ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ДИСЦИРКУЛЯТОРНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ У БОЛЬНЫХ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ II ТИПА

Краткое описание

Академия медицинских наук Украины
Государственное Учреждение «Институт неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины»

На правах рукописи

УДК 616.831:616.379-008.64

ПЕРЦЕВА ТАТЬЯНА ГРИГОРЬЕВНА

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ДИСЦИРКУЛЯТОРНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ У БОЛЬНЫХ
С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ II ТИПА

ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание научной степени кандидата медицинских наук
14.01.15 нервные болезни

Научный руководитель:
доктор мед. наук, профессор
Т.С. Мищенко

Харьков 2008

СОДЕРЖАНИЕ

Перечень условных сокращений... 4
Введение... 6
Раздел 1. Литературный обзор. 13
Раздел 2. Материалы и методы исследования 33
Раздел 3. Особенности клинического течения дисциркуляторной
энцефалопатии у больных с сахарным диабетом II типа и
больных группы сравнения 47
Раздел 4. Структурные изменения вещества головного мозга у
обследованных больных . 64
Раздел 5. Состояние церебральной и периферической гемодинамики у
обследованных больных 73
5.1 Состояние церебральной гемодинамики у обследованных
больных.. 73
5.2 Состояние периферической гемодинамики у обследованных
больных.. 79
Раздел 6. Характеристика метаболических нарушений у обследованных
больных 89
6.1. Специфические особенности углеводного обмена у больных
с дисциркуляторной энцефалопатией основной группы и
группы сравнения 89
6.2. Дислипидемия, усиление липопротеинлиполиза и истощение системы гепарина у больных с дисциркуляторной энцефалопатией основной группы и группы равнения 91
6.3. Нарушение липидного состава и обмена липопротеинов у больных основной группы и группы сравнения 94
6.4. Эффективность ловастатина в коррекции дислипидемии у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией на фоне сахарного диабета и без него 103

Заключение . 107
Выводы 121
Практические рекомендации. 123
Список использованной литературы 124

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертензия
АД артериальное давление
БЛП - белок переносящий липиды
БПЭХ - белок переносящий эфиры холестерина
вЛПЛ внепеченочная липопротеинлипаза
ГБ гипертоническая болезнь
ДЭ дисциркуляторная энцефалопатия
ИБС ишемическая болезнь сердца
ИИ ишемический инсульт
ИМ инфаркт миокарда
ИР - инсулинорезистентность
КТ компьютерная томография
ЛВП - липопротеины высокой плотности
ЛНП - липопротеины низкой плотности
ЛНПм мелкие плотные липопротеины низкой плотности
ЛОНП - липопротеины очень низкой плотности
ЛП - липопротеины
ЛПЛ - липопротеинлипаза
ЛПП - липопротеины промежуточной плотности
ЛСК линейная скорость кровотока
ЛХАТ лецитин-холестерин ацилтрансфераза
МАГ магистральные артерии головы
МИ мозговой инсульт
МКБ международная классификация болезней
ОСА общая сонная артерия
ПА позвоночная артерия
пТГЛ - печеночная триглицеридлипаза
СА сонная артерия
СД II - сахарный диабет II типа
СМА средняя мозговая артерия
СН сердечная недостаточность
ТГ - триглицериды
ТИА транзиторная ишемическая атака
ТКДГ транскраниальная допплерография
УЗДГ ультразвуковая допплерография
ФЛТБ фосфолипидтранспортний белок
ХМ - хиломикроны
ХНМК хроническое нарушение мозгового кровообращения
ХС - холестерин
ЦВЗ цереброваскулярные заболевания
ЦВН цереброваскулярные нарушения
ЦНС центральная нервная система
ЭКГ электрокардиография

