation in Parkinson's disease / P.Limousin-Dowsey, P.Pollak, N.Van Blercom et al. // J. Neurol. 1999. Vol. 246, Suppl 2. P. II42-1145.
78. Chronic subthalamic nucleus stimulation reduces medication requirements in Parkinson's disease / E.Moro, M.Scerrati, L.M.Romito et al. // Neurology. 1999. Vol. 53, № 1. P.85-90.
79. Тюрников В.М., Переседов В.В., Кадыков А.С. Сравнительная оценка результатов комбинированного (хирургического и медикаментозного) и консервативного методов лечения паркинсонизма // "Нейроиммунопатология". Материалы конф. СПб., 2000. С.110-112.
80. Thalamic, pallidal, or subthalamic surgery for Parkinson's disease? / P.Krack, M.Poepping, D.Weinert et al. // J. Neurol. 2000. Vol.247, Suppl. 2. P. II/122-II/134.
81. Schapira A.H., Obeso J. Timing of treatment initiation in Parkinson's disease: a need for reappraisal? // Ann. Neurol. 2006. Vol.59, № 3. P.559-562.
82. Treatment interventions for Parkinson's disease: an evidence based assessment / O.Rascol, C.Goetz, W.Koller et al. // Lancet. 2002. Vol.359, № 317. P.1589-1598.
83. Stocchi F., Olanow C.W. Continuous dopaminergic stimulation in early and advanced Parkinson's disease // Neurology. 2004. Vol. 62(1 Suppl 1). P. S56-63.
84. Stocchi F. Optimising levodopa therapy for the management of Parkinson's disease // Neurology. 2005. Vol. 252, Suppl 4. P. IV43-IV48.
85. Hornykiewicz O. Dopamine miracle: from brain homogenate to dopamine replacement // Mov. Disord. 2002. Vol.17, 3 3. P. 501-508.
86. Olanow C.W., Watts R.L., Koller W.C. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson's disease (2001): treatment guidelines // Neurology. 2001. Vol.56, № 11(Suppl 5). P. S1-S88.
87. Marek K., Jennings D., Seibyl J. Do dopamine agonists or levodopa modify Parkinson's disease progression? // Eur. J. Neurol. - 2002. Vol. 9, Suppl 3. P.15-22.
88. Fahn S. Medical treatment of Parkinson's disease // J. Neurol. 1998. Vol. 245, № 11(Suppl 3). P. 15-24.
89. The effect of stage of Parkinson's disease at the onset of levodopa therapy on development of motor complications / V.S.Kostic, J.Marinkovic, M.Svetel et al. // Eur. J. Neurol. 2002. Vol.9, N1. P. 9-14.
90. Levodopa in the treatment of Parkinson's disease: a consensus meeting / Y.Agid, E.Ahlskog, A.Albanese et al. // Mov. Disord. 1999. Vol.14, N6. P. 911-913.
91. Factor S.A. Parkinson's Disease: Initial Treatment with Levodopa or Dopamine Agonists // Curr. Treat. Options. Neurol. 2001. Vol.3, N6. P. 479-493.
92. Calne D.B. Treatment of Parkinson's disease // N Engl J Med. 1993. Vol.329, № 14. P. 1021-1027.
93. Nutt J.G., Wooten G.F. Clinical practice. Diagnosis and initial management of Parkinson's disease // N. Engl. J. Med. 2005. Vol.353, № 10. P. 1021-1027.
94. Weiner W.J. Levodopa--toxic or neuroprotective? // Nat. Clin. Pract. Neurol. 2006. Vol.2, № 10. P. 518-519.
95. Levodopa-dyskinesia incidence by age of Parkinson's disease onset / N.Kumar, J.A.Van Gerpen, J.H.Bower et al. // Mov. Disord. 2005. Vol.20, № 3. P. 342-344.
96. Fahn S. The spectrum of levodopa-induced dyskinesias // Ann. Neurol. 2000. Vol.47, № 4 (Suppl 1). P. S2-S9.
97. Nutt J.G. Motor fluctuations and dyskinesia in Parkinson's disease // Parkinsonism Relat. Disord. 2001. Vol.8, № 2. P.101-108.
98. Simuni T., Hurtig H. Levodopa: 30 years of progress // Parkinson's disease: Diagnosis and Clinical management / Eds.: S.A.Factor, W.J.Weiner. - New York: Demos, 2002. P.339-356.
99. Pathophysiology of levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease: problems with the current model / J.A.Obeso, M.C.Rodriguez-Oroz, M.Rodriguez et al. // Ann. Neurol. 2000. Vol.47, № 4(Suppl 1). Р. S22-S32
100.&