КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ КОРЕКЦІЇ ЗАПАЛЬНО-НЕЙРОІМУННИХ ПОРУШЕНЬ У ХВОРИХ НА ІШЕМІЧНИЙ ІНСУЛЬТ

Краткое описание

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
імені О.О.Богомольця

НА ПРАВАХ РУКОПИСУ

ЧЕРЕНЬКО Тетяна Макарівна

УДК 616.831-005.4:[612.017.3:616-008.6]:616.8

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ КОРЕКЦІЇ ЗАПАЛЬНО-НЕЙРОІМУННИХ ПОРУШЕНЬ У ХВОРИХ НА ІШЕМІЧНИЙ ІНСУЛЬТ

14.01.15 нервові хвороби

Д и с е р т а ц і я

на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук

Науковий консультант: доктор мед.наук, професор

Віничук Степан Мілентійович

м. Киів - 2008

ЗМІСТ

стор.

Перелік умовних скорочень...................

6

ВСТУП.........................................................................................................

8

РОЗДІЛ 1. Огляд літератури. ....................................................................

20

1.1.

Місце нейрозапалення в каскаді патофізіологічних порушень у разі гострої церебральної ішемії.................................................

19

1.2.

Медіатори запалення та їхня роль в ішемічному церебральному пошкодженні: обґрунтування протизапальної стратегії в лікуванні ішемічного інсульту

24

1.3.

Маркери запалення у хворих з ішемічним інсультом........................................................................................

35

1.4.

Місце нейроавтоімунних реакцій до специфічних мозкових антигенів в розвитку післяішемічного церебрального пошкодження та клініко-діагностичне застосування маркерів нейроавтосенсибілизації при інсульті......................................

42

1.5.

Сучасні можливості неспецифічної фармакологічної корекції локального запалення у разі гострої церебральної ішемії..

50

РОЗДІЛ 2. Загальна характеристика хворих, методи їх обстеження та лікування..............................................

59

2.1.

Загальна характеристика хворих...................................................

59

2.2.

Методи обстеження хворих...........................................................

65

2.2.1.

Магнітно-резонансно-томографічне дослідження головного мозку..

65

2.2.2.

Ультразвукова допплєрографія магістральних судин голови в екстракраніальному відділі та транскраніальна допплєрографія...

67

2.2.3.

Імунологічні методи дослідження....

70

2.2.3.1.

Дослідження нейроспецифічних білківавтоантигенів та автоантитіл до нейроспецифічних білків в сироватці крові...

70

2.2.3.2.

Визначення нейроспецифічних антитіл до ОБМ, S100, НСЄ в сироватці крові імуноферментним методом..

72

2.2.3.3.

Визначення вмісту НСЄ та S100 в сироватці крові імуноферментним методом..

73

2.2.3.4.

Визначення Среактивного протеїну в сироватці крові імуноферментним методом..

76

2.2.3.5.

Визначення концентрації цитокінів ІЛ-1в, ІЛ-6, ФНП-б, ІЛ-4.

77

2.2.4.

Статистичні методи.

79

РОЗДІЛ 3. Маркери запалення в гострому періоді ішемічного інсульту........................................................................................................

84

3.1.

Зв’язок тяжкості інсульту, його наслідків у гострому періоді з рівнем ключових цитокінів у периферичній крові у першу добу..................................................................................................

84

3.2.

Динаміка цитокінів у гострому періоді ішемічного інсульту та відновлення неврологічних функцій на 21 добу..

96

3.2.1.

Динаміка вмісту ІЛ-6 протягом 7 діб після розвитку ішемічного інсульту та відновлення неврологічних функцій....................................................................................

95

3.2.2.

Динаміка вмісту ФНП-б протягом 7 діб після розвитку ішемічного інсульту та відновлення неврологічних функцій....................................................................................

101

3.2.3.

Динаміка вмісту ІЛ-4 протягом 7 діб після розвитку ішемічного інсульту та відновлення неврологічних функцій....................................................................................

109

3.3.

Взаємозв’язок цитокінових маркерів запалення в динаміці гострого періоду та наслідки ішемічного інсульту на 21 добу......

116

3.4.

Особливості відновлення неврологічних функцій та виходу інсульту в гострому періоді залежно від рівня С-РП у крові хворих у першу добу після розвитку судинної катастрофи...

126

РОЗДІЛ 4. Cпецифічні нейроавтоімунні реакції в гострому періоді ішемічного інсульту...................................................................................

132

4.1.

Маркер гліального пошкодження S-100В в сироватці крові хворих з ішемічним інсультом: зв’язок з перебігом гострого періоду та його наслідками........................................................

134

4.2.

Нейрональний маркер НСЄ в сироватці крові хворих з ішемічним інсультом: зв’язок з перебігом гострого періоду та його наслідками..............................................................................

144

4.3.

Автосенсибілізація до нейроспецифічних білків в гострому періоді ішемічного інсульту.

155

РОЗДІЛ 5. Раннє неврологічне погіршення, маркери запалення та нейросенсибілізації..................................................................................

160

РОЗДІЛ 6. Клініко-гемодинамічні та запально-нейроавтоімунні кореляції...

168

РОЗДІЛ7. Прогнозування виходу ішемічного інсульту..

189

7.1.

Прогноз величини балу неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS на 21 добу............................................................................

191

7.2.

Прогноз наслідків ішемічного інсульту на 21 добу....................

198

РОЗДІЛ 8. Морфофункціональні прояви постішемічного локального запалення та його еволюція на фоні застосування неспецифічних протизапальних препаратів мовалісу та пентоксифіліну у щурів з експериментальною фокальною церебральною ішемією...

206

8.1.

Оцінка неврологічного статусу експериментальних тварин.

211

8.2.

Морфофункціональні зміни головного мозку на тлі експериментальної ішемії.

219

8.3.

Структурні зміни тканини головного мозку на тлі традиційного лікування у щурів з фокальною церебральною ішемією.

234

8.4.

Оцінка впливу мовалісу на морфофункціональний стан тканини головного мозку у щурів в умовах фокальної церебральної ішемії..

239

8.5.

Морфофункціональний стан тканини головного мозку у щурів з експериментальною фокальною ішемією на тлі застосування мовалісу і пентоксифіліну

245

РОЗДІЛ 9. Корекція запальних та нейроавтоімунних порушень у гострому періоді ішемічного інсульту..

253

9.1.