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.
В последние десятилетия во всем мире и в том числе Украине отмечается рост числа цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ). В связи с этим сосудистые заболевания головного мозга остаются чрезвычайно актуальной медицинской и социальной проблемой, занимая ведущее место в структуре общей заболеваемости, приводят к длительной потере трудоспособности, инвалидизации и смертности [105, 124, 170, 249,]. Среди факторов риска их развития важное место занимает сахарный диабет. Его значение в инициации сосудистых заболеваний очевидна и приобретает значимость в последнее время, поскольку отмечается рост заболеваемости сахарным диабетом (СД), особенно в промышленно развитых странах, где распространённость СД в популяции составляет 5-6% и имеет тенденцию к дальнейшему увеличению [59, 82, 89]. По данным ВОЗ, в настоящее время в мире насчитывается более 150 млн. больных диабетом и по расчетам к 2010 году количество больных СД в мире достигнет 230 млн. человек, а к 2025 300 млн. [45, 147, 167, 168].
Не меньше актуальна эта проблема в Украине, где на 1.01.07 г. в Украине число зарегистрированных больных СД достигло 1048375 человек, что составляет 2242,6 на 100 тыс. населения. Наблюдается значительный рост заболеваемости СД среди населения Украины. С 1993 по 2007 года он увеличился вдвое - от 115,6 на 100 тыс. населения в 1993 году и до 228,1 в 2006. Однако эпидемиологические исследования показывают, что истинная распространенность СД в нашей стране в 2-3 раза больше за счет невыявленных лиц и скрытых форм СД [253, 254].
В последние годы благодаря применению новых методов визуализации и диагностики заболеваний головного мозга появилось много убедительных данных, доказывающих роль сахарного диабета в развитии цереброваскулярных заболеваний. Наибольшее количество исследований посвящено изучению взаимосвязи сахарного диабета и острых сосудистых нарушений мозгового кровообращения [15-20].
При сахарном диабете страдают все виды обмена веществ. Активируются аутоиммунные процессы, происходят гормональные расстройства, изменяются реологические свойства крови, концентрация жизненно важных элементов в органах и тканях, активируются реакции перекисного окисления липидов [26, 236]. К инвалидизации и летальности у больных с СД приводят сосудистые осложнения, а именно микроангиопатия и макроангиопатия [54, 56, 192, 215, 186].
По мнению многих авторов [9, 11, 32, 34] нельзя недооценивать и важность метаболических расстройств в патогенезе сосудистых поражений у больных с СД II типа. Предопределяющими факторами развития диабетических осложнений является нарушение биохимических процессов, обусловленное абсолютным или относительным дефицитом инсулина, что в свою очередь вызывает вторичные сосудистые нарушения, расстройства нейротрофики, нейротоксикоз и, как следствие, структурное изменение нейронов и нарушение проводимости возбуждения по нерву [8, 46, 69].
Поражения головного мозга на фоне сахарного диабета описаны в 60-70 годах прошлого столетия в работах Агте Б.С., Гельмана Г.Т., Ефимова А.С., Мартынова Ю.С., В.М. Прихожана [120]. В их работах показано, что при СД страдают все отделы нервной системы и, в частности, головной мозг. Исследования последних лет подтверждают существование как минимум нескольких биохимических механизмов участвующих в формировании дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ), между которыми, очевидно, существуют взаимосвязи, однако детальное изучение продолжается. Наряду с поражением центральных отделов нервной системы, как уже было сказано, поражаются и периферические её структуры. Представляют интерес работы Е.М. Носенко, Е.Г. Волгина, И.В. Шутихиной, Р.С. Митюшина и др., посвященные проблеме патогенеза, диагностики, лечения поражений нижних конечностей у больных с СД 2 типа. Однако мало работ, в которых бы изучались механизмы взаимосвязи центральных и периферических поражений нервной системы при сахарном диабете 2 типа. Представляет интерес выявить особенности гемодинамических нарушений, возникающих не только в сосудах головного мозга, но и в сосудах нижних конечностей у этих больных.
В последние годы, благодаря проведению крупных, многоцентровых исследований с позиций «доказательной медицины», получены новые данные, подтверждающие возможность значительного снижения риска поражения сердца и сосудов у больных с СД, разработаны целевые уровни показателей гликемии, артериального давления, липидов крови, которых следует достигать при проведении терапии больных с СД [67]. По данным завершенных к настоящему времени многоцентровых клинических исследований, установлена роль нормализации АД как одного из важнейших направлений предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний у больных с СД [152, 165, 208, 226]. В исследованиях HOT, UKPDS, ABCD убедительно доказано, что дополнительное снижение систолического АД уже на 10 мм. рт. ст. у больных с СД и АГ сопровождается уменьшением риска инсульта на 35-40% и всех основных сердечно-сосудистых осложнений примерно на 20% [206, 208 ].
В то же время, несмотря на большое количество имеющихся работ в данном направлении, многие вопросы остаются не до конца ясны. Учитывая появление нейровизуализационных методов исследования, новых инструментальных и нейробиологических методов изучения мозговой гемодинамики, интересным и актуальным является исследование структурно-функциональных изменений головного мозга, гемодинамических и биохимических изменений, возникающих у больных с СД II типа, как в виде инсульта, так и ДЭ, использовав новые методы обследования. Это и явилось целью настоящего исследования.
Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертация выполнена согласно с планом научно-исследовательской работы ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины» «Определить особенности течения цереброваскулярных нарушений у больных с сахарным диабетом II типа и разработать методы их профилактики и лечения» (№ государственной регистрации 0105U002333).
Цель работы. Структурно-функциональные, гемодинамические и метаболические особенности течения дисциркуляторной энцефалопатии на фоне сахарного диабета II типа для разработки лечебно-профилактических мероприятий.
