КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОЗСІЯНОГО СКЛЕРОЗУ У ЗОНІ ВИСОКОГО РИЗИКУ ЗАХВОРЮВАННЯ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького

На правах рукопису

ХАВУНКА МАРТА ЯРОСЛАВІВНА

УДК: 616.832-004.2-092-036.21

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОЗСІЯНОГО СКЛЕРОЗУ У ЗОНІ ВИСОКОГО РИЗИКУ ЗАХВОРЮВАННЯ

14.01.15 нервові хвороби

ДИСЕРТАЦІЯ
на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Науковий керівник:
Негрич Тетяна Іванівна
доктор медичних наук, професор

Львів 2007

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ

4

ВСТУП

5

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

12

1.1.

Екзогенні фактори ризику розвитку розсіяного склерозу..

12

1.2.

Молекулярні та клітинні механізми у патогенезі розсіяного склерозу

17

1.3.

Природні імуноглобуліни з каталітичною активністю у нормі і при патології

22

1.4.

Використання препарату Бетаферон у лікуванні хворих на розсіяний склероз ..

26

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ ..

34

2.1.

Матеріали дослідження

34

2.1.1.

Клінічна характеристика обстеженого контингенту хворих на розсіяний склероз

34

2.1.2.

Контрольна група

43

2.2.

Методи дослідження ...

45

2.2.1.

Виділення фракції імуноглобулінів із плазми венозної крові.

45

2.2.2.

Дослідження цитотоксичної дії імуноглобулінів..

46

2.2.3.

Визначення проапоптичної активності імуноглобулінів плазми крові хворих на розсіяний склероз...

47

2.2.4.

Дослідження каталітичної дії імуноглобулінів плазми крові..

50

2.2.5.

Статистична обробка отриманих результатів

51

РОЗДІЛ 3. РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ .

53

3.1.

Особливості клінічного перебігу розсіяного склерозу залежно від екологічної забрудненості грунтів .....

53

3.1.1.

Характеристика клінічних виявів розсіяного склерозу в дебюті цього захворювання.

64

3.1.2.

Патоморфоз ремітуючо-рецидивуючого розсіяного склерозу у жителів Львівської області

75

3.1.3.

Основні риси вторинно-прогредієнтного типу перебігу розсіяного склерозу серед мешканців Львівського регіону ...

81

3.1.4.

Особливості первинно-прогредієнтного типу перебігу розсіяного склерозу

85

3.2.

Цитотоксична здатність імуноглобулінів, виділених із плазми крові хворих на розсіяний склероз, щодо імунокомпетентних клітин

89

3.3.

Використання каталітичної активності імуноглобулінів плазми крові хворих на розсіяний склероз для оцінки їх діагностичного та прогностичного значення ...

104

3.3.1.

Дослідження здатності до руйнування основного білка мієліну в імуноглобулінів G, виділених із плазми крові хворих на розсіяний склероз ..

107

3.3.2.

Дослідження здатності руйнувати ДНК в імуноглобулінів G, виділених із плазми крові хворих на розсіяний склероз

112

3.4.

Вплив лікування Бетафероном на прояви ознак апоптозу в імунокомпетентних клітинах при розсіяному склерозі

118

РОЗДІЛ 4. АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ.

134

ВИСНОВКИ...

148

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ...

150

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

151

ДОДАТКИ..

173

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧОК, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ
АГ антиген
АТ антитіло
ГЕБ гематоенцефалічний бар’єр
ГКГ головний комплекс гістосумісності
ДНК дезоксирибонуклеїнова кислота
ЕАЕ експерементальний алергічний енцефаліт
ЕКС ембріони коров’ячої сироватки
ІФА імуноферментний аналіз
ІФН-ß інтерферон-бета
кДА кілодальтон
МРТ магніто-резонансна томографія
НСЕ нейрон специфічна енолаза
ОБМ основний білок мієліну
ПААГ поліакриламідний гель
ПЛП протеоліпідний протеїн
РБН ретробульбарний неврит
РЕМ розсіяний енцефаломієліт
РНК рибонуклеїнова кислота
РС розсіяний склероз
ТХО трихлороцтова кислота
ФС функціональна система
ФСБ фосфатно сольовий буфер
ЦНС центральна нервова система
ЧМТ черепно мозкова травма
ІС індекс цитотоксичності
EDSS розширена шкала для оцінки недієздатності
IgА - імуноглобулін класу А
IgG - імуноглобулін класу G
IgМ - імуноглобулін класу М