Клініко-нейроімунобіохімічна характеристика впливу системної ензимотерапії на запально-нейроімунні порушення у хворих в гострому періоді ішемічного інсульту.

253

9.2.

Вплив селективного інгібітору ЦОГ-2 мовалісу на прояви післяішемічного запалення та на перебіг і вихід гострого періоду ішемічного інсульту...

270

9.3.

Клінікоімунобіохімічна оцінка ефективності корекції запально-нейроімунних порушень в гострому періоді ішемічного інсульту шляхом застосування комбінованої неспецифічної протизапальної терапії..

278

РОЗДІЛ10. Аналіз і узагальнення результатів досліджень.....................

291

ВИСНОВКИ.................................................................................................

320

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

324

ПЕРЕЛІК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ...................................................

326

ВСТУП

Проблема цереброваскулярних захворювань, і зокрема, інсульту залишається однією з вельми актуальних в сучасній клінічній медицині. Це захворювання є основною причиною інвалідізації дорослого населення, як в розвинутих країнах так і тих, що розвиваються.
Статистика інсульту і дотепер виглядає незадовільною. Щорічно гостре порушення мозкового кровообігу виникає у близько 15 млн. людей, для 6 млн. з яких захворювання закінчується летально, ще третина залишається залежними в побуті, покладаючи значне навантаження на сім’ю та суспільство [327]. Не більше 20 % хворих, що залишились живими повертаються до того рівня повсякденної активності, яке мали до захворювання [18, 82, 390]. За даними ВООЗ, очікується зростання кількості хворих на інсульт на третину до 2025 року [65, 381].
Захворюваність на мозковий інсульт в Україні вища, ніж у розвинутих країнах світу (200 на 100 тис. населення) і складала в 2004 році 236,2 на 100 тис. жителів. За офіційними даними МОЗ України, в 2006 році зареєстровано 125 тис. випадків гострих порушень мозкового кровообігу та 34 тис. смертей у зв’язку з інсультом [31]. Показник смертності, хоча і має тенденцію до зниження, майже вдвічі перевищує такий у розвинених країнах Європи та коливається в межах 70-80 на 100 тис. мешканців [32, 65].
Більшість ГПМК (85-90% в розвинутих країнах та більше 75% в Україні) становлять випадки ішемічного інсульту [96]. Розкриті основні механізми зміни морфології мозкової тканини та її функціонального стану при ішемії та в післяішемічний період [7, 11, 16, 22, 33, 36, 44, 49, 124, 233, 258].
Частота летальних наслідків при ішемічному інсульті без зазначення причин смерті варіює від 12 % до 50 % протягом перших 30 діб після розвитку ішемічний інсульт закінчується фатально в 17 % - 34 % випадків. У віці до 60 років причиною смерті в гострому періоді у 50-70 % хворих вважається безпосередня тяжкість інсульту, ще приблизно в 30-50% приєднання тяжких ускладнень; в віці після 60 років ці показники складають близько 40 % та 60%, відповідно [15, 34]. Найчастіше летальність реєструється протягом 5-8 діб після інсульту (від 7,3% до 8,1% від загальної кількості померлих) [34].
За даними різних дослідників, у 25 - 40 % хворих на ішемічний інсульт спостерігається прогресування неврологічних розладів у перші години після мозкової катастрофи [154, 155, 384]. Навіть у 25-35 % хворих з лакунарними інфарктами, які складають приблизно 30 % усіх пацієнтів з інсультами, спостерігається клінічне погіршення в перші години після його розвитку, що безперечно негативно впливає на прогноз захворювання. Механізми, що лежать в основі цих порушень, недостатньо зрозумілі та потребують уточнення.
З кінця 70-80 років розроблялось, а тепер набуло розповсюдження, положення про динамічність ішемічного процесу. Не викликає сумнівів, що трансформація оборотних гемодинамічних, клітинних, молекулярних змін в стійкий вогнищевий морфологічний дефект - інфаркт мозку пролонгований процес з послідовним включенням механізмів некрозу, апоптозу та гліомезенхімального заміщення дефекту.
Дослідження останніх років визначили певну послідовність та взаємозв’язок етапів багатоланцюгового процесу ішемічного пошкодження головного мозку [124, 233, 258, 431]. Важливими складовими його є екзайтотоксичність, оксидантний стрес, локальне запалення, порушення мікроциркуляції, проникності гемато-енцефалічного бар’єру (ГЕБ). Незважаючи на наявність універсальних закономірностей ішемічного пошкодження мозку, процес церебральної ішемії індивідуалізований, особливості його перебігу визначаються не тільки обсягом необоротного пошкодження мозку, але й станом церебрального метаболізму, реактивністю нейроімунно-ендокринної системи [27, 33, 47, 50, 54, 62, 114]. Безперечно, патогенетично обгрунтоване ведення гострого періоду інсульту має великий вплив на наслідки захворювання, що визнається у багатьох дослідженнях [19, 20, 21, 27, 29, 30, 33, 40, 45, 46, 55, 56, 62, 63, 71, 76, 80, 82, 84, 87, 88, 93, 114].
У дослідженнях останніх років акцентується увага на важливій ролі запально-нейроімунних порушень, які поглиблюють післяішемічні розлади та ймовірно причетні до фатальних наслідків [41, 42, 51, 53, 61, 71, 492].
Відстрочена загибель тканини мозку обумовлена широким колом регуляторних пептидів, що включають медіатори запалення, цитокіни, нейротрофічні фактори [95, 113, 135, 475]. Саме вони визначають пошкодження мозку і захисні функції. Найважливішу роль в процесах післяішемічного запалення посідають прозапальні цитокіни ІЛ-1в, IЛ-6, IЛ-8, ФНП-б, ICAM-1, так і протизапальні IЛ-4, IЛ-10, TРФ-в та пов’язані з ними показники гострофазового запалення, в першу чергу С-реактивний протеїн (СРП). Водночас не визначено, як пов’язані локальні запальні події з перебігом ішемічного інсульту, розвитком ускладнень, погіршенням неврологічних функцій, чи всі маркери однаково інформативні у відображенні пошкоджувальної дії післяішемічного запалення [74, 215, 250, 266, 414, 444, 445, 446, 447].
Патогенез гострих порушень мозкового кровообігу значною мірою пов’язаний зі змінами проникності ГЕБ. Надійним показником його порушення вважається поява в крові та лікворі нейроспецифічних білків-антигенів (НСБ) [116, 195, 206, 378, 386, 409, 422, 463]. Внаслідок порушення ГЕБ відбувається контакт НСБ з імунокомпетентними клітинами, індукція автоімунних реакцій (зокрема синтез нейроавтоантитіл), яка може бути проявом саногенетичних процесів. За умови попередньої автосенсибілізації виникає можливість проникнення нейроантитіл під час гострих розладів мозкового кровообігу на територію мозку з фіксацією на відповідних структурах нервової тканини [26, 27, 61, 91, 409].
При неадекватності активних процесів авторегуляції, одним з яких виходячи з раніше наведених даних про роль цитокінів, може бути неспецифічний механізм, що реалізується через Тh-1-Th-2 цитокіни, автоімунні реакції можуть викликати імунне пошкодження мозку, включаючись в комплекс нейроімунно-запальних процесів [131].
У літературі наводяться різні дані стосовно патогенетичної ролі антитіл на нейроспецифічні антигени та самих НСА маркерів глії, мієліна, нейронів, їхньої ролі, зв’язку з клінічним перебігом, підтипом ішемічного інсульту, його наслідками [27, 61, 91, 97], чітко не визначена їх роль у складній системі запально-нейроімунних процесів.
Інтенсивне вивчення цитокінових механізмів локального запалення у разі ішемічного ураження мозку, а також експериментальні успіхи щодо застосування антагоністів молекул клітинної адгезії, антагоністів та блокаторів рецепторів до цитокінів, які проявились у обмеженні вогнища фокальної ішемії [117, 127, 155, 183, 300, 355, 439, 448] створили передумови до формування нового перспективного напрямку у лікуванні ішемічного інсульту, суть якого полягає у зменшення та /або усуненні постішемічного локального запалення. Потенційні терапевтичні агенти протизапальний цитокін ІЛ-10, анти ІСАМ-1 антитіла, а також антитіла до лейкоцитарних адгезивних молекул - інтегринів СD11- СD18, селективні інгібітори іNOS, ЦОГ-2. Проте експериментальні успіхи в цьому напрямку часто не корелюють з клінічними даними, а препарати з доведеними протизапальними та імуномодулювальними властивостями статини, пентоксифілін, препарати системної ензимотерапії, селективні інгібітори ЦОГ-2 мало застосовуються на практиці, оскільки потребують дослідження шляхи фармакологічного впливу на запально-нейроімунні порушення при інсульті та не розроблені показання до їх корекції [39, 86, 145, 228, 275, 418, 483].
Потребує поглибленого вивчення ефективність впливу нейропротекторних препаратів прямо або опосередковано на запально-нейроімунні зміни і, таким чином, на перебіг та наслідки ішемічного інсульту. Слід зазначити, що для моніторингу місцевих запальних процесів при розробці терапевтичних схем неспецифічної протизапальної терапії треба використовувати найінформативніші маркери запалення та клітинного церебрального пошкодження. Водночас і досі немає однозначної відповіді на питання, як пов’язані локальні запальні події з перебігом ішемічного інсульту, розвитком ускладнень, погіршенням неврологічного стану, фатальними наслідками. Практично не вивчений зв’язок між найбільш важливими маркерами локального запалення і нейроавтоімунних процесів при ішемічному інсульті різної тяжкості, клінічного перебігу, наслідками гострого періоду. Потребують оцінки інформативності щодо прогнозу ішемічного інсульту показники локальної запальної відповіді та нейронального і гліального пошкодження.
Усе вище перераховане обумовлює актуальність цієї наукової проблеми.
Зв᾽язок роботи з науковою програмою, планами, темами