Для выполнения поставленной цели были определены следующие задачи:
1. Изучить клинические особенности течения ДЭ у больных с СД II типа.
2. Исследовать характер структурных изменений вещества головного мозга у обследуемых больных.
3. Выявить особенности церебральной и периферической гемодинамики у этих больных.
4. Изучить характер основных метаболических нарушений у обследуемых больных.
5. Провести сопоставительный анализ клинико-неврологических, структурных, биохимических и гемодинамических нарушений у больных с ДЭ на фоне СД II типа.
6. Оценить влияние статинов на течение ДЭ у этих больных.
Объект исследования - больные с дисциркуляторной энцефалопатией и сахарным диабетом II типа.
Предмет исследования. Особенности клинического течения, структурных изменений вещества головного мозга, метаболических нарушений, церебральной и периферической гемодинамики у больных с дисциркуляторной энцефалопатией и сахарным диабетом II типа.
Для решения поставленных задач в работе были использованы следующие методы исследования:
1. Клинико-неврологический с использованием шкалы Mini-Mental State Examination (MMSE).
2. Компьютерная и магнитно-резонансная томография головного мозга для изучения характера структурных изменений вещества головного мозга.
3. Ультразвуковая допплерография с дуплексным сканированием сосудов головного мозга и нижних конечностей.
4. Биохимические методы: исследование спектра липопротеинов сыворотки крови (7 фракций) методом гель-электрофореза, спектро­фотометрическое определение активности ферментов обмена липопротеинов (липопротеинлипазная активность, лецитин-холестерин-ацилтрансферазная активность, триглицеридлипазная активность), толерантность к глюкозе, фибриноген, уровень гликозилированного гемоглобина, холестерин (общий, свободный и этерифицированный), триглицериды, фосфолипиды, апоА- и апоВ-липопротеины, иммунореактивный инсулин.
5. Статистические.
Научная новизна полученных результатов.
Представлены особенности клинического течения ДЭ у больных с СД II типа, описаны структурные изменения вещества головного мозга, состояние церебральной гемодинамики. Выявлены корреляции взаимо­отношений нарушений церебральной и периферической гемодинамики. Показано, что практически у всех больных с СД II типа отмечались нарушения периферической гемодинамики в виде двухстороннего поражения дистальных отделов артерий нижних конечностей и более частым развитием кальцификаций стенок сосудов. Установлено, что комплекс метаболичес­ких нарушений усугубляет и ускоряет прогрессирование атеросклеро­тических нарушений у больных с СД II типа. Выявлены патологические особенности липидного состава отдельных фракций липопротеинов (увеличение количества триглициридов и холестерина, дефицит фосфолипидов). Предложен альтернативный механизм создания мелких липидов низкой плотности во время активации липопротеинлиполиза при инсулинорезистентности. Разработан и запатентован гепариновый тест для ранней диагностики инсулино­резистен­тного состояния.
Результаты проведенных исследований стали основой для разработки основных направлений лечения и профилактики больных ДЭ и СД II типа.
Практическая значимость работы.
Проведенный комплекс исследований позволил дополнить лечебно-профилактические рекомендации направленные на предупреждение прогрессирования заболевания. Показано целесообразность назначения вазоактивных, антитромбоцитарных препаратов для лечения больных ДЭ, оценено влияние статинов на течение ДЭ у больных СД II типа. Дополнены профилактические мероприятия для предупреждения развития мозгового инсульта у больных с СД II типа (коррекция глюкозы в крови с целью уменьшения макро- и микроангиопатии и коррекции артериального давления с использованием препаратов пролонгированного действия для избежания суточных колебаний АД, особенно в ночные и утренние часы).
Результаты работы внедрены в практику неврологических отделений Харьковской областной студенческой больницы, Харьковской городской поликлинике №10, Тернопольской областной клинической психоневро­логической больницы, Ужгородской, Донецкой, Винницкой областных клинических больниц.
Личный вклад соискателя.
Диссертационная работа является самостоятельным научным исследованием автора. Диссертантом лично проведен подбор и анализ отечественных и иностранных литературных источников, посвященных проблеме ДЭ и СД II типа, выполнен патентный поиск, подбор тематических больных. Соискателем самостоятельно разработан и спланирован комплекс клинических, инструментальных и лабораторных исследований. Лично проведены клинико-неврологическое обследования больных, анализ компьютерных томограмм, допплерограмм магистральных сосудов головы, шеи и нижних конечностей, биохимических исследований, обработана первичная документация. Статистическая обработка и анализ полученных результатов, подготовка к печати публикаций по теме исследования, текстовое и графическое оформление всех разделов диссертации проводилось соискателем самостоятельно.
Апробация результатов диссертации.
Основные положения диссертационной работы были представлены на Всеукраинской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Від фундаментальних досліджень до медичної практики» (Харьков, 2005); I Национальном конгрессе «Инсульт и сосудисто-мозговые заболевания», (Київ, 2006); III Национальном конгрессе (ХI съезд) неврологов, психиатров и наркологов Украины «Профилактика и реабилитация в неврологии, психиатрии и наркологии», (Харьков, 2007).
Публикации. Основные положения работы изложены в 16 печатных трудах, из них 8 - в профильных изданиях, внесенных в перечень ВАК Украины, в том числе 1 самостоятельная работа и 1 патент на изобретение, 8 в материалах конференций и конгрессов, 3 из которых самостоятельные.
Структура и объем диссертации. Основные положения диссертации изложены на 151 страницах машинописного текста. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, раздела в котором представлена общая характеристика больных и методы исследования, 6 разделов собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы. Работа проиллюстрирована 21 таблицами, 18 рисунками. Список литературы содержит 256 источников, из них 163 отечественных и стран СНГ, и 93 иностранных.