ВСТУП

Актуальність теми. Проблема розсіяного склерозу (РС) залишається однією із найбільш актуальних у неврології. Це захворювання центральної нервової системи (ЦНС) уражає, в основному, людей молодого працездатного віку і на певному етапі свого розвитку неминуче призводить до інвалідності, а у деяких випадках, на пізніх стадіях до втрати здатності хворих осіб до пересування й самообслуговування [29, 36, 43, 45, 51, 60, 82, 94, 107].
Кожного року в Україні кількість хворих збільшується на 1000. Залежно від регіонів поширеність хвороби коливається від 17 до 60 осіб на 100 тисяч населення. Найвищі показники зареєстровано серед інших у Львівській області [2, 20, 72]. Все це переводить проблему РС у ранг не тільки медичної, але і соціально-економічної [19, 36, 60, 82, 95, 108].
РС вважається мультифакторним захворюванням, в ініціюванні і розвитку якого важливу роль відіграють: вірусна інфекція, спадкова схильність, що реалізується полігенною системою, відповідальною за формування імунної відповіді та певного типу метаболізму, а також невідомі географічні фактори [10, 28, 29, 30, 36, 37, 54, 90, 123, 140, 141].
Вивчення етіології РС базується, першою чергою, на аналізі його зовнішніх факторів ризику. За даними досліджень [28, 30, 36, 54, 90, 109, 123, 140, 141] серед них найбільше значення має екологічна характеристика зони проживання. В останні роки все частіше вказують на можливий зв'язок захворюваності на РС з екологічним неблагополуччям територій, наявністю металургійних, нафтопереробних і хімічних підприємств [32, 150, 165]. Проте до теперішнього часу роль ні одного із зовнішніх факторів у розвитку РС не є достовірно доведеною, а дані літератури вкрай суперечливі. З іншого боку, епідеміологічні та біохімічні дослідження поки не дозволяють диференціювати, чи є зовнішній фактор причиною цього захворювання, чи впливає він на особливості його патогенезу і клінічного перебігу, стимулюючи появу загострень [32]. Подальше вивчення цього питання обумовлює актуальність проведених нами досліджень і дозволяє прояснити значення виявлених асоціацій та механізмів реалізації патологічного впливу зовнішніх факторів ризику при РС.
Не викликає сумнівів провідне значення імунопатологічних механізмів у розвитку демієлінізуючого процесу при РС [26, 39, 40, 65, 68, 69, 70, 100]. Останнім часом у літературі почали з'являтися повідомлення про виявлення авто-антитіл, здатних каталізувати розщеплення ДНК та білків, які отримали назву каталітично активних АТ або абзимів [74, 215]. Абзими можуть належати як до класу IgM, так і до будь-якого з підкласів IgG [142]. Каталітично активні IgG і / або IgM, здатні гідролізувати РНК або ДНК [114, 115, 120, 124, 139, 157, 209, 218, 219] полісахариди [180, 206], або пептиди чи протеїни [169, 206], було виділено із плазми крові хворих з низкою автоімунних захворювань [114, 115, 124, 209, 215]. Незважаючи на те, що роль анти-ДНК-антитіл в ушкодженні тканин не завжди вдається довести, ці антитіла вважаються надійними маркерами ряду захворювань, оскільки часто виявляються ще до перших проявів імунопатологічного процесу [87].
IgGабзими, здатні гідролізувати ДНК і РНК, а також основний білок мієліну мозку (ОБМ), виявили у крові та лікворі хворих на РС [46, 74, 196]. Оскільки ОБМ є головним компонентом мієліну, не виключено, що ці абзими залучені у процес демієлінізації нейронів. Описано важливу роль автореактивних абзимів у патогенезі РС, так як вони можуть руйнувати автоантигени мієліну і впливати на В-клітини [116, 145, 186]. Така подвійна роль автореактивних абзимів передбачає їх участь у формуванні вогнищ демієлінізації, а також вони є ключовими елементами у розвитку процесів ремієлінізації [116]. Оскільки під дією абзимів ймовірно порушується баланс лімфоїдних клітин в організмі, визначення рівня каталітичної активності імуноглобулінів плазми крові хворих на РС може бути корисним діагностичним показником тяжкості цього захворювання.
Патогенетичне і клінічне значення каталітично активних АТ при різних варіантах клінічного перебігу РС вивчено не достатньо, що обумовлює актуальність проведених нами досліджень.
У лікуванні РС зберігається багато проблем пов’язаних із невирішеними питаннями етіології та патогенезу цього захворювання [14, 26, 53, 100, 112]. Останнє десятиріччя відзначилося різким підвищенням можливостей неврологів у використанні патогенетичного лікування РС, що вперше дозволило певною мірою контролювати активність патологічного процесу при цьому захворюванні [36]. У лікуванні РС препарати, які змінюють перебіг РС, так звані модифікуючі медикаментозні засоби, є препаратами першого вибору, поки методом доказової медицини не доведено переваги інших методів лікування. Одним із таких препаратів є Бетаферон (Shering, Німеччина). Клінічній ефективності цього препарату при ремітуючо-рецидивуючому і вторинно-прогресуючому РС присвячено велику кількість досліджень, проте питання його впливу на цитотоксичні властивості Ig плазми крові хворих на РС залишається не дослідженим. Тому подальше вивчення зазначеної проблеми є актуальним і має наукове та практичне значення.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана на кафедрі неврології Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького згідно з основним планом науково-дослідної роботи кафедри "Актуальні проблеми неврологічної патології (розсіяний склероз, церебро-васкулярні хвороби, епілепсія, хвороби периферійної нервової системи), нові можливості діагностики, лікування профілактики", шифр теми: ІН. 26.00.0001.03, номер держреєстрації 0103U002363. Дану роботу проведено згідно з Постановою Кабінету Міністрів України від 10.01.2002р. №14 у рамках міжгалузевої комплексної програми «Здоров'я нації». Лабораторні дослідження за темою стали можливими завдяки договору про науково-медичну співпрацю з відділом регуляції проліферації клітини та апоптозу Інституту біології клітини НАН України (м. Львів).
Мета дослідження - визначення прогностичних критеріїв тяжкості й перебігу РС залежно від екологічної забрудненості територій проживання цих хворих та розробка нових діагностичних підходів і лікувальної тактики у хворих на РС на підставі комплексного клінічного та імунобіологічного дослідження.
Завдання дослідження:
1. Здійснити клініко-епідеміологічну характеристику обстежених хворих на РС з урахуванням екологічної забрудненості територій їх проживання.
2. Визначити особливості дебюту, ремітуючо-рецидивуючого, первинно- та вторинно-прогресуючого типів перебігу РС залежно від стану забруднення навколишнього середовища.
3. Дослідити вплив імуноглобулінів, виділених із плазми крові хворих на РС, на життєздатність імунокомпетентних клітин.
4. Оцінити діагностичне та прогностичне значення каталітичної активності абзимів плазми крові хворих на РС, зокрема їх здатність руйнувати ОБМ та ДНК.
