КЛІНІКО-ГЕНЕТИЧНІ СПІВВІДНОШЕННЯ ГЕМОРАГІЧНИХ ІНСУЛЬТІВ ТА ПАТОГЕНЕТИЧНО-ГЕМОДИНАМІЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ЛІКУВАЛЬНОЇ ТАКТИКИ ПРИ СУБАРАХНОЇДАЛЬНИХ КРОВОВИЛИВАХ

Краткое описание

Івано-Франківський державний медичний університет

На правах рукопису

Дорошенко Олександр Олександрович

УДК 616-071+616.831-005+616-092+616-08+616.151.5

Клініко-генетичні співвідношення геморагічних інсультів та патогенетично-гемодинамічне обґрунтування лікувальної тактики при субарахноїдальних крововиливах
14. 01. 15 нервові хвороби

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник
Герасимчук Роман Дмитрович,
доктор медичних наук, професор

Івано-Франківськ 2007

Зміст

Перелік умовних скорочень..................................................
Вступ...................................................................................................
Розділ 1. Субарахноїдальний крововилив: патогенетичні варіанти виникнення, особливості діагностики та лікування.............................
1.1. Фактори ризику геморагічних інсультів..............................
1.2. Зміни згортальних-протизгортальних властивостей, про-, антиоксидантної системи крові та стану мозкової гемодинаміки при геморагічному інсульті .............................
1.3. Мозкова гемодинаміка при САК та ПГІ...............................
1.4. Сучасний стан знань про лікування субарахноїдального крововиливу та патогенетичне обґрунтування застосування антагоністів кальцію..............................................................................
1.5. Сучасний стан знань про антагоністи кальцію та їх клінічні ефекти.......................................................................................
РОЗДІЛ 2
Матеріали та методи дослідження......................................................
2.1. Клінічна характеристика хворих.........................................
2.2. Методи дослідження.............................................................
2.2.1. Методика визначення показників церебральної гемодинаміки....................................................................
2.2.2. Біохімічні методи вивчення системи гемостазу та фібринолітичної системи............................................
2.2.3. Визначення молекул середньої маси (МСМ), ПОЛ в крові....................................................................
2.3. Контрольні групи..............................................................
РОЗДІЛ 3
Особливості церебральної гемодинаміки, системи гемостазу, фібринолізу та оксидантної системи при паренхіматозному геморагічному інсульті і субарахноїдальному крововиливі..............
3. 1. Стан церебральної гемодинаміки в гострому періоді геморагічного інсульту і субарахноїдального крововиливу.............................................................................
3.2. Стан системи гемостазу та фібринолізу в гострому періоді субарахноїдального і паренхіматозного геморагічних інсультів.............................................................
3.3. Стан оксидантної системи в гострому періоді субарахноїдального та паренхіматозного геморагічних крововиливів..............................................................................
РОЗДІЛ 4
Комплексне лікування хворих на субарахноїдальний крововилив із застосуванням німотопу..........................................................................
4.1. Вплив німотопу на церебральну гемодинаміку хворих в гострому періоді субарахноїдального крововиливу................
4.2. Вплив німотопу на систему гемостазу та фібринолізу у хворих в гострому періоді субарахноїдального крововиливу
РОЗДІЛ 5
Комплексне лікування субарахноїдального крововиливу із застосуванням комбінації препаратів німотоп+фезам......................
5.1. Вплив комбінації німотоп+фезам на церебральну гемодинаміку у хворих в гострому періоді субарахноїдального крововиливу............................................
5.2. Вплив комбінації препаратів німотоп+фезам на систему гемостазу та фібринолізу в гострому періоді субарахноїдального крововиливу.............................................
5.3. Вплив німотопу та фезаму на оксидантну систему організму в гострому періоді субарахноїдального крововиливу...............................................................................
АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ.....
ВИСНОВКИ..........................................................................................
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ...........................................................
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ.............................................
ДОДАТКИ.............................................................................................