Список литературы

ВЫВОДЫ

1. Представлено теоретическое обоснование и новое научное решение проблемы, заключающиеся в определении особенностей клинического течения ДЭ II ст. у больных с СД II типа, некоторых патогенетических механизмов её развития, что легло в основу разработки лечебно-профилактических подходов для этой категории больных.
2. Установлены характерные клинические особенности ДЭ у больных с СД II типа, быстрое прогрессирование и тяжелый характер течения заболевания: вестибуло-атактический (95,5%), ликворно-гипертензионный (85,2 %), астенический (89,8 %) синдромы, когнитивные нарушения (у 78,4 % больных). В 77 % случаев ДЭ при сахарном диабете сопровождается поражением периферической нервной системы.
3. У больных с ДЭ на фоне СД II типа выявлены характерные структурные изменения вещества головного мозга - множественные лакунарные инфаркты (в коре, в подкорковом белом веществе головного мозга, подкорковых ядрах), большая часть которых асимптомные.
4. Наличие СД II типа у больных с ДЭ II ст. увеличивает частоту и выраженность стенозирующих поражений магистральных артерий головы и шеи, чем у больных без диабета (53,4 % и 32 % соответственно), из них множественные поражения в 42 % (в контрольной группе 20 %).
5. Для больных с ДЭ II ст. и наличием СД II типа характерно в большей степени проявление макроангиопатии, подтверждающееся дуплексным сканированием стенок сонных артерий: достоверным (р<0,01) увеличением толщины комплекса "интима-медиа", лишением его дифференциации на слои, большим количеством кальцифицированных бляшек, что свидетельствует в пользу более выраженного атеросклеротического процесса.
6. При исследовании артерий нижних конечностей у больных ДЭ II ст. с СД II типа толщина комплекса «интима-медиа» была достовернее (р<0,01) больше, чем у пациентов без сахарного диабета. Преобладало двустороннее поражение дистальных отделов и чаще выявлялась кальцификация стенок сосудов, что подтверждает наличие системного поражения мелких сосудов у больных СД микроангиопатии.
7. У больных СД II типа имеет место повышение общей липопроте­инлипазной активности, в большей степени за счет увеличения активности протеинлипазы. Инсулинорезистентное состояние характеризуется интенсив­ным высвобождением липопротеинлипазных ферментов и повышением содержания липопротеинов очень низкой плотности. Наличие одновременно высоких концентраций глюкозы и инсулина в кровотоке приводит к перенапряжению системы гемостаза: истощению внутриклеточного резервного гепарина и повышению фибринолитической активности крови. Дислипидемия при СД способствует повышению развития атеросклероза, что вместе с перенапряжением системы гемостаза значительно повышает риск развития инсульта.
8. Одним из факторов интенсификации липолиза путем высвобождения печеночной липопротеинлипазы и печеночной триглицеридлипазы является избыточная секреция резервного гепарина из клеточных депо. Гепариновый тест демаскирует гиперинсулинемию и инсулино­резистентное состояние, которые не выявляются в догепариновой сыворотке крови пациентов с ДЭ и СД II типа, и дает возможность выявить пики малых плотных частиц липопротеинов низкой плотности и мелких липопротеинов высокой плотности в липидном спектре сыворотки пациентов с инсулинорезистентностью.
9. Ловастатин у пациентов с ДЭ и СД II типа коррегирует проатерогенные нарушения липопротеинового спектра сыворотки крови, модулирует гиперактивность липопротеинлипаз и не восстанавливает лецитин-холестерин ацилтрансферазную активность, что является основанием для назначения больным с ДЭ и СД II типа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На основании проведенного исследования нами выявлены клинические особенности течения ДЭ II ст. у больных с СД II типа. Наиболее характерными дифференциальными критериями явилось более быстрое прогрессирование и тяжелый характер течения заболевания. У больных с ДЭ II ст. и СД II типа более выраженными и чаще встречающимися были: вестибуло-атактический (95,5 %), ликворно-гипертензионный (85,2 %), астенический (89,8 %) синдромы, раннее развитие когнитивных нарушений (у 78,4 % больных), что необходимо учитывать в терапевтических мероприятиях для этих больных. В 77 % случаев ДЭ при сахарном диабете сопровождалась поражением периферической нервной системы.
2. Основные принципы лечебной тактики у больных с ДЭ и СД II типа должны включать: коррекцию гипергликемии с помощью диеты и лекарственных препаратов; нормализацию цифр АД; улучшение церебральной и периферической гемодинамики, метаболизма головного мозга с помощью вазоактивных и нейрометаболических препаратов; прием антиагрегантов; применение статинов для нормализации уровня холестерина и липидного спектра крови.