Дисертація виконана згідно з планами наукових досліджень кафедри нервових хвороб Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, є фрагментом наукових тем: "Вивчення клініко-гемоднамічних та біохімічних критеріїв оцінки прогнозу ішемічного інсульту в різні періоди розвитку" (№ держреєстрації 0194U017978); "Вивчення ефективності застосування деяких енцефалотропних та дезагрегантних засобів у лікуванні хворих на гострі та повільно прогресуючі порушення мозкового кровообігу" (№ держреєстрації 0101V000628); "Вивчення впливу деяких несприятливих чинників на перебіг та вихід ішемічного інсульту" (№ держреєстрації 0198U0032978).
Мета роботи
Підвищити ефективність лікування хворих на ішемічний інсульт шляхом клініко-нейроімунобіохімічного та експериментального обґрунтування доцільності корекції запально-нейроімунних порушень, визначення показань до її проведення та удосконалення існуючих методів лікування.

Завдання дослідження:
1. Вивчити взаємозв’язок найвагоміших показників локальної запальної відповіді з клінічним перебігом гострого ішемічного інсульту та його наслідками.
2. Дослідити динаміку вивільнення нейроспецифічних антигенів маркерів нейронів та глії у ранні строки після інсульу та їхню інформативність щодо перебігу гострого періоду.
3. Вивчити стан нейроавтоімунних реакцій на специфічні мозкові антигени у хворих на ішемічний інсульт в гострий періоді та встановити клініко-патогенетичні кореляції.
4. Оцінити особливості перебігу найгострішого періоду інсульту залежно від стану запально-нейроімунних порушень та його вплив на наслідки гострого періоду.
5. Визначити корелятивні зв᾽язки між запально-нейроімунними, клініко-гемодинамічними та нейрорентгенологічними показниками у хворих в гострий період ішемічного інсульту.
6. Вивчити морфофункціональні прояви постішемічного запалення в експерименті та можливості його фармакологічної корекції.
7. Дослідити клінічні прояви впливу неспецифічної протизапальної терапії в експерименті на щурах.
8. Оцінити інформативність показників запально-нейроімунних порушень для прогнозу ішемічного інсульту.
9. Створити математичну модель прогнозу наслідків інсульту в гострому періоді з урахуванням основних показників запально-нейроімунних порушень.
10. Розробити спосіб терапевтичної корекції локальних запальних порушень у гострому періоді ішемічного інсульту на основі порівняльної характеристики неспецифічних протизапальних препаратів та визначити показання для її призначення.

Об’єкт дослідження:
Гостре порушення мозкового кровообігу: ішемічний інсульт в гострому періоді; експериментальна фокальна перманентна ішемія.