5. Оцінити прогностичну роль визначення цитотоксичної активності імуноглобулінів, виділених із плазми крові хворих на РС, в ефективності патогенетичного лікування цього захворювання.
Об’єкт дослідження - патоморфоз клінічного перебігу РС залежно від екологічної забрудненості довкілля та імунобіологічні властивості абзимів, виділених із плазми крові хворих, за умови покращення діагностики та оптимізації лікувальної тактики.
Предмет дослідження - клінічні особливості перебігу РС на територіях з різним станом забрудненості грунтів та цитотоксичні й ензиматичні характеристики Ig плазми крові хворих на РС.
Методи дослідження - загальноклінічне обстеження, вивчення скарг і анамнезу хвороби, клініко-неврологічне обстеження в динаміці й оцінка неврологічного дефіциту за шкалою Expended Disability Status Scale (EDSS), магнітно-резонансна томографія (МРТ) головного мозку, імунобіологічне дослідження крові (визначення цитотоксичної активності IgG плазми крові хворих на РС, здатності IgG руйнувати ДНК та ОБМ), в тому числі під час лікування Бетафероном, статистична обробка даних в основній та контрольній групах.
Наукова новизна одержаних результатів.
На підставі комплексних клінічних та імунобіологічних досліджень визначено послідовність розвитку патогенетичних змін при РС з урахуванням забрудненості грунтів проживання хворих та цитодеструктивних процесів в їх автореактивних Т-клітинах. Оптимізовано підходи до діагностичного та лікувальної тактики у хворих на РС.
Вперше на репрезентативному клінічному матеріалі продемонстровано зростання відсотку хворих із церебро-спінальною клінічною формою, вторинно-прогресуючим типом перебігу, тяжкими проявами патологічного процесу серед жителів екологічно забруднених порівняно з екологічно чистими районами. Визначено детальні клінічні особливості дебюту та всіх основних типів клінічного перебігу РС залежно від забрудненості зони проживання хворих.
Вперше показано, що препарати IgG плазми крові хворих на РС володіють зниженою цитотоксичною активністю щодо імунних Т-клітин, що лежить в основі автоімунних деструктивних змін при цьому захворюванні. Встановлено, що загибель Т-клітин під дією препаратів Ig крові хворих на РС відбувається шляхом апоптозу. Вперше виявлено існування кореляційного зв’язку між низькою цитотоксичною активністю IgG плазми крові хворих на РС та тяжкістю патологічного процесу при цьому захворюванні.
Використано нові підходи для обґрунтування високої терапевтичної ефективності імуномодулюючого препарату Бетаферон. Вперше встановлено, що призначення Бетаферону хворим на РС сприяє ініціації апоптичних процесів в автореактивних Т-лімфоцитах периферійної крові хворих, гальмуючи у такий спосіб автоімунні реакції.
Практичне значення одержаних результатів.
На підставі комплексного обстеження хворих на РС значно розширено погляди на ключові ланки патогенезу та лікування цього захворювання. Доведено, що характер цитотоксичного ефекту IgG плазми крові хворих на РС та ензиматичні властивості IgG дозволяють оцінити стан демієлінізуючого процесу у хворих на РС і ефективність проведеного лікування. Обґрунтовано, що програма обстеження хворих на РС повинна включати виявлення ранніх симптомів захворювання, детальний аналіз факторів ризику, розширену оцінку неврологічного статусу пацієнта та розгорнутий аналіз дебюту і кожного з типів перебігу.
Доведено необхідність врахування стану екологічної забрудненості території проживання хворих у визначенні прогнозу РС.
Показано доцільність визначення цитотоксичної дії IgG плазми крові хворих на РС та їх здатності руйнувати ОБМ та ДНК, як додаткових критеріїв оцінки тяжкості цього захворювання й ефективності проведеного лікування.
Отримані результати дозволяють оптимізувати діагностичну та лікувальну тактику у хворих на РС. Впровадження результатів роботи у практику.
Особистий внесок дисертанта. Дисертація є самостійною працею здобувача. Автор самостійно проаналізувала літературу за темою дисертації, особисто провела клініко-неврологічне обстеження, обробку первинної документації, розподіл хворих на групи. Здобувач оволоділа методами імунобіологічного дослідження крові та брала участь у їх проведенні. Дисертант проводила лікування обстежених хворих із застосуванням Бетаферону на базі неврологічних відділень Львівської обласної клінічної лікарні та 5-ої міської клінічної лікарні. Статистичну обробку результатів досліджень, їх аналіз та висновки зроблено при безпосередній участі автора. Здобувачем самостійно написані всі розділи дисертації. Формулювання мети і завдань роботи та впровадження результатів дослідження у медичну практику, написання статей за темою роботи здійснено спільно з науковим керівником д. мед. наук, професором Т. І. Негрич. Консультативну допомогу та сприяння при виконанні лабораторних досліджень за темою дисертаційної роботи надав член-кореспондент НАН України, д. б. наук, професор Р. С. Стойка (Інститут біології клітини НАН України, м. Львів).
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися на науково-практичній конференції, присвяченій 100-річчю кафедри неврології Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького: "Проблеми клінічної неврології: історія, сучасність, перспективи" (Львів, 2005); на конференціях Львівського обласного товариства неврологів (2005, 2006), Львівського міського товариства неврологів (2005, 2006), на 5-ій Парнасівській конференції «Молекулярні механізми клітинної сигналізації» (Київ, 2005), 9-му з'їзді Українського біохімічного товариства (Харків, 2006), ІІІ національному конгресі (ХІ з'їзді) неврологів, психіатрів та наркологів України «Профілактика та реабілітація в неврології, психіатрії та наркології» (Харків, 2007). Результати дисертаційної роботи впроваджено у лікувально-діагностичну практику неврологічних відділень Львівської обласної клінічної лікарні, 5-ї міської клінічної лікарні м. Львова, 1120 центрального військового клінічного госпіталю, Івано-Франківської обласної клінічної лікарні, 4-ої міської клінічної лікарні м. Київ, 1-ої міської поліклініки м. Дніпропетровська, обласної клінічної лікарні м. Ужгород, кафедри нервових хвороб національного медичного університету ім. Пирогова м. Вінниці та міської клінічної лікарні №7 м. Харкова.
Публікації. Основні положення дисертації опубліковано у 12-ти наукових працях: 8 статей та 4 тез доповідей на міжнародних та вітчизняних конференціях. Серед статей 5-ть у фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, з них 2 роботи - самостійні. Оформлено 1 інформаційний лист.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 196 сторінках друкованого тексту, складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методик обстеження хворих, 4 розділів і 6 підрозділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій та додатків. Робота ілюстрована 33 таблицями, 20-ма рисунками, 1 схемою і містить 146 сторінок основного тексту. Список літератури складається з 229 літературних джерел (із них 112 кирилицею та 117 латиницею).