3. Профилактические мероприятия у больных с ДЭ на фоне СД II типа должны включать: выявление и коррекцию факторов риска ЦВЗ (ожирение, артериальная гипертензия, фибрилляция предсердий, курение и др.); применение дезагрегантов, статинов.
4. В работе предложен гепариновый тест для определения инсулинорезистентного состояния у больных с ДЭ и СД II типа для выявления ранних признаков заболевания.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
1. Александров А.А. Аспирин и сахарный диабет: реалии профилактики сердечно-сосудистых осложнений // Фарматека. М., 2005. - №3. - С. 25-32.
2. Амосова Е.Н. Актуальные вопросы лечения больных с ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом // Укр. медичний часопис. - 2001. - №3. С.12-19.
3. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. - М.: Триада Х, 2000. - С. 1821.
4. Астахова М.В. Гострі порушення мозкового кровообігу у хворих з атеросклеротичними ураженнями екстра краніальних судин та супутнім цукровим діабетом: Автореф. дис. . канд.наук. Київ, 2004. - 23с.
5. Ахметов А.С. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали // Проблемы эндокринологии. 2002. Т. 48, № 3. С. 31—37.
6. Багий А.Э., Дядык А.И. Лечебные подходы при сердечно-сосудистых осложнениях у больных сахарным диабетом 2 типа // Здоров’я України. - 2006. - С. 22.
7. Балаболкин М.И. Диабетология. М.: Медицина, 2000. 672 с.
8. Балаболкин М.И., Чернышева Т.Е. Диабетическая нейропатия: Учебное пособие - М., 2003. - 109 с.
9. Березин А.Е. Концепция «пациента высокого кардиоваскулярного риска»: в центре внимания сахарный диабет и метаболический синдром (обзор клинических рекомендаций) // Укр. медичний часопис. - 2007. Т.2 (58) III-IV. - С. 20-22.
10. Боброва В.И., Астахова М.В.. Атеросклеротические поражения сонных артерий у больных с инфарктом мозга и сопутствующим сахарным диабетом // Український вісник психоневрології. - 2002. -Т.10, вип. 1(30). - С. 14-15.
11. Бойцов С.А., Голощапов А.В. Связь основных параметров метаболического сердечно-сосудистого синдрома со степенью нарушения углеводного обмена и выраженностью абдоминального ожирения у мужчин // Артериальная гипертензия. - 2003. -Т. 9, № 2. - С. 47-51.
12. Бондарь И.А., Климонтов В.В. Гликозаминогликаны и диабетическая нефропатия // Проблемы эндокринологии. -2004. -Т. 50, № 2.- С. 29-34.
13. Бурцев Е.М. Дисциркуляторная (сосудистая) энцефалопатия // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1997. - № 1. - С. 45-48.
14. Бурцев Е.М. Нейрометаболическая фармакотерапия. - М., 2000. - 55с.
15. Верещагин Н.В., Суслина З.А., Максимова М.Ю. Артериальная гипертония и цереброваскулярная патология: современный взгляд на проблему // Кардиология. - 2004. - Т.44, №3. - С.4-8.
16. Винничук С.М. Современная диагностика и лечение острых ишемических нарушений мозгового кровообращения: Метод рекомендации. - Киев, 2002. - 51с.
17. Волошин П.В., Тайцлин В.И. Лечение сосудистых заболеваний головного мозга. - М.: Медпресс-информ, 2005. - 687с.
18. Волошин П.В., Мищенко Т.С. К вопросу о классификации сосудистых заболеваний головного мозга // Український вісник психоневрології. 2002. Т. 10, Вип. 2(31). С. 12-17.
19. Волошин П.В., Мищенко Т.С. Профилактика мозгового инсульта // Здоров’я України. 2002. - № 5. - С. 14.
20. Волошин П.В., Мищенко Т.С., Дмитриева О.В. Сосудистая деменция // Мистецтво лікування. - 2004. - №5. - С. 36-39.
21. Волошин П.В., Мищенко Т.С., Крыженко Т.В. и др. Сермион в лечении больных с сосудистой деменцией // Нейропсихологические эффекты сермиона: Сб.научн.трудов К.: Морион, 2001. С. 52-61.
22. Волошин П.В., Міщенко Т.С., Лекомцева Є.В. Аналіз поширеності та захворюваності на нервові хвороби в Україні // Международный неврологический журнал. - 2006. - №3. - С.9-15.
23. Волошина Н.П. Структурно-функціональні порушення головного мозку у хворих деменціями різного генезу: Автореф. дис. ...доктора мед. наук: 14.01.15.- Х., 1997. - 35с.
24. Всемирное руководство по сахарному диабету 2-го типа // Український медичний вісник. 2006. - №4. - С. 5-11.
25. Григорова И.А. Церебральные осложнения артериальной гипертензии // Доктор. - 2005. - №2. - С.19-21.
26. Грицай Н.М., Мищенко В.П., Мищенко Е.В. Роль сосудистой стенки в регуляции перекисного окисления липидов, физиологической антиоксидантной системы и микроциркуляторного гемостаза у больных с ишемической болезнью мозга // Експериментальна і клінічна медицина. - 2003. - №1 - С.47-49.