Предмет дослідження:
Післяішемічне запалення та нейроавто­сенсибілізація гуморальні та морфофункціональні прояви, співставлення з неврологічним статусом (на тлі традиційної базисної та неспецифічної протизапальної терапії), показниками нейровізуалізації та мозковим кровотоком.
Методи дослідження:
Клініко-неврологічне дослідження, магнітно-резонансна томографія, комп᾽ютерна томографія, ультразвукове дослідження стану гемодинаміки в екстра та інтракраніальних судинах каротидного та вертебрально-базилярного басейнів, метод імуноферментного аналізу маркерів запалення та нейроавтосенсибілізації, метод створення експериментальної церебральної фокальної ішемії у щурів, світлооптична та електронна мікроскопія, морфометрія, статистичні методи.

Наукова новизна отриманих результатів

Вперше на основі дослідження маркерів запалення та мозкового пошкодження в ранні строки гострого періоду доведена можливість відображати тяжкість вихідного неврологічного дефіциту у хворих з ішемічним інсультом та встановлені оптимальні терміни іхнього визначення (для кожного показника). Встановлена залежність між вмістом маркера запалення в динаміці гострого періоду та наслідками інсульту, визначені терміни, в які спостерігається найбільш виражена кореляція між вмістом запального маркера та наслідками інсульту на 21 добу. Доведено, що не стільки рівень показника клітинного пошкодження, або цитокінового маркеру запалення при госпіталізації хворого (у 1 добу), скільки його динаміка на 7 добу впливає на наслідки інсульту.
Вперше виявлено взаємозв᾽язок між неврологічними наслідками інсульту на 21 добу та певною спрямованістю змін концентрації цитокінів у хворого, тобто ступенем дисбалансу про та протизапальних цитокінів. Це дало підстави визначити відмінності між сприятливим та несприятливим перебігом інсульту.
Вперше показано, що автоімунні реакції на НСБ в гострому періоді інсульту характеризуються певним рівнем та особливостями динаміки залежно від тяжкості неврологічних порушень; встановлено взаємозв᾽язок між ступенем відновлення неврологічних функцій та рівнем нейроавтосенсибілізації.
Вперше вивчено внесок локально-запальних та нейроімунних реакцій у процес раннього неврологічного погіршення після ішемічного інсульту та охарактеризовано відмінності прогресуючого перебігу інсульту в перші дві доби після розвитку за вмістом маркерів запалення, рівне мозкового клітинного пошкодження та гемодинамічними показниками.
Вперше створена математична модель прогнозу наслідків інсульту в гострому періоді за допомогою множинного регресійного та дискримінантного аналізів з урахуванням основних показників запально-нейроімунних порушень.
Вперше розроблено спосіб терапевтичної корекції локальних запальних порушень у гострому періоді ішемічного інсульту на основі порівняльної характеристики неспецифічних протизапальних препаратів та показано, що клінічний ефект асоціюється з її спроможністю регулювати цитокінові, гострофазово-запальні та нейроавтоімунні реакції.