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації здійснено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукового завдання, яке полягає в удосконаленні діагностичних підходів та лікувальної тактики у хворих на розсіяний склероз на підставі комплексного клінічного та імунобіологічного дослідження, а також визначено прогностичні критерії перебігу цього захворювання залежно від екологічної забрудненості територій проживання хворих.
1. Встановлено, що серед зовнішніх факторів ризику розвитку РС важливе значення мають екологічні характеристики зони проживання хворих. Виявлено, статистично вірогідну перевагу таких несприятливих клінічних характеристик РС, як церебро-спінальна форма (Р<0,05), вторинно-прогресуючий тип перебігу (Р<0,01), тяжкий ступінь прояву патологічного процесу (Р<0,05) у хворих, які проживають на забруднених грунтах порівняно із чистими.
2. Забрудненість грунтів, відіграє хоча і не провідну, але вагому роль у появі перших симптомів РС, викликаючи їх тривалий (у 63,0% хворих) і тяжкий (у 64,16% хворих) перебіг, інсультоподібний темп входження у дебют цього захворювання (18,5%) поряд із сповільненим виходом з нього (61,27%). При РР РС має місце статистично вірогідна перевага пацієнтів із рецидивами середньої тяжкості (23,12%) при мінімальній кількості пацієнтів із їх легкими проявами (2,31%); з поступовим (14,45%) або сповільненим (18,49%) темпами виходу з рецидивів; з одномоментною появою симптомів та синдромів при входженні в рецидив у жителів екологічно забруднених (10,4%) порівняно з жителями екологічно чистих (2,3%) районів Львівської області. Не виявлено суттєвих відмінностей між клінічним перебігом вторинно-прогресуючого і первинно-прогресуючого РС залежно від екологічної ситуації, зокрема, забруднення грунтів у межах Львівської області, що вказує на існування інших екзо- і/або ендогенних факторів ризику розвитку РС при наявності генетичної схильності до цього захворювання. Водночас, ці два типи перебігу РС у межах нашої області носять низку несприятливих клінічних особливостей, які і визначають злоякісність його перебігу у західному регіоні України.
3. Препарати IgG плазми крові хворих на РС володіють нижчою цитотоксичною активністю щодо Т-клітин (лінія МТ-4), а деякі з них навіть стимулюють ріст цих клітин, у порівнянні з IgG клінічно здорових донорів. Загибель Т-клітин під дією препаратів IgG відбувається шляхом апоптозу. Отримані дані вказують на підвищену стійкість до апоптозу автореактивних Т-клітин при РС, що корелює із посиленням автоімунного процесу при цьому захворюванні. Виявлено кореляцію між низькою цитотоксичною активністю абзимів виділених із плазми крові хворих на РС щодо Т-лімфоцитів і ступенем тяжкості цього захворювання.
4. IgG, очищені із плазми крові хворих на РС, володіють здатністю руйнувати ОБМ, хоча в окремих хворих рівні цієї активності суттєво відрізняються. Ензиматичні властивості імуноглобулінів значною мірою залежать від індивідуальних клінічних характеристик РС, зокрема, його довготривалості, типу перебігу, ступеня тяжкості та стадії патологічного процесу. У плазмі крові окремих хворих на РС присутні абзими, здатні гідролізувати не лише ОБМ, але й ДНК, хоча поява таких абзимів при захворюванні на РС не є масовим явищем.
5. Препарат імуномодулюючої дії Бетаферон сприяє ініціації апоптичних процесів в автореактивних Т-лімфоцитах значної частини хворих на РС, гальмуючи, таким чином, автоімунні реакції, характерні для цього захворювання. Показано, що зменшення кількості загострень у хворих на РС, повний вихід із них, зменшення тяжкості РС в процесі такого лікування корелює із зростанням цитотоксичної активності IgG плазми крові хворих на РС та їх здатністю індукувати апоптоз автореактивних Т-клітин.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. При визначенні прогнозу РС необхідно враховувати стан екологічної забрудненості територій проживання хворих. З прогностичною метою рекомендовано ретельне вивчення анамнезу хвороби та клінічних особливостей різних типів його перебігу за допомогою спеціально розробленої Інститутом неврології, психіатрії та наркології АМН України анкети-опитувальника.
2. Для діагностики ступеня тяжкості і характеру перебігу РС рекомендується комплексне клінічне та імунобіологічне дослідження цитотоксичної активності IgG плазми крові хворих. Низька цитотоксична активність абзимів, виділених із плазми крові хворих на РС, вказує на несприятливий прогноз цього захворювання.