27. Грицай Н.М., Пінчук В.А. Вплив препарату «Вермілат» на клінічний перебіг та церебральну гемодинаміку у хворих на дисциркуляторну енцефалопатію П стадії з лікворно-дистензійним синдромом // Український вісник психоневрології. 2002. Т. 10, вип. 4(33). С. 25-29.
28. Грицай Н.М., Силенко Г.Я. Застосування фраксипарину для лікування хворих з ішемічним інсультом // Український медичний часопис. 1999. - №1 (9), вип. І/ІІ. С. 88-92.
29. Давыдов А.Л., Горовская Г.Н. Постпрандиальная гликемия и сердечно-сосудистые заболевания у больных сахарным диабетом второго типа. М., 2005. - 52 с.
30. Дамулин И.В., Захаров В.В. Дисциркуляторная энцефалопатия: Метод. рекомендации. - М.: ММА, 2000. 56 с.
31. Де Фритас Т.Г., Богуславский Дж. Первичная профилактика инсульта // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2001.- вып.1 - С. 7-20.
32. Дедов И.И. Ожирение. Метаболический синдром. Сахарный диабет 2-го типа. - Москва, 2000. - 111с.
33. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Руководство для врачей. М.: Универсум Паблишинг, 2003. 455с.
34. Дзісь Є.І., Томашевська О.Я. Стосовно класифікації метаболічного синдрому. Проблемы старения и долголетия // Тези IV Національного конгресу геронтологів і геріатрів України, 11-13 жовтня 2005р. - Київ, 2005.- С.105-106.
35. Дзяк Л.А. Когнитивные нарушения у больных с дисциркуляторной энцефалопатией // Практична ангіологія. - 2007.- №1 (6). - С. 63-68.
36. Дзяк Л.А., Мизякина К.В. Особенности мнестических нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии, обусловленной окклюзивно-стенозирующим поражением магистральных артерий головы и артериальной гипертензии // Актуальні проблеми когнітивних порушень при старінні: Матеріали науково-практичного семінару. -Київ, 2006.- С.12-14.
37. Дзяк Л.А., Голик В.А. Проблеми лікування хворих із дисциркуляторною енцефалопатією внаслідок атеросклеротичного ураження церебральних артерій // Ліки України. 2004. - № 7-8. С. 61-64.
38. Дзяк Л.А., Сирко А.Г. Дозозависимая эффективность Тиоцетама в лечении дисциркуляторной энцефалопатии II ст. вследствие атеросклероза сосудов головного мозга // Міжнародний неврологічний журнал. 2007. - №5 (15). - С. 104-111.
39. Доборджгинидзе Л.М., Грацианский Н.А. Особенности диабетической дислипидемии и пути ее коррекции: эффект статинов // Проблемы эндокринологии. 2001.Т. 47, № 5. С. 35-41.
40. Дривотинов Б.В., Клебанов М.З. Поражения нервной системы при эндокринных болезнях Минск: Беларусь, 1989. - 205 с.
41. Евтушенко С.К., Ватутин Н.Т., Симонов Р.В. и др. Кардиоэмболический инсульт: трудности диагностики и терапии // Інсульт та судинно-мозкові захворювання: Матеріали I Національного конгресу. - К., 2006. - С.42.
42. Ефимов А., Н. Зуева, Н. Скробонская: Диабетические ангиопатии: этиология и патогенез // Ліки України. - 2004. - С.36-38.
43. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии. М.: Медицина, 1989.-288с.
44. Ефимов А.С., Скробонская Н.А. Клиническая диабетология. К.: Здоровья, 1998. 320 С.
45. Ефимов А.С., Соколова Л.К., Рыбченко Ю.Б. Сахарный диабет и сердце // Мистецтво лікування. 2005. № 4 С. 44-49.
46. Жукова Л.А., Лебедев Т.Ю., Гуламов А.А. Количественная оценка выраженности нейропатии у больных сахарным диабетом, ее профилактика и лечение: Методические рекомендации. - М., 2003 -24 с.
47. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома Х // Кардиология. 1998. - №6. -С. 71-81.
48. 3озуля І. С., Боброва B.I. Гостре порушення кровообігу - як критичний стан // Інсульт та судинно-мозкові захворювання: Матеріали I Національного конгресу. - К., 2006. - С.43.
49. Зозуля И.С., Боброва В.И. Клинические особенности дисциркуляторной энцефалопатии и нормотензивной гидроцефалии у пациентов пожилого возраста // Український медичний альманах. - 2005.- Т.8, №8. - С.73-74.
50. Зозуля І.С., Боброва В.І. Церебральні предиктори розвитку інфаркту мозку у хворих з атеросклеротичним ураженням сонних артерій: Зб. наук. праць співробітників НМАПО ім. П.Л. Шупика. Київ, 2005. Вип. 14. С. 454-457.
51. Зозуля І.С., Боброва В.І., Костовецький О.В. Особливості перебігу атипових форм мозкових інсультів ішемічного характеру. Київ, 2005. 157 с.
52. Зозуля И.С., Соколов Н.Ф., Ганджа Т.И. Лечение неотложных состояний больных сахарным діабетом: Учебное пособие.- Киев, 1997.- 15с.
53. Зозуля І.С., Волошин П.В., Міщенко Т.С. та ін. Сучасні принципи діагностики та лікування хворих із гострим порушенням мозкового кровообігу: Методичні рекомендації. К., 2005. 64 с.
54. Казаков Ю.И., Бобков В.В. Изучение микроциркуляции у больных облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей: Методология флоуметрии.- М.,1997. - 146с.