Список литературы

ВИСНОВКИ

1. У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення і наукове вирішення актуальної проблеми підвищення ефективності лікування ішемічного інсульту, що базується на дослідженні запально-нейроімунних порушень, встановленні зв’язку між їхніми найважливішими показниками та тяжкістю, перебігом і наслідками гострого періоду захворювання, розробці математичної моделі прогнозу тяжкості неврологічних розладів з урахуванням запально-нейроімунного статусу, а також застосуванні патогенетично обґрунтованої, експериментально апробованої схеми неспецифічної протизапальної комбінованої терапії.
2. За результатами клініко-неврологічного, магнітно-резонансно-томографічного та імунобіохімічного дослідження встановлено, що у першу добу після розвитку ішемічного інсульту в 31% випадків відбувалося раннє неврологічне погіршення, яке асоціювалось з вираженими явищами запалення в інфарктній ділянці та збільшенням вмісту прозапальних медіаторів в крові і позначалось на динаміці неврологічних функцій у кінці гострого періоду: кількість хворих з погіршенням або летальними наслідками на 21 добу була достовірно більшою в групі хворих, що мали погіршення в перші дві доби порівняно з хворими без прогресуючого перебігу інсульту.
3. Локальне післяішемічне запалення в гострому періоді інсульту супроводжувалося підвищенням рівня ІЛ-1в, ІЛ-6, ФНП-б, ІЛ-4 та С-РП. Вміст ІЛ-6, ФНП-б та С-РП корелювали з розміром вогнища інфаркту та ступенем тяжкості неврологічних порушень за шкалою NIHSS, концентрації ІЛ-6 та С-РП тісно корелювали з тяжкістю стану при госпіталізації у 1 добу захворювання, рівень ІЛ-4 обернено корелював з неврологічним статусом у 1 добу, ФНП-б корелював з тяжкістю неврологічного дефіциту на 7 добу, ІЛ-1в не корелював з тяжкістю неврологічних розладів протягом усього періоду спостереження.
4. Встановлено взаємозв’язок між неврологічними проявами інсульту на 21-у добу та певною спрямованістю змін концентрації цитокінів у хворого: більше зниження концентрації ІЛ-6 і ФНП-б та водночас більший приріст концентрації ІЛ-4 на 7 добу відповідали більшому регресу неврологічного дефіциту на 21-у добу. Це свідчить про те, що медіатори запалення беруть участь в прогресуванні церебрального післяішемічного пошкодження і впливають на еволюцію неврологічного дефіциту, а не лише відображують його початкову тяжкість.
5. Важливу роль у розвитку запального каскаду після виникнення гострої церебральної ішемії відіграють автоімунні реакції на специфічні антигени мозку маркер глії S-100, основний білок мієліну (ОБМ) та нейронспецифічну єнолазу (НСЄ): вміст S-100 та НСЄ на 3 добу корелював з розміром ділянки ураження та тяжкістю інсульту на 21 добу. Автоімунні реакції до НСБ в гострому періоді ішемічного інсульту характеризувалися певною динамікою та рівнем залежно від тяжкості неврологічних порушень: у хворих із середньо-тяжкими та тяжкими неврологічними розладами спостерігався достовірно підвищений рівень автоантитіл до ОБМ, S-100, НСЄ на 21-у добу, який переважав такий у хворих з легкими неврологічними порушеннями.
6. Встановлено прогностичне значення окремих показників післяішемічної запально-нейроімунної відповіді за методом покрокової логістичної регресії. Сприятливий наслідок поліпшення неврологічних функцій” на 21-у добу прогнозується у разі: спаду концентрації ФНП-б на 7 добу понад 24,9% з точністю прогнозу щодо поліпшення 60%, без такого 86,8% (В=-0,061; К=1,517); спаду концентрації ІЛ-6 на 7 добу понад 52,5% з точністю прогнозу щодо поліпшення 45,5%, без змін або з погіршенням 79,3% (В=-0,048; К=2,43), спаду концентрації НСЄ понад 15% з 3 по 7 добу (чутливість тесту 85%, специфічність 30%), спаду концентрації S-100 понад 32,4% (чутливість тесту 89,3%, специфічність 90%), при підвищенні вмісту ІЛ-4 в 2,25 разу порівняно з контролем (чутливість тесту 76,3%, специфічність 55,2%).
7. Показано, що рівень С-РП у 1 добу після розвитку ішемічного інсульту відображував повноцінність відновлення неврологічних функцій у гострому післяінсультному періоді. Концентрації С-РП вищі за 13 мг/л, асоціювались з високим ризиком незадовільного перебігу або фатальних наслідків.
8. Проведені експериментальні дослідження на щурах з фокальною церебральною ішемією виявили позитивний вплив неспецифічної протизапальної терапії з використанням мовалісу та пентоксифіліну на структурно-морфологічні та функціональні порушення у тварин, які супроводжувалися обмеженням реакції локального запалення та нейропротекторною дією на тлі поліпшення церебрального кровотоку.
9. Показники запального процесу та нейроавтосенсибілізації тісно пов’язані між собою та корелюють з наслідками гострого періоду ішемічного інсульту; зменшення вираженості локальних запальних та нейроімунних реакцій асоціюється з поліпшенням мозкового кровотоку на 7 добу та поліпшенням неврологічних функцій на 21 добу.
10. Запропонована математична модель з використанням клініко-неврологічного, інструментального та лабораторно-імунобіохімічного дослідження дала змогу виявити значний внесок продуктів післяішемічного запалення та нейроавтосенсибілізації в розвиток локального запалення важливого механізму тканинного та васкулярного пошкодження в гострому періоді ішемічного інсульту та визначити показники, які є незалежними прогностичними чинниками і дозволяють підвищити точність прогнозу наслідку інсульту, особливо на 3-ю 7-у добу захворювання (коефіцієнт множинної регресії 0,91-0,98).
11. Включення до комплексної диференційованої терапії ішемічного інсульту комбінованої неспецифічної протизапальної терапії сприяло достовірному поліпшенню відновлення неврологічних функцій та його прискоренню, достовірно зменшувало частоту випадків раннього неврологічного погіршення (13,9%) порівняно з такою в групі контролю та при інших видах терапії, достовірно знижувало середній бал неврологічного дефіциту в групі хворих з комбінованою терапією на 21-у добу порівняно з аналогічним показником в групі контролю, а також на тлі лікування мовалісом та флогензимом. Частина хворих з погіршенням та летальними наслідками в основній групі була достовірно менша за таку при всіх інших лікувальних схемах та порівняно з контролем.