3. Враховуючи ініціюючу дію апоптичних процесів в автореактивних Т-лімфоцитах у хворих на РС, лікованих Бетафероном, рекомендується застосування цього препарату як засобу вибору при РС. Показник цитотоксичної активності IgG плазми крові можна використовувати як прогностичний тест оцінки ефективності проведеного лікування РС.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Анакшин В.А. Распрастранение и некоторые клинико-биохимические исследования рассеянного склероза в Полтавской области: Автореф. дис... канд. мед. наук: - Киев, 1980.- 18 с.
2. Аналіз розповсюдженості та захворюваності на розсіяний склероз в Україні за даними офіційної статистичної звітності / П.В.Волошин, Н.П.Волошина, Л.І.Дяченко, І.Л.Левченко // Укр. вісник психоневрології. - 2005. - Т. 13, Вип. 2. - С. 5-11.
3. Бархатова В.П., Завалишин И.А., Хайдаров Б.Т. Биохимические механизмы нарушения нейроиммунного взаимодействия при рассеянном склерозе // Ж. невропат. и психіатр. им. С.С. Корсакова. 2000. Т. 100, №4. С. 42-47.
4. Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В. Эпидемиологический анализ рассеянного склероза в Республике Башкортостан // Неврологический журнал. - 2006. - №4. - С. 20-24.
5. Бойко А.Н., Быкова О.Ф., Федосова С.Н. Сравнительный анализ клинико-демографических параметров РС с ранним дебютом в двух популяциях (Москва, Россия и Ванкувер, Канада) // Нейроиммунология. 2003. - №1. С. 38-44.
6. Бойко А.Н., Петров С.В., Несторова В.А. Механизмы развития нейродегенеративного процесса при рассеянном склерозе нейропротективное влияние препаратов бета-интерферона сегодня и нейротрофические факторы завтра // Журн. Неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (приложение «Рассеянный склероз»). - 2003. - №2. - С. 83-90.
7. Бойко А.Н., Фаворова О.О. Рассеянный склероз: молекулярные и клеточные механизмы // Мол. биология. - 1995. - Т. 4. - С. 727 749.
8. Бордахівська К.І., Гуріна Н.М., Ніколаєв В.Г. Спектр ДНК-тропних речовин у хворих на імунозалежні захворювання //Імунологія та алергологія. - 2005. - №1. - С. 25-28.
9. Борисова Н.А., Качемаев В.П. Экологические ситуации и демиелинизирующие заболевания // Мат. Пленума правления Российского о-ва неврологов. Иркутск, 1992. - С. 37-37.
10. Булеца Б.А., Ігнатов І.І., Лутіч П.П. Поширення, структура і деякі питання клініки розсіяного склерозу в Закарпатті за даними епідеміологічного дослідження // Лікарська справа. 1996. - №10-12. С. 163.
11. Быкова О.В., Студенник В.М., Кузнєцова Л.М. Аналіз эффективности иммунномодулирующего лечения рассеянного склероза у детей // Труды 9 Всероссийского съезда неврологов. 2006. С. 309-310.
12. Вершигора А.Ю., Пастер Є.У., Колибо Д.В. Імунологія. - К.: Вища школа, 2005. - 599 с.
13. Вінничук С.М., Мяловицька О.А. Розсіяний склероз (клініко-діагностичні та терапевтичні алгоритми). - К., 2001. - С. 55.
14. Винничук С.М. Спорные и нерешенные вопросы патогенеза РС // Журн. практ. Лікаря. 2003. - №1. С. 50-53.
15. Вінничук С.М., Уніч П.П. Диференційована фармакотерапія хворих на розсіяний склероз: концептуальні підходи // Вісн. фармакології та фармації. -2003. - №12. - С. 10-13.
16. Вінничук С.М., Уніч П.П., Клименко В.В. Поширеність розсіяного склерозу в різних регіонах України. Особливості перебігу та лікування // Укр. мед. часопис. - 2000. - №6. - С. 51-54.
17. Волошина Н.П., Васеловский В.В., Никулинский Ю.Е. Аутотерапия стромальными клетками костного мозга ( КСКМ), индуцированными в нервные клетки у больных с прогрендиентными формами рассеянного склероза // 3 Российский Конгресс по патофизиологии с международным участием «Дизрегуляторная патология органов и систем (экспериментальная и клиническая патофизиология)»: Тез. докл. М., 2004. С. 222-223.
18. Волошин П.В., Воробьева Т.М., Волошина Н.П. Нейробиологические критерии оптимальной модели рассеянного склероза в эксперименте // Укр. вісн. психоневрології. 2004. Т.12, Вип. 1. С. 48-53.
19. Волошина Н.П., Левченко І.Л. Фармакоекономічне обґрунтування патогенетичного лікування розсіяного склерозу // Укр. вісник психоневрології. -2006. - Т.14, Вип. 1. - С. 6-13.
20. Волошин П.В., Міщенко Т.С., Лекомцева Є.В. Аналіз поширеності та захворюваності на нервові хвороби в Україні // Міжнародний неврологічний журнал. 2006. - №3. С. 9-13.
21. Галактионов В.Г. Эволюционная иммунология. - М.: ИКУ Академкнига, 2005. - 408 с.
22. Головкин Б.И. Рассеянный склероз // Матер. ежегодного 9-го симпозиума Всероссийского общества рассеянного склероза (25-29 мая 2000г., Санкт-Петербург). - СПб.: Лики России. - С. 3-8.