55. Камчатнов П.Р., Чугунов А.В., Чугунова Л.А. Хронические расстройства мозгового кровообращения у больных сахарным 2 типа // Здоров’я України. - 2006. -№ 20. С. 76-77.
56. Карпов Р.С., Кошельская О.А., Тарбокова А.Ю., Ефимова Е.В., Атрошенков А.В., Груздева О.В., Семина Е.А. Макрососудистая реактивность у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с артериальной гипертензией // Сахарный диабет.2001. №2. - С. 37 -39.
57. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липопротеидов и его нарушения. СПб-Харьков-Минск, 1999.512 с.
58. Климов А.Н., Усатенко М.С., Денисенко А.Д. и др. Выделение апопротеинов А-І, А-ІІ и Е и их количественное определение методом ракетного иммуноэлектрофореза в плазме крови лиц с дис-a-липопротеидемиями // Биохимия. - 1981. - Т. 46, вып. 4. - С. 590-602.
59. Ковалева О., Демиденко А. Ожирение и сердечно-сосудистый риск // Ліки України. 2005. №11. С. 27-29.
60. Ковалева О., Янкевич А. Диагностика метаболического синдрома в научных исследованиях и клинической практике. // Український кардіологічний журнал. 2005. №1 С. 103-109.
61. Коваленко В.М., Лутай М.І. Серцево-судинні захворювання: Методичні рекомендації з діагностики та лікування. Київ: Здоров’я України, 2005.- 21с.
62. Коваленко И.Г., Берштейн Л.М. Липопротеинлипаза: свойства, изменение активности с возрастом и при некоторых неинфекционных заболеваниях человека // Вопросы мед. Химии.1996.Т.42, № 1.-С.3-9.
63. Козелкин А. А., Нерянова Ю.Н. Особенности церебральной гемодинамики у больных с транзиторными ишемическими атаками и мозговыми ишемическими инсультами в острейшем периоде заболевания // Укр. вісник психоневрології. - 2004. Т.І2, вип.4. - С.14-15.
64. Козелкин А.А., Ревенько А.В., Козелкина С.А. и др. Этапная нейрореабилитация больных с мозговыми инсультами // Інсульт та судинно-мозкові захворювання: Матеріали I Національного конгресу. - К., 2006. - С.84-85.
65. Козелкин А.А., Ревенько А.В., Субботовская Л.В и др. Эпидемиология и структура мозгового инсульта в Запорожском регионе // Запорожский медицинский журнал. 2003. №2-3 (18). С. 111-115.
66. Коркина М.В., Елфимова Е.В. Диабет и когнитивное старение // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 2004. - №3. - С. 80-83.
67. Коротке резюме систематичних оглядів кокранівського співробітництва. Лікування при цукровому діабеті 2-го типу // Укр. Медичний часопис. 2007. Т.2 (58) III-IV. - С.54-59.
68. Котов С.В., Вострикова И.Л. Неврологические проявления метаболического синдрома Х // Вестник практиес неврологии. 1998.- №4.- С. 165-167.
69. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия: Пособие для врачей. - М.:МОНИКИ, 2000. - С.36.
70. Кошкина И.В., Агафонов В.Ф. Периферическая макрогемодинамика при облитерирующем атеросклерозе артерий нижних конечностей и сахарном диабете 2 типа // Ангиология и сосудистая хирургя. 2003. - №1. - С. 67-70.
71. Кравчун П. и др. Смертельный квартет. Метаболический синдром: комплексная патогенетическая терапия //Мистецтво лікування. 2005. № 8 с. 23-27
72. Крылова В.Ю., Насонова Т.И., Турчина Н.С. Хроническая ишемия мозга // Международный неврологический журнал. - 2007. - № 3 (13). -С. 31-35.
73. Кудряшов Б.А., Балаболкин М.И., Ульянов А.М. и др. Восстановление функции противосвертывающей системы у больных инсулинзависимым диабетом путем нейтрализации в организме активности естественного диабетогенного фактора // Вопр. мед. химии 1990.Т. 36, № 3.С. 79—81.
74. Кунцевич Г. И. Ультразвуковая допплерография сосудов дуги аорты и их ветвей : Метод. Рекомендации. - М.: АО «Спектромед», 1996. - C. 7.
75. Кунцевич Г.И. Токмакова А.Ю. Анциферов М.Б., и др. Ультразвуковая характеристика периферической диабетической микроангиопатии // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2004. -№ 3. С. 106-111.
76. Кунцевич Г.И., Барабашкина А.В. Оценка состояния артериального русла у больных сахарным диабетом с помощью цветного допплеровского картирования и импульсной допплерографии.- М., 1998.
77. Кушнир Г.М., Могильников В.В., Корсунская Л.Л., Микляев А.А. Диагностические и экспериментальные шкалы в неврологической практике: Метод, рекомендации. - Симферополь, 2004. - С.31.
78. Кушнір Г.М., Мікляев О.О. Патогенетичне обґрунтування застосування препарату меморія в лікуванні початкових форм цереброваскулярної патології // Українська медична газета. 2005. №3. С.10.
79. Лелюк В.Г., С.Є. Лелюк. Ультразвуковая ангиология. Реальное время.- 2003. 336с.
80. Лутай М.И. Разрыв атеросклеротической бляшки и его клинические последствия. Можно ли предотвратить коронарную катастрофу? // Укр. кардіол. журнал. 2001. С. 4-7.