12. Отримані клініко-біохімічні та експериментальні дані дають підстави стверджувати, що комплексна терапія гострого інсульту має включати лікарські засоби, спрямовані на гальмування або усунення післяішемічного локального запалення (моваліс, пентоксифілін, флогензим). Використання їх є найдоцільнішим у лікуванні хворих з середньо-тяжким та тяжким неврологічним дефіцитом у перші 12 год після розвитку інсульту, а також пацієнтів з раннім неврологічним погіршенням, незалежно від обсягу неврологічного дефіциту і терапевтичного вікна.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Дослідження показників запально-нейроімунних порушень у хворих з ішемічним інсультом є важливою складовою обстеження хворих з ішемічним інсультом, оскільки дає змогу виявити пацієнтів з підвищеним рівнем маркерів запалення групу ризику незадовільного відновлення неврологічних функцій, фатальних наслідків та ймовірних повторних судинних катастроф.
2. Для підвищення точності прогнозу ступеня відновлення неврологічних функцій у гострий період інсульту доцільно застосовувати розроблену модель прогнозу із залученням найважливіших гострофазових та цитокінових маркерів запалення, особливо на 3-ю7-у добу захворювання .
3. Наявний приріст лінійної швидкості мозкового кровотоку на 7-у добу після ішемічного інсульту сприяє зниженню локальних запальних змін та поліпшенню неврологічного статусу, тому цей показник слід використовувати для оцінки перспективи хворого щодо відновлення неврологічних функцій в гострому періоді.
4. Доцільно виділяти групу хворих з раннім неврологічним погіршенням” (протягом 1-2 доби після інсульту), як категорію хворих, що потребує диференційованого підходу в лікуванні, зокрема, враховуючи збільшення вмісту прозапальних медіаторів, призначення комбінованої неспецифічної протизапальної терапії незалежно від обсягу неврологічного дефіциту.
5. Застосування комбінованої неспецифічної протизапальної терапії рекомендовано для лікування хворих із середньо-тяжким та тяжким неврологічним дефіцитом у перші 12 год після розвитку інсульту.
6. У тих випадках, коли у пацієнтів зі значними ішемічними вогнищами спостерігають помірне або істотне підвищення рівня маркерів запалення, а довести наявність інфекції не вдається, слід обережно ставитись до призначення антибіотиків, зважаючи на побічну дію та економічні витрати.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Ассоциация Вam HI RELP полиморфизма гена p53 c объемом инфаркта мозга у пациентов с атеротромботическим ишемическим инсультом / В.И. Скворцова, Г.Е. Иванова и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2003. Вып. 8 (приложение). С. 2429.
2. Бережной Г.А. Выделение и некоторые свойства нейроспецифического антигена D // Укр. біохім. журн. 1984. Т. 56, № 2. С. 123126.
3. Бережной Г.А. Прибор для препаративного разделения белков в полиакриламидном геле // Укр. біохім. журн. 1978. Т. 50, № 1. С. 116120.
4. Березин В.А. Молекулы клеточной адгезии нервной ткани // Успехи соврем. биол. 1986. Т. 101, № 1. С. 5468.
5. Березин В.А. Специфические белки нервной ткани / В.А. Березин, Я.В. Белик. К.: Наук. думка, 1990. 264 с.
6. Боброва В.І. Нейровізуальні критерії діагностики інфаркту мозку в різні його періоди / В.І. Боброва, А.В. Демченко // Буков. мед. вісн. 2003. № 2. С. 1820.
7. Боголепов Н.Н. Ультраструктура мозга при гипоксии. М.: Медицина, 1979. 311 с.
8. Боголепов Н.Н. Ультраструктура синапсов коры большого мозга человека в возрастном аспекте // Вестн. РАМН. 2002. № 6. С. 2731.
9. Боголепова И.Н. Структурные основы индивидуальной вариабельности мозга человека // Вестн. РАМН. 2002. № 6. С. 3135.
10.Бровченко М.С. Нейроиммунные взаимосвязи при ишемических поражениях головного мозга / М.С. Бровченко, С.А. Бычкова // Укр. неврол. журн. 2007. № 1. С. 4953.
11.Бурцев Е.М. Факторы риска острого и хронического течения церебральных ишемий / Е.М. Бурцев, В.В. Шпрах, Н.Ф. Осипова // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1990. № 1. С. 1620.
12.Веремеенко К.Н. Альфа-2 макроглобулин и механизм его взаимодействия с протеиназами / К.Н. Веремеенко, А.И. Кизим, Л.А. Колесник // Вестн. АМН СССР. 1984. № 8. С. 6064.
13.Веремеенко К.Н. Биохимические основы системной энзимотерапии // Материалы симпозиума по системной энзимотерапии. 1998. С. 1029.
14.Верещагин Н.В. Гетерогенность инсульта: взгляд с позиций клинициста // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт (приложение). 2003. № 9. С. 89.
15.Виленский Б.С. Осложнения инсульта: профилактика и лечение. СПб.: Фолиант, 2000. 128 с.
16.Виничук С.М. Ишемический инсульт: Эволюция взглядов на стратегию лечения / С.М. Виничук, Т.М. Черенько. К.: ООО «Комполис», 2003. 120 с.
17.Виничук С.М. Опыт применения системной энзимотерапии в неврологии / С.М. Виничук, Е.А. Мяловицкая, Т.М. Черенько // Системная энзимотерапия: теоретические основы, опыт клинического применения / Под ред. К.Н. Веремеенко, В.Н. Коваленко, 2000. С. 198207.
18.Віничук С.М. Гострий ішемічний інсульт / С.М. Віничук, М.М. Прокопів. К.: Наук. думка, 2006. 286 с.
19.Віничук С.М. Метаболічна терпія ішемічного інсульту: питання про доцільність застосування в гострий період // Укр. мед. часопис. 2004. № 1. С. 5260.
20.Віничук С.М. Солкосерил у лікуванні хворих з гострими ішемічними порушеннями мозкового кровообігу: доцільність застосування та обгрунтування впливу дози на клінічні результати / С.М. Віничук, Л.М. Трепет, І.С. Віничук // Укр. мед. часопис. 2002. № 3. С. 4145.
21.Віничук С.М. Солкосерил у лікуванні хворих на ішемічний інсульт / С.М. Віничук, Т.А. Довбонос // Укр. мед часопис. 2002. № 2. С. 5964.
22.Віничук С.М. Судинні захворювання нервової системи. К.: Наук. думка, 1999. 250 с.
23.Віничук С.М. Терапевтична ефективність препарату солкосерил у комплексному лікуванні хворих на ішемічний інсульт / С.М. Віничук, І.І. Бедрій, І.С. Віничук // Журн. практичного лікаря. 2000. № 1. С. 4348.
24.Влияние полиэнзимных препаратов на фибриноген и фибрин / К.Н. Веремеенко, В.Н. Коваленко, А.И. Кизим, А.И. Терзов // Укр. кардиол. журн. 1999. № 2. С. 4650.
25.Гайер Г. Электронная гистохимия: Пер. с нем. М.: Мир, 1974. 488 с.
26.Ганнушкина И.В. Мозговое кровообращение при разных видах гипоксии мозга // Вестн. РАМН. 2000. № 9. С. 2226.
27.Ганнушкина И.В. Патофизиологические механизмы нарушений мозгового кровообращения и новые направления в их профилактике и лечении // Неврол. журн. 1996. № 2. С. 1417.