23. Григорова И.А., Спивак В.Г. Распространенность рассеяного склероза в Харьковской области // Експерим. і клін. медицина. - 2003. - №1. - С. 104-106.
24. Гулкевич О.В., Соколова Л.І. До питання про значення додаткових методів у ранній діагностиці розсіяного склерозу // Укр. вісник психоневрології. - 1997. - Т.5, Вип. 2. - С. 16-18.
25. Гусев Е.И., Беляева И.А., Чехонин В.П. Сравнительный клинико-иммунохимический анализ ремиттирующего и вторично- прогрессирующего течения рассеянного склероза // Журнал неврол. и психіатр. им. С.С.Корсакова. - 2000. - Т. 100, №6. - С. 51-57.
26. Гусев Е.И., Бойко А.М. Рассеянный склероз: от изучения имунопатогенеза к новым методам лечения. - Москва, 2001. 128 с.
27. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Современные подходы к использованию бета-интерферона в лечении рассеянного склероза // Ж. невропат. и психиатр. 2000. - №11. С. 54-59.
28. Гусев Е.И., Бойко А.М., Демина Т.Л. Факторы риска развития рассеянного склероза в Московской популяции. ІІ. Сочетание экзогенных инаследственных факторов // Ж. невропат. и психиатр. 1999. - №6. - С. 47-52.
29. Гусев Е.И., Бойко А.Н., Завалишин И.А, Эпидемиологические исследования рассеянного склероза: Метод. рекомендации МЗ РФ №2003/82. Москва, 2003. - 80 с.
30. Гусев Е.И., Бойко А.М., Смирнова Н.Ф., Демина Т.Л. Факторы риска развития рассеянного склероза в Московской популяции. І. Экзогенные факторы риска // Ж. невропат. и психиатр. 1999. - №5. С. 32-40.
31. Гусев Е.И., Бойко А.Н., Судомоина М.А., Фаворова О.О. Клиническая генетика рассеянного склероза //Ж. невропатол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 2001. - №9. - С. 61-68.
32. Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н. Рассеянный склероз. - М. :Нефть и газ, 1997. 464 с.
33. Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н., Хачанова Н.В. Некоторые вопросы терапии препаратами бета-интерферона // Ж. невропатол. психиатр. 2003. -№2, Спец. вып. "Рассеянный склероз". С. 98-102.
34. Гусев Е.И., Демина Т.Л., Хачанова Н.В. Применение ß-интерферона в лечении рассеянного склероза: терапия в адекватной дозе, вводимой с высокой частотой // Ж. неврол. и психиатр. 2005. - №105. Т. 5. - С. 76-79.
35. Гусев Е.И., Демина Т.Л., Хачанова Н.В. Сравнительный анализ бета-интерферонов, используемых для лечения рассеянного склероза // Нейроиммунология. 2003. - №1. Т.1. С. 45-50.
36. Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. Рассеяный склероз и другие демиелинизирующие зоболевания. - М., 2004. - 528 с.
37. Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. Эпидемиологические характеристики рассеянного склероза в России // Ж. невропат. и психиатр. -2002. - Спец. вып. "Рассеянный склероз". - С. 3-6.
38. Дерев’янко І.М. Клініка та магнітно-резонанснотомографічні зіставлення при розсіяному склерозі: Автореф. дис канд. мед. наук: 14.01.15 / Київ. акад. післядипл. освіти. К., 1998. 16 с.
39. Дзюба А.Н. Иммунометаболические нарушения и пути их коррекции (клинико-иммунологические исследования): Автореф. дис д-ра мед. наук: 14.00.13. - Киевская акад. последипломного образования им. П.Л.Шупика. Киев, 1993. 35 с.
40. Дзюба А.Н., Фролов В.Н., Гайдаков И.С. Показатели клеточного иммунитета у больных рассеянным склерозом. //Ж. невропат. и психиатр. им. С.С.Корсакова. - 1992. - Т. 92, Вип.2. - С. 12-14.
41. Демина Т.Л., Хачанова Н.В., Давыдовская М.В. Применение ß-интерферона в лечении разсеянного склероза: Терапия в адекватной дозе, вводимой с высокой частотой: Обзор // Ж. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. - 2005. - Т. 105, №5. - С. 76-80.
42. Демина Т.Л., Хачанова Н.В., Давыдовская М.В. Терапия бета-интерфероном после первого клинического эпизода демиелинизации при рассеянном склерозе // Ж. невропат. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 2006. - Т. 106, №3. - С. 15-19.
43. Евтушенко С.К., Деревянко И.Н. Современные подходы к лечению рассеянного склероза: достижения, разочарования, надежды ( ІІ сообщение ) // Міжнародний неврологічний журнал. 2006. - №2. С. 23-33.
44. Евтушенко С.К., Ефименко В.Н. Клинико-инструментальные и иммунологические исследования рассеяного склероза у детей // Ж. невропат. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 2000. - №3. - С. 45-64.
45. Евтушенко С.К. Рассеянный склероз: 25-летний опыт диагностики и лечения // Міжнародний неврологічний журнал. 2006. - №3 (7). С. 29-37.