81. Лысенко В.А., Попова В.В., Маньковский Б.Н. Содержание инсулина в плазме крови и чувствительность тканей к инсулину у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа // Лікарська справа. 2000. - №6. С. 46-49.
82. Манвелов Л. С., В. Е. Смирнов Сахарный диабет как фактор риска цереброваскулярных заболеваний // Лечащий врач.- 1999. - № 9.- С. 27-34.
83. Маньковский Б.Н. К вопросу о вторичной профилактике инсульта у больных сахарным диабетом: взгляд эндокринолога // Практична ангіологія. 2006. - № 4 (05). С. 24-25.
84. Маньковский Б.Н. Диагностика и лечение диабетической нейропатии // Лікування та діагностика. - 1999. - №1. -С. 37-42.
85. Маньковский Б.Н. Комментарии к Руководству АНА/АSА по профилактике инсульта у пациентов с ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой // Практична ангіологія. 2006. - № 4 (05).- С. 19-23.
86. Маньковский Б.Н. Метаболический синдром самостоятельное заболевание или совокупность симптомов? // Український медичний вісник. 2007. - №4. - С.29-31.
87. Маньковский Б.Н. Профилактика сахарного диабета и его осложнений: достижения и перспективы // Практична ангіологія.- 2005.- № 1 (01). С. 10-12.
88. Маньковский Б.Н. Сахароснижающие препараты в лечении больных сахарным диабетом 2 типа // Практична ангіологія. 2006.- № 1 (02). С. 54-57.
89. Маньковский Б.Н. Снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом // Здоров'я України. -2004.- №10(95). - С.13.
90. Мартынов А. И., Шмырев В. И., Остроумова О. Д. и др. Особенности поражения белого вещества головного мозга у пожилых больных с артериальной гипертензией // Клиническая медицина. - 2000. - Т.78, № 6. - С. 11-15.
91. Мачерет Є., Попов О., Паламарчук І. Значення дисліпідемій при цереброваскулярних захворюваннях // Ліки України. 2004. -№12 (89). - С. 126-128.
92. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. М., 1987. С. 232.
93. Митченко Е.И. Метаболический синдром: состояние проблемы и лечебные подходы // Практична ангіологія. 2005.- № 1 (01). С. 14-18.
94. Митченко Е.И. Новый взгляд на патологию, произрастающую на общей почве: диабет и сердечно-сосудистые заболевания // Укр. медичний часопис.- 2007. - №2 (58) III-IV. С.4-12.
95. Мищенко Т.С, Коленко О.И. Возрастные особенности эпидемиологии мозгового инсульта // Проблемы старения и долголетия. - 2005.- Т. 14. С.172.
96. Мищенко Т.С. Вторичная профилактика ишемического мозгового инсульта // Український медичний часопис. 2001. №5 (25). С. 9-17.
97. Мищенко Т.С. Диагностика и лечение дисциркуляторных энцефалопатий // Здоров’я України. 2003. - № 23-24. С. 16.
98. Мищенко Т.С. Дисциркуляторная энцефалопатия: современные взгляды на патогенез и діагностику // Здоров’я України. 2006. - №15-16. - С.16-18.
99. Мищенко Т.С. Новое в терапии цереброваскулярной патологии // Здоров’я України. 2003. №21 (81). С. 22.
100. Мищенко Т.С. Особенности патогенеза факторов риска ишемического инсульта у пожилых людей // Проблемы старения и долголетия. - 2005. - Т.14. - С. 171-172.
101. Мищенко Т.С. Транзиторные ишемические атаки // Український терапевтичний журнал. 2002. - Т 4, № 1. С. 65-69.
102. Мищенко Т.С., Шестопалова Л.Ф., Крыженко Т.В. Клинико-патогенетические особенности хронических нарушений мозгового кровообращения и программа реабилитации // Укр. вісник психоневрології. 2002. - №. 2(31). С. 63-65.
103. Мищенко Т.С., Шестопалова Л.Ф., Мищенко В.Н. Когнитивные и аффективные нарушения у постинсультных больных и возможности их коррекции. // Міжнародний неврологічний журнал. - 2007. -№2 (12). - С. 26-33.
104. Міщенко Т.С. Епідеміологія цереброваскулярних захворювань в Україні // Журнал Української Асоціації боротьби з інсультом. 2006. - № 1. С. 3-7.
105. Міщенко Т.С., Лекомцева Є.В., Здесенко І.В. Епідеміологія цереброваскулярних захворювань в Україні // Запорожский медицинский журнал. 2006. - Т.1, №5. - С.69-71.
106. Мкртумян A.M. Ожирение - проблема XXI века. Пути решения // Русский медицинский журнал. - М., 2005. - №7 - С. 448-450.
107. Моисеев В.С., Ивлева А.Я., Кабалова Ж.Д. Гипертония, сахарный диабет, атеросклероз- клинические проявления метаболического синдрома Х. Перспективы фармакологической коррекции // Вестн. Рос. АМН. - 1995. - №5. - С. 15-18.
108. Морозова О.Г. Вегетативная дистония как фактор риска и антириска хронических церебральных ишемий // Укр. вісник психоневрології. - 2002. -Вип.1 (дод.). - С. 98-99.
109. Морозова О.Г., Черненко І.І. Особливості когнітивних порушень у літнього та старечего віку з енцефалопатіями різного генезу // Мат. ІV Націона