28.Герасимова М.М. Влияние дексаметазона на содержание провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в остром периоде ишемического инсульта / М.М. Герасимова, Г.Н. Жданов // Материалы IX Всерос. съезда неврологов. Ярославль, 2006. С. 287.
29.Головченко Ю.И. Диагностика и лечение острого периода инсульта в сосудах вертебрально-базилярного бассейна / Ю.И. Головченко, Р.Я. Адаменко, М.А. Трещинская // Мистецтво лікування. 2004. № 6. С. 6667.
30.Головченко Ю.И. Основные принципы базисной терапии у пациентов с ишемическим инсультом в острейшем периоде / Ю.И. Головченко, М.А. Трещинская // Междунар. неврол. журн. 2003. №. 3. С.7881.
31.Гуляев Д.В. «Інсультомоp»: мысли вслух о политике здравоохранения в борьбе против инсульта // Терапія. 2007. № 3. С. 7881.
32.Гуляєва М. Українська асоціація по боротьбі з інсультом: підсумки роботи в 2006 році // Судинні захворювання головного мозку. 2006. № 6. С. 24.
33.Гусев Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова. М., Медицина, 2001. 328 с.
34.Гусев Е.И. Карта обследования и лечения больных с ишемическим инсультом / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова. М.: Медицина, 1990. 44 с.
35.Гусев Е.И. Нейропротективная терапия ишемического инсульта. Первичная нейропротекция / / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова // Инсульт. 2002. № 5. С. 316.
36.Дамулин И.В. 3-й Всемирный конгресс по инсульту и 5-я Европейская конференция по инсульту (14 сентября 1996 г., Мюнхен, Германия) / И.В. Дамулин, В.И. Скворцова // Неврол. журн. 1997. № 2. С. 5861.
37.Довбонос Т.А. Геморагічна трансформація інфаркту мозку: клінічні прояви, діагностика та лікування: Автореф. дис. ...канд. мед. наук: 14.01.15 / Київ. мед. акад. післядиплом. освіти ім. П.Л. Шупика. К., 2003. 19 с.
38.Долгов О.Н. Белковая специфичность как основа молекулярной организации интегративной деятеьности нервной системы / О.Н. Долгов, А.Б. Полетаев, В.В. Шерстнев // Успехи физиол. наук. 1980. Т. 11, № 3. С. 4763.
39.Дроздов С.А. Пентоксифилин в лечении нарушения мозгового кровообращения // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1997. № 9. С. 6266.
40.Евтушенко С.К. Оптимизация тактики терапии у больных гетерогенным ишемическим поражением мозга / С.К. Евтушенко, В.А. Симонян, М.П. Иванова // Вестн неотлож. и восстановит. медицины. 2001. № 1. С. 4043.
41.Жданов Г.Н. Влияние острой фокальной ишемии мозга на продукцию интерлейкина 1-б: Результаты клинико-иммунологического исследования / Г.Н. Жданов, М.М. Герасимова // Иммунология. 2005. Т. 26, № 2. С. 98101.
42.Жданов Г.Н. Изучение содержания провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных в остром периоде ишемического инсульта / Г.Н. Жданов, М.М. Герасимова // Цитокины и воспаление. 2006. Т. 5, № 1. С. 2730.
43.Западнюк Б.В. Дифференциальная диагностика и лечение мозговых инсультов // Doctor. 2003. № 3. С. 1720.
44.Западнюк Б.В. Особливості клінічного перебігу повторних ішемічних інсультів / Б.В. Западнюк, О.О. Копчак // Перший національний конгрес «Інсульт та судинно-мозкові захворювання» (1415 вересня 2006 року, м. Київ): Матеріали конгресу. К.: Б.в., 2006. С. 62.
45.Зозуля І.С. Гострі порушення мозкового кровообігу як критичні стани в невропатології / І.С. Зозуля, В.І. Боброва // Укр. неврол. журн. 2006. № 1. С. 712.
46.Зозуля І.С. Надання невідкладної медичної допомоги при гострій церебральній недостатності / І.С. Зозуля, В.І. Боброва, А.І. Зозуля // Міжнар. неврол. журн. 2005. № 1. С. 6063.
47.Зозуля Ю.П. Нейрогенний імунодефіцит при вогнищевих ураженнях головного мозку та його клінічне значення / Ю.П. Зозуля, М.І. Лісяний // Журн. АМН України. 1998. Т. 4, № 1. С. 4463.
48.Иммунологические аспекты применения системной энзимотерапии / В.И. Мазуров, А.М. Лила, С.В. Столов и др. // Материалы междунар. науч.-прак. конф. «Цитокины. Воспаление. Иммунитет». СПб., 2002. С. 169170.
49.Инсульт: Практическое руководство для больных / Ч.П. Ворлоу, М.С. Деннис, Ж. ван Гейн и др. СПб.: Политехника, 1998. 629 с.
50.Кашаева Л.Н. Иммунологические нарушения при церебральных инсультах и их коррекция ронколейкином: Метод. рекомендации / Л.Н. Кашаева, Л.М. Кашаева, В.Н. Саперов. Чебоксары, 2005. 27 с.
51.Клинико-иммунобиохимический мониторинг факторов локального воспаления в остром периоде полушарного ишемического инсульта / В.И. Скворцова, Е.Л. Насонов, Е.Ю. Журавлева и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1999. № 5. С. 2731.
52.Клинико-иммунологические критерии прогнозирования течения и исходов ишемического инсульта / Л.А. Дзяк, А.Г. Киреченко, В.А. Киреченко, В.И. Пашковский // Актуальні проблеми надання екстреної медичної допомоги при невідкладних станах. Київ, 1995. С. 7778.
53.Крыжановский Г.Н. Нейроиммунные процессы в механизмах недемиелинизирующей патологии ЦНС / Г.Н. Крыжановский, С.В. Магаева // Итоги науки и техн. ВИНИТИ. Сер. Иммунология. 1990. Вып. 25. С. 121168.
54.Крыжановский Г.Н. Патология нервной регуляции в генезе иммунных расстройств при заболеваниях центральной нервной системы / Г.Н. Крыжановский, С.В. Магаева // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1998. № 5. С. 6064.
55.Кузнецова С.М. Комбінована терапія функціонального стану центральної нервової системи у хворих із залишковими явищами ішемічного інсульту // Ліки України. 2005. № 1. С. 5355.
56.Кузнецова С.М. Полушарные особенности реорганизации метаболизма, морфологии мозга и церебральной гемодинамики у мужчин и женщин пожилого возраста, перенесших ишемический инсульт, в восстановительный период / С.М. Кузнецова, В.В. Кузнецов, Д.В. Щульженко // Запорож. мед. журн. 2006. Т.1, № 5. С. 143.
57.Левада О.А. Особливості клінічної структури рухового дефіциту у хворих з різною локалізацією півкульного ішемічного інсульту за даними комп’ютерно-томографічного дослідження: Автореф. дис. канд. мед. наук. К., 1999. 20 с.
58.Лисенюк В.П. Інсульт: заходи профілактики потрібно вживати сьогодні / В.П. Лисенюк, І.С. Зозуля // Ваше здоров’я. 2001. № 12. С. 6.
59.Лисенюк В.П. Сучасні стандарти та критерії у реабілітаційній медицині / В.П. Лисенюк, А.К. Самосюк, А.К. Кожанова // Мед. реабіліт., курортол., фізіотер. 2000. № 2. С. 4851.
60.Лисяный Н.И. Иммунная система головного мозга. К.: ВИПОЛ, 1999. 216 с.
61.Лисяный Н.И. Нейроиммунные взаимоотношения, их значение для неврологии // Укр. вісн. психоневрології. 1996. Т. 4, вип. 5, № 12. С. 2325.