46. Ершова Н.А., Гармашова Н.В., Бунева В.Н. Уровни антител к ДНК в крови больных рассеянным склерозом в зависимости от клинических характеристик заболевания // Ж. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. Приложение: Рассеянный склероз. - 2003. Т. 2, №1. - С. 25-33.
47. Єфіменко В.Н. Діагностика та терапія розсіяного склерозу і енцефаломієліту у дітей: Автореф. дис д-ра мед. наук: 14.01.15 / Київ, МАПО. К., 1998. 35 с.
48. Ефименко В.Н., Евтушенко С.К., Климова Л.В. Клинико-иммунологические параллели при рассеянном склерозе у детей // Вісник проблем біології і медицини. 1998. Вип. 17. С. 67-70.
49. Завалишин И.А. Бетаферон- новая эра в лечении рассеянного склероза: Краткое руководство для врачей. - М., 1997. - С. 146.
50. Завалишин И.А., Бойко А.Н., Быкова О.Ф., Федосова С.Н. Сравнительный аналіз клинико-демографических параметров РС с ранним дебютом в двух популяціях (Москва, Россия и Ванкувер, Канада) // Нейроиммунология. - 2003. - №1. С. 38-44.
51. Завалишин И.А., Головкин В.И. Рассеяный склероз // Избр. вопр. теории и практики. - М.: Медицина, 2000. 639 с.
52. Завалишин И.А., Захарова М.Н., Переседова А.В. Проградиентное течение рассеянного склероза // Ж. невропат. и психиатр. 2002. - Спец. выпуск «Рассеянный склероз». С. 26-31.
53. Завалишин И.А., Переседова А.В. Рассеянный склероз: патогенез и лечение // Международный неврологический журнал. 2005. - №1. С. 12-19.
54. Западнюк Б.В. Значення геоструктурних і кліматичних факторів у розповсюдженні та перебігу розсіяного склерозу в Україні. Автореф. дис. д-ра мед. наук: 14.00.13 /Київський інститут удосконалення лікарів. - Київ, 1993. - 40 с.
55. Заргарова Т.А., Фаворова О.О. Экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит модель рассеянного склероза // Иммунология. 1999. - №2. С. 5-8.
56. Иерусалимський А.П., Доронин Б.М., Малкова Н.А. Эпидемиология рассеянного склероза в Сибири и на Дальнем Востоке // Рассеянный склероз эпидемиология, новые методы диагностики. Сб. науч. тр. - Новосибирск, 1985. - С. 3-5.
57. Иммуноглобулины / Под ред. Г. Литмена и Р. Гуда. Москва: Мир, 1981. - 230 с.
58. Имунологические методы / Под ред. Г. Фримеля. М.: Медицина, 1997. - 472 с.
59. Камінський В.О., Луцик М.Д., Стойка Р.С. Аналіз фрагментації ДНК індивідуальних клітин методом гель-мікроелектрофорезу: модифікація фарбування солями срібла для одержання постійних препаратів // Український біохімічний журнал. - 2005. Т. 77, № 6. - С. 105-108.
60. Канарейкин К.Ф., Бахур В.Т. Современное состояние проблемы рассеянного склероза // Ж. невропатол. и психіатр. им. С.С.Корсакова. - 1986. - №2. - С. 198-206.
61. Карнаух В.Н. Клиника и распространение рассеянного склероза у пришлого населения (на модели популяции Амурской области): Автореф. дис канд. мед. наук: - Благовещенск, 1987. - 23 с.
62. Коляда Т.І., Волошина Н.П., Негреба Т.В. Порівняльна характеристика імунного статусу при різних типах перебігу розсіяного склерозу // Укр. вісн. психоневрології. - 2004. - Т.12, №2. - С. 88-93.
63. Король В.Н., Коляденко В.Г., Снежкова Е.А. Перспективы использования ДНК-содержащих адсорбентов для экстракорпоральной перфузии больных псориазом // 8 Всероссийский сьезд дерматовенерологов: Тез. науч. работ.-Москва, 2001. - С. 265.
64. Кривобородов Г.Г., Шварц Г.Я., Шварц П.Г. // Рассеянный склероз / Под ред. И.А.Завалишина, В.И.Головкина. - М., 2000. 460 с.
65. Кругляк Г.О. Розсіяний склероз і герпес вірусна інфекція // Лікарська справа. - 2004. - №1. - С. 3-8.
66. Кузьмин И.К., Егорова Г.П. Клинико-эпидемиологические данные о рассеянном склерозе в Чувашской ССР // Материалы Пленума Правления Российского общества неврологов. Иркутск, 1992. С. 138-139.
67. Левин О.С. Иммунотерапия рассеянного склероза // Российский медицинский журнал. 2001. - №22. С. 3-7.
68. Лисяный Н.И. Иммунология и иммунотерапия рассеянного склероза. Киев, 2003. - Т. 4. 252 с. (Сер. "Нейроиммунология").
69. Лисяный Н.И. Иммунная система головного мозга. Киев, 1993. - 216 с.
70. Лисяный Н.И. Нейроимунные связи и их возможная роль в патогенезе вторичных иммунодефицитов // Иммунология и аллергия: Сб. науч. ст.- К., 1989. - Вып. 23. - С. 41-46.
71. Макаров А.Ю., Тотолян Н.А., Мучихина А.О., Евтюхина А.И. Первично-прогредиентная форма рассеянного склероза // Неврологический журнал. - 2003. - Т.8, №5. - С. 36-42.
72. Міщенко Т. С. Стан неврологічної служби в Україні // Здоров'я України. 2006. - №23/1(додатковий). - С. 9.
73. Мяловицька О.А. Принципи комплексної терапії хворих з вираженим ступенем тяжкості розсіяного склерозу // Укр. вісник психоневрології. - 2003. - Т. 11, Вип. 2. - С. 30-33.