Перелік умовних скорочень

АЧТЧ активований частковий тромбопластиновий час
ВСА внутрішня сонна артерія
САК субарахноїдальний крововилив
ПГІ паренхіматозний геморагічний інсульт
INR міжнародне нормалізаційне відношення
ОМБ окисна модифікація білків
ПІ протромбіновий індекс
ПК протромбін по Квіку
ПМА передня мозкова артерія
ПОЛ перекисне окислення ліпідів
ПЧ протромбіновий час
СМА середня мозкова артерія
ТБК тіобарбітурова кислота
ТКДГ транскраніальна допплерографія
ТЧ тромбіновий час
ФА фібринолітична активність
ФГ фібриноген
ФП фібриляція передсердь
ХА хребтова артерія
РАР комплекс плазмінα2-антиплазмін
РІ пульсаційний індекс
RI індекс резистентності
VM середня частота (швидкість)
VS пікова систолічна (максимальна) частота (швидкість)

ВСТУП

Актуальність теми. Цереброваскулярні захворювання є однією з актуальних медико-соціальних проблем сучасної неврології, що обумовлено їх значною долею в структурі захворюваності, інвалідності та смертності населення [18, 73, 170, 249, 292]. В Україні щороку інсульт переносять понад 140 тис. осіб [119].
За останніх 5 років показник смертності від інсульту в Україні зменшився, але в порівнянні з іншими країнами (37 47 на 100 тис. населення) залишається ще високим 73,7 на 100 тис. населення в 2005 році [78, 107, 271]. У нашій країні співвідношення геморагічних та ішемічних інсультів у різних регіонах становить 1:3 1:4 (у розвинутих країнах світу це співвідношення знаходиться на рівні 1:7 1:8) [119]. Частота субарахноїдальних крововиливів (САК) складає за даними різних авторів від 12 до 19 [1, 2] випадків на 100 тис. населення в рік. 53-60% усіх спонтанних церебральних крово­виливів припадає на частку артеріальних анев­ризм (АА) судин основи мозку. Незважаючи на сучасні технології діагностики та лікування, наслідки захворю­вання залишаються незадовільними. У госпіталізованих у стаціонар, за даними [246], прогноз перебігу захворю­вання визначають вторинні ускладнення: повторна кровотеча, віддалений артеріальний спазм (АС), гідроцефалія, соматична патологія, що є причиною смерті відповідно 10 %, 15 % та 7 % пацієнтів [141].
Аналіз змін мозкової гемодинаміки, коагуляційних та нейромедіаторних механізмів при субарахноїдальному крововиливі показав, що на 1-3 доби захворюван­ня відмічається погіршення як реологічних, так і коагуляційних показників крові, що проявляється гіперагрегацією, гіперв’язкістю і гіперкоагуляцією [162].
Особливий інтерес представляє оцінка динаміки наростання і зворотного розвитку церебрального ангіоспазму методом транскраніальної допплерографії. [180, 14в, 81].
Ангіоспазм підтримується гематином|, який каталізує перекисне| окислення ліпідів з|із| утворенням перекису арахідонової| кислоти, і оксигемоглобіном, при відновленні якого утворюються вільнорадикальні форми кисню, що каталізують синтез простагландину| F2a, тромбоксану| А2 та інгібують Са-АТФ-азу, що сприяє інфлюксу| іонів кальцію в міофібрили| артерій. Виникає замкнуте|хибний| коло|коло|, наслідком|наслідком| чого за певних умов є|з'являється,являється| тромбоутворення [19, 38, 217, 259, 273, 37]. Порушення цілісності мембран нейронів при відстроченому спазмі (ВС) супроводжується інтенсивним вивіль­ненням екзайтотоксичних медіаторів [12]. Гіперстимуляція глутаматних рецепторів, зумовлена зростанням пресинаптичного викиду і порушенням механізмів зворотного захоплення глутамату в умовах енергетичного дефіциту, супроводжується нагромадженням Са2+ у цитозолі за рахунок відкриття каналів [231]. Порушення метаболізму Са2+ займає цент­ральне місце при відстроченому спазмі, що супроводжується глибокими структурно-функціональними пору­шеннями в нейронах з наступною їхньою заги­беллю [220, 262]. Як ми бачимо, патологічний процес, який розвивається при САК є дуже складний і потребує багатогранного вивчення. Нами було запропоновано вивчити мозкову гемодинаміку, гемостаз, процеси ПОЛ, оскільки вони є взаємопов’язані і можуть підвищувати інтенсивність один одного.
Молекули середньої маси є продуктами розпаду білків і їх комплексів [29] і найчастіше грають роль ендотоксинів [138]. МСМ|, порушуючи фізико-хімічні|фізико-хімічні| властивості клітинних|кліткових| мембран, роблять|чинять| їх доступнішими для різного роду пошкоджувальних дій, включаючи процеси перекисного| окислення ліпідів (ПОЛ). При різних формах ГРМК| незалежно від характеру|вдачі| інсульту вже в першу добу захворювання відбувається|походить| значне підвищення вмісту|вмісту,утримання| проміжних і кінцевих|скінченних| продуктів ПОЛ та продуктів розпаду білків в порівнянні з контролем [120].
Цим пояснюється увага до поглибленого дослідження ролі судинних, метаболічних, біохімічних, автоімунних механізмів пошкодження тканини мозку при САК та вивчення впливу комбінацій різних препаратів на розвиток артеріального спазму та його пошкоджуючого впливу [33, 241, 275].
У роботах [96], присвячених огляду літератури останніх років для лікування вазоспазму був запропонований німодипін. Він характеризується як васкулярний дилятатор, дезагрегант, нейропротектор і антиоксидант, проходить через ГЄБ, покращує церебральний кровотік і має протиішемічну дію, що було підтверджено плацебо- контрольованими дослідженнями [233, 263, 107, 91, 227, 228, 226, 224]. Характеризується як препарат, що вибірково впливає на мозкову гемоциркуляцію безпосередньо впливаючи на кальмодулін, пригнічуючи активність фосфодіестерази, вивільняючи Са з внутрішньоклітинних депо. Блокада метаболізму Са2+ в клітині приводить до пригнічення агрегації тромбоцитів, що обумовлено порушенням синтезу проагрегантних простагландинів [203, 208, 209, 210]. Німотоп володіє антиоксидантним ефектом [227, 228, 229, 148, 144, 226, 224]. Чинники|фактори|, за допомогою яких німодипін| проявляє|виявляє| сприятливу дію, залишаються до кінця незрозумілими. І хоча за даними деяких літературних джерел [57, 106] блокада потенціалзалежних кальцієвих каналів не забезпечує значного захисту від ішемії, нейропротекторні властивості блокаторів кальцієвих каналів потребують подальшого вивчення [265]. Тому детальне вивчення дії німотопу має важливе значення для удосконалення терапевтичного впливу на стан систем коагуляції та фібринолізу при САК.
Для покращення ноотропного, антигіпоксичного, вазотропного та реологічного ефекту у деяких хворих нами було застосовано препарат фезам. У цьому препараті поєднання обох компонентів підсилює|посилює| антигіпоксичну| дію, зменшує тонус гладкої мускулатури судин|посудин| головного мозку. Фезам, як і німотоп, володіє помірною антиагрегантною| активністю, стимулює обмінні|змінні| процеси в ЦНС|, покращує інтеграційну функцію головного мозку [148, 143, 215].
Здатність німотопу та фезаму впливати на активність оксидантних процесів в організмі при субарахноїдальному крововиливі залишається маловивченою.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в рамках науково-дослідної роботи Івано-Франківського державного медичного університету „Клініко-патогенетичне обґрунтування лікувальної тактики при цереброваскулярних захворюваннях на Прикарпатті” (№ державної реєстрації 0105U005061).
Мета дослідження оптимізація діагностичної і лікувальної тактики у хворих з субарахноїдальними крововиливами на підставі вивчення особливостей церебральної гемодинаміки, систем коагуляції, фібринолізу та оксидантного гомеостазу.
Для досягнення мети дослідження визначили наступні завдання:
1. З’ясувати вплив генетично обумовлених факторів ризику на розвиток геморагічних інсультів.
2. Дослідити стан церебральної гемодинаміки в гострому періоді субарахноїдального крововиливу та паренхіматозного геморагічного інсульту.
3. Визначити стан систем коагуляції, фібринолізу та оксидантного гомеостазу в гострому періоді субарахноїдального крововиливу.
4. Дослідити зміни церебральної гемодинаміки, особливості систем коагуляції, фібринолізу та оксидантної системи при комплексному лікуванні субарахноїдального крововиливу із застосуванням препарату німотоп.
5. Визначити зміни церебральної гемодинаміки, особливості систем коагуляції, фібринолізу та оксидантної системи при комплексному лікуванні субарахноїдального крововиливу із застосуванням комбінації препаратів німотоп+фезам.
6. Обґрунтувати доцільність впровадження в комплексну терапію субарахноїдального крововиливу комбінації препаратів німотоп+фезам.
Об’єкт дослідження: субарахноїдальний крововилив, паренхіматозний геморагічний інсульт.
Предмет дослідження: ступінь неврологічного дефіциту, показники церебральної гемодинаміки, систем коагуляції, фібринолізу та оксидантної системи у хворих із субарахноїдальним крововиливом під впливом німотопу та комбінації німотопу з фезамом та у хворих із паренхіматозним геморагічним інсультом.
Методи дослідження. Для підтвердження діагнозу інсульту проводили клініко-неврологічне обстеження, рентгенівську комп’ютерну томографію головного мозку, люмбальну пункцію, екстра- та транскраніальну допплерографію та ангіографію судин головного мозку, дослідження згортальної та протизгортальної систем крові, оксидантної системи проводили за загальноприйнятими методиками. Також проводилася статистична обробка отриманих результатів.
Наукова новизна отриманих результатів.
Вперше на основі використання комплексного підходу до оцінки ролі змін церебральної гемодинаміки, стану оксидантної системи організму та стану систем коагуляції і фібринолізу патогенетично обґрунтовано застосування комбінації препаратів німотоп+фезам у хворих з субарахноїдальним крововиливом в гострому періоді. Проведено оцінку основних відмінностей за вказаними показниками між субарахноїдальними та геморагічними інсультами.
Встановлено позитивний вплив німотопу на нормалізацію параметрів церебральної гемодинаміки при субарахноїдальному крововиливі.
Обґрунтовано застосування в комплексному лікуванні хворих на субарахноїдальний крововилив комбінації препаратів німотоп+фезам під контролем показників коагулограми, встановлено їх ефективний вплив на стан системи коагуляції, оксидантну систему та параметри церебральної гемодинаміки.
Практичне значення отриманих результатів.
На підставі даних клінічних, біохімічних та інструментальних методів дослідження удосконалено критерії прогнозування перебігу субарахноїдальних крововиливів у гострому періоді.
На підставі клініко-біохімічного та інструментального методів дослідження доведена доцільність застосування комбінації препаратів німотоп+фезам для корекції параметрів церебральної гемодинаміки, оптимізації реологічних властивостей крові та зменшення проявів оксидантного стресу у хворих на субарахноїдальний крововилив у гострому періоді. Комбінація цих препаратів рекомендована для практичного застосування, що дасть можливість удосконалити лікувальну тактику і скоротити термін перебування хворих у стаціонарі в гострому періоді.
Особистий внесок здобувача. Автором самостійно розроблено програму дослідження, сформульовано мету і завдання дослідження, проведено інформаційний пошук по темі дисертації, сформовано основні групи спостереження та розроблено комплекс клінічних, лабораторних та інструментальних обстежень.
Здобувач особисто провів підбір хворих, опрацював первинну документацію, клініко-неврологічне обстеження хворих, збір даних лабораторних та інструментальних досліджень, спостереження за перебігом захворювання під впливом лікування. Самостійно опрацював отримані в дослідженні результати на основі методів варіаційної статистики.
Дисертантом самостійно написано всі розділи дисертації, проведено аналіз та узагальнення результатів, підготовлено оригінальні статті за результатами дослідження.
Апробація результатів дисертації. Результати дослідження впроваджені в роботу неврологічних відділень Івано-Франківської обласної клінічної лікарні та міської центральної клінічної лікарні, а також представлені та обговорені на Ювілейному VІІІ з’їзді ВУЛТ (Івано-Франківськ, 2005), Міжнародній науково-практичній конференції „Проблеми клінічної неврології: історія, сучасність, перспективи” (Львів, 2005), Другій західноукраїнській конференції невропатологів та нейрохірургів у м. Ужгороді (2004), міжвузівській науковій конференції молодих вчених та студентів (Івано-Франківськ, 2006).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 наукових робіт, з них 4 одноосібні статті в наукових фахових виданнях ВАК України та 6 тез доповідей.
Структура й обсяг дисертації. Дисертація викладена на 187 сторінках машинописного тексту і містить вступ, огляд літератури, характеристику методів дослідження, три розділи власних досліджень, аналіз і узагальнення результатів дослідження, висновки, практичні рекомендації, список літератури.
Робота ілюстрована 31 малюнком і 23 таблицями.
Список використаних джерел включає 304 наукових праць, з них 189 кирилицею, 115 латиницею.

Список литературы

ВИСНОВКИ

1. У дисертації наведено теоретичне обґрунтування та нове вирішення наукового завдання з оптимізації діагностики та лікувальної тактики геморагічного інсульту на основі вивчення церебральної гемодинаміки, стану оксидантної системи та систем гемокоагуляції і фібринолізу в гострому періоді субарахноїдального крововиливу.
2. З генетично обумовлених факторів ризику виявлено статистично вірогідне зменшення частоти геморагічного інсульту у хворих з групою крові А (ІІ) (r<0,05) та значне збільшення кількості осіб із групою АВ (IV) та В(ІІІ); переважання гіперстенічного типу конституції над нормостенічним та астенічним; у хворих із паренхіматозним геморагічним інсультом в родині частіше, ніж при субарахноїдальному крововиливі, зустрічаються гіпертонія, раптові смерті та дещо рідше атеросклероз.
3. Субарахноїдальний крововилив упродовж перших трьох днів захворювання характеризується достовірним підвищенням лінійної швидкості кровотоку та показників циркуляторного опору в усіх досліджуваних судинах. Разом з тим, у 8,04% усіх хворих із субарахноїдальним крововиливом спостерігалося раннє статистично достовірне підвищення лінійної швидкості кровообігу та зниження індексів судинного опору в каротидному басейні, яке було обумовлене розвитком вазодилатації; у 11,5% пацієнтів спостерігалося підвищення пульсаційного індексу при низькій чи нормальній швидкості кровотоку, що можна пояснити наростанням набряку мозку у даних хворих.
4. Встановлено, що у хворих із паренхіматозним геморагічним інсультом на контрлатеральному до вогнища гематоми боці відмічається достовірне підвищення лінійної швидкості кровообігу по всіх басейнах, що кровопостачають головний мозок, підвищення індексу резистентності та підвищення пульсаційного індексу, а на боці геморагії відмічається пригнічення (13,01%) або незначне підвищення швидкості кровоточу і раннє зростання пульсаційного індексу та індексу резистентності.
5. У хворих із субарахноїдальним крововиливом виявлено порушення всіх етапів коагуляції, і зміни коагулограми залежать від типу субарахноїдального крововиливу та тяжкості стану хворого. При субарахноїдальному крововиливі, порівняно з паренхіматозним, виявляється більша кількість хворих із пригніченням фібринолізу (42,53% і 13,13% відповідно) та з гіперкоагуляцією (78,16% і 72,1% відповідно).
6. Геморагічний інсульт незалежно від виду характеризується зростанням активності перекисного окислення ліпідів та окислення білків. Концентрація молекул середньої маси у хворих з неускладненим субарахноїдальним крововиливом та з субарахноїдально-вентрикулярним крововиливом була значно вищою, ніж у хворих із субарахноїдально-паренхіматозним та змішаним крововиливом.
7. Застосування німотопу в комплексному лікуванні субарахноїдального крововиливу запобігає розвитку ангіоспазму, стримуючи зростання лінійної швидкості кровообігу (11,64% проти 26%, при р<0,05) та циркуляторного опору (37,47% проти 51,53%, при р<0,05) в усіх судинних басейнах, порівняно з групою хворих, які отримували традиційне лікування.
8. Застосування комбінації препаратів німотоп+фезам на фоні базової терапії в комплексному лікуванні субарахноїдального крововиливу запобігає розвитку ангіоспазму, стримуючи зростання лінійної швидкості кровообігу (4,43% проти 26%, при р<0,05) та циркуляторного опору (7% проти 51,53%, при р<0,05) в усіх судинних басейнах, сприяє кращому і швидшому врегулюванню показників гемостазу, перекисного окислення ліпідів та білків і є ефективнішим, ніж традиційне лікування чи лікування в поєднанні лише з німотопом.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Доцільно проводити аналіз генетично обумовлених факторів ризику (генеалогічний анамнез, конституційні ознаки, група крові) для встановлення індивідуального ризику інсультної патології як у хворих, так і у здорових осіб.
2. Для діагностики субарахноїдального крововиливу та оцінки подальшого прогнозу перебігу захворювання необхідно всім хворим із субарахноїдальним крововиливом проводити транскраніальну допплерографію для оцінки стану мозкової гемодинаміки, докладно вивчати показники гемостазу, перекисного окислення ліпідів та окислення білків.
3. Хворим із субарахноїдальними крововиливами, в