62.Медведева С.Л. Клинико-иммунологические аспекты церебрального инсульта / С.Л. Медведева, М.М. Герасимова // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (приложение «Инсульт»). 2003. № 9. С. 134.
63.Мищенко Т.С. Антитромботическая терапия у больных с мозговым инсультом // Укр. мед. часопис. 2000. № 6. С. 6567.
64.Мищенко Т.С. Лечение больных ишемическим инсультом // Здоров’я України. 2004. № 9. С. 4041.
65.Міщенко Т.С. Епідеміологія цереброваскулярних захворювань в Україні // Судинні захворювання головного мозку. 2006. № 1. С. 38.
66.Моделирование фокальной ишемии головного мозга / В.П. Чехонин, С.В. Лебедев, С.В. Петров и др. // Бюл. эксперим. биол. 2004. Т. 136, № 6. С. 4754.
67.Общеевропейское согласительное совещание по вопросам ведения больных, перенесших инсульт (Хельсинборг, Швеция, 810 ноября 1995 г.). 14 с.
68.Палладін А.В. Білки структурних утворень тканини головного мозку / А.В. Палладін, Я.Т. Терлецька, О.П. Козуліна // Укр. біохім. журн. 1970. Т. 42, № 2. С. 144154.
69.Протеолипиды миелина и их иммунология / К.Г. Манукян, А.А. Степанян, К.Л. Степанян и др. // Нейрохимия. 1998. Т. 15, вып. 1. С. 3644.
70.Ребенко Н.М. Клинико-иммунологические особенности у больных в остром периоде ишемического инсульта: Автореф. дис. канд. мед. наук. Новосибирск, 2004. С. 24.
71.Рекомендації Європейської ініціативної групи з профілактики і лікування инсульту // Укр. кардиол. журн. 2002. № 1. С. 3944.
72.Родионов Г.Г. К вопросу о некоторых механизмах действия солкосерила / Г.Г. Родионов, Н.И. Кузнецов, М.В. Бояркин // Сб. науч.-практ. статей / Под ред. Ю.В. Лукьянова. СПб., 1997. С. 3942.
73.Ройт А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл; пер. с англ. М.: Мир, 2000. 592 с.
74.Роль цитокинов при ишемическом инсульте / А.А. Аракелян, А.С. Бояджян, М. Петрек и др. // Клин. медицина. 2005. № 10. С. 2224.
75.Рулева Н.Ю. Маркеры воспаления, аутоантитела к нейроспецифическим антигенам и характер исхода у больных с острым ишемическим инсультом // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (приложение «Инсульт»). 2004. № 12. С. 6065.
76.Самосюк І.В. Застосування магнітолазерної терапії в комплексному лікуванні хворих в гострому періоді ішемічного інсульту / І.В. Самосюк, Ю.І. Головченко, Н.І. Самосюк // Судинні захворювання головного мозку. 2006. № 1. С. 42 49.
77.Сергеев П.В. Контрастные вещества / П.В. Сергеев, Н.К. Свиридов, Н.Л. Шимановский. М.: Медицина, 1993. 253 с.
78.Системная энзимотерапия (исследования и клиническая практика) / Под ред. К. Ноуза, З. Масиновской, Р. Муховой. Мюнхен; Прага, 1994. 56 с.
79.Системная энзимотерапия как метод вторичной профилактики у больных, перенесших инфаркт миокарда / И.К. Следзиевская, Л.Н. Бабий, Я.Ю. Щербак и др. // Материалы симпозиума по системной энзимотерапии. К., 1998. С. 5463.
80.Скворцова В.И. Ишемический инсульт: патогенез ишемии, терапевтические подходы // Неврол. журн. 2001. № 3. С. 49.
81.Скибо Г.Г. Использование различных экспериментальных моделей для изучения клеточных механизмов ишемического поражения мозга // Патология. 2004. Т. 1, № 1. С. 2230.
82.Современная организация инсультной помощи: образовательные программы, активная тактика в остром периоде и полноценная реабилитация / П.В. Волошин, Ю.В. Яворская, Ю.В. Фломин и др. // Судинні захворювання головного мозку. 2006. № 5. С. 1941.
83.Содержание нейроспецифических аутоантигенов в крови больных с черепно-мозговой травмой / Н.И. Лисяный, Т.М. Черенько, С.В. Комиссаренко, Г.А. Бережной // Иммунология. 1991. № 2. С. 6062.
84.Старченко А.А. Клиническая нейрореаниматология: Справочное руководство / Под ред. акад. РАМН, проф. В.А. Хилько. СПб.: СПб. мед. изд-во, 2002. 665 с.
85.Структурні зміни в гіпокампі при експериментальній ішемії мозку / Г.Г. Скибо, Т.М. Коваленко, І.О. Осадченко та ін. // Укр. неврол. журн. — 2006. — № 1. — С. 8692.
86.Структурні прояви нейропротекторної дії кверцетину при експериментальній ішемії мозку / О.М. Коваленко, О.М. Осадченко, О.М. Цупиков та ін. // Нейронауки: теорет. та клін. аспекти. 2005. № 1. С. 5056.
87.Суслина З.А. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка: Антитромботическая терапия / З.А. Суслина, М.М. Танашян, В.Г. Ионова. М.: Мед. книга, 2005. 248 с.
88.Ткаченко О.В. Клініко-нейровізуальні особливості та їхні патоморфологічні еквіваленти при повторних гострих порушеннях мозкового кровообігу за ішемічним типом / О.В. Ткаченко, Л.М. Дупляк, С.Г. Гичка // Укр. неврол. журн. 2006. № 1. С. 1318.
89.Трошин В.Д. Острые нарушения мозгового кровообращения: Руководство / В.Д. Трошин, А.В. Густов, О.В. Трошин. 2-е изд. Н. Новгород: Изд-во Нижегород. гос. мед. акад., 1999. 440 с.
90.Тюленев В.И. Роль белка S-100 в функционировании клеточных ядер мозга / В.И. Тюленев, А.А. Капралов, Я.В. Белик // Укр. биохим. журн. 1996. Т. 68, № 3. С. 313.
91.Участие аутоиммунных механизмов в развитии ишемического повреждения головного мозга / В.И. Скворцова, В.В. Шерстнев, Н.А. Константинова и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2005. № 8. С. 3641.
92.Факторы, влияющие на исход внутримозговых кровоизлияний, обусловленных артериальной гипертензией / К.И. Сомик, С.И. Синицкий, Л.Л. Полищук и др. // Укр. вісн. психоневрол. 2002. Т. 10, № 1. С. 78.
93.Федин А.И. Избранные вопросы базисной интенсивной терапии нарушений мозгового кровообращения: Метод. указания / А.И. Федин, С.А. Румянцева. М.: Интермедика, 2002. № 10. 256 с.
94.Фрейдлин Л.С. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков / Л.С. Фрейдлин, П.Г. Назаров // Вестн. РАМН. 1999. № 9. С. 2832.
95.Хама-Мурад А.Х. Вторичное повреждение при мозговом инсульте и возможность восстановления функций мозга (роль цитокинов, нейротрофических факторов, адгезионных молекул) / А.Х. Хама-Мурад, Л.И. Павлинова, А.А. Мокрушин // Нейрохимия. 2007. Т. 24, № 2. С. 121131.
96.Цереброваскулярная патология в контексте диагностики, лечения и реабилитации (по материалам 1-го Национального конгресса «Инсульт и сосудисто-мозговые заболевания») // Здоров’я України. 2006. № 19. С. 152.
97.Цимбалюк В.И. Нарушения цитокино-иммунного статуса у больных с последствиями ишемического инсульта в различные периоды реабилитации / В.И. Цимбалюк, М.С. Бровченко // Укр. мед. часопис. 2006. № 3. С. 2124.
98.Цимбалюк В.И. Роль некоторых нейроиммунных и