74. Невинский Г.А, Канышкова Т.Г., Бунева В.Н. Природные каталитически активные антитела (абзимы) в норме и при патологии // Биохимия. - 2000. - Т. 65, №11. - С. 1473 1487.
75. Негреба Т.В. Клиническая характеристика дебюта при разных типах течения рассеянного склероза // Укр. вісник психоневрології. - 2003. - Т. 11, Вип. 2. - С. 34-36.
76. Негреба Т.В. Клиническая характеристика прогредиентных типов течения рассеянного склероза // Укр. вісник психоневрології. - 2003. - Т. 11, Вип. 1. - С. 16-18.
77. Негреба Т.В. Клиническая характеристика рецидива и ремиссий при рецидивируюшем течении рассеянного склероза // Укр. вісник психоневрології. Харків. - 2002. - Т. 10, Вип. 1. - С. 66-68.
78. Негрич Т.І. Скочій П. Г., Панчишин О.Я., Стойка Р.С. Фрагментація ДНК моноядерних клітин периферійної крові хворих на розсіяний склероз як відображення цитодеструктивних процесів при цьому захворюванні // Експ. та клін. фізіол. і біохім. - 2004. - №.1. - С. 68-71.
79. Негрич Т.І. Характеристика деструктивних процесів при розсіяному склерозі: Автореф. дис д-ра мед. наук. - Харків, 2004. - 36с.
80. Нейробиологические механизмы терапевтических эффектов дистантной трансплантации эмбриональных нервных тканей при моделировании рассеянного склероза / Волошин П.В., Воробьева Т.М., Волошина Н.П. и др. // Укр. вісн. психоневрології. 2005. Т. 13, Вип. 1. С. 5-9.
81. Нейропротективное влияние длительного курса бета-интерферона при рассеянном склерозе: прямые и непряме механизмы / Гусев Е.И., Бойко А.Н., Качанова Н.В., Демина Т.Л. и др. // Ж. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. - 2006. - Т. 106, №6. - С. 70-73.
82. Немченко А.С., Панфилова А.Л., Стрельникова Ю.Я. Рассеянный склероз, как социально-экономическая и медицинская проблема современного здравоохранения // Провизор. - 2005. - №7. - С. 15-19.
83. Нестерова В.А., Бойко А.Н., Сланова А.В. Клинико-иммунологические особенности «мягкого» течения рассеянного склероза. В кн.: Организация специализированной медицинской помощи больным рассеянным склерозом. Томск. - 2003. - С. 84-85.
84. Никифорова І.Т., Ільвес А.Г. Імунологічні дослідження в діагностиці розсіяного склерозу // Невролог. журнал. - 2003. - Т. 8, №5. - С. 9-14.
85. Поворознюк В.В., Негрич Т.І. Структурно-функціональний стан кісткової системи у хворих на розсіяний склероз //Проблеми остеології. - 2003. - Т. 6, №1. - С. 14.
86. Поликлональные антитела из крови и спинномозговой жидкости, больных рассеянным склерозом эффективно гидролизуют ДНК и РНК / А.Г. Барановский, Т.Г. Канышкова, А.С. Могельнитский, В.А Наумов и др. // Биохимия. - 1998. - Т. 63, № 11. - С. 1239 1248.
87. Райт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. - М.: Мир, 2000. 592 с.
88. Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики / Под ред. И.А. Завалишина, В.И. Головкина. - Москва, 2000. 639 с.
89. Сенгер М., Берг П. Гены и геномы. - М.: Мир, 1998. Т.2. 391 с.
90. Смирнова Н.Ф. Клинико-эпидемиологическое изучение роли внешних воздействий при рассеянном склерозе: Автореф. дис... канд. мед. наук. М., 1998. 24 с.
91. Соколова Л.И. Дифференцированное лечение больных РС // Ж. невропат. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 1997. - №3. С. 93-95.
92. Соколова Л.І. Клініко-патогенетична характеристика розсіяного склерозу, сучасні підходи до діагностики та лікування: Автореф. дис... д-ра. мед. наук: 14.01.15 / Київська мед. академія післядипломної освіти. - К., 1998. - 32с.
93. Спивак В.Г. Некоторые особенности типичных и атипичных клинических проявлений рассеяного склероза в Харьковской области // Врачебная практика. - 2003. - №3. - С. 71-76.
94. Столяров И.Д., Осетрова Б.А. Рассеянный склероз. - Санкт-Петербург, 2002. - 173 с.
95. Татарникова М.Ю. Фармако-экономический анализ общей стоимости заболевания и целесообразности применения дорогостоящих препаратов превентивного ряда у больных рассеянным склерозом // Проблемы стандартизации в медицине. - 2004. - №12. - С. 72-78.
96. Тотолян Н.А. Бетаферон в лечении рассеянного склероза: стандарт доказательств эффективности // Проблемы стандартизации в медицине. - 2004. - №12. - С. 78-80.
97. Труфанов Є.О. Клінічні співвідношення у хворих на розсіяний склероз: Автореф. дис... канд. мед. наук: 14.01.15 / Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика. - К., 2004. 20 с.
98. Фільченков А.А., Стойка Р.С. Апоптоз і рак: від теорії до практики. - Тернопыль: Укрмедкнига, 2006. - 524 с.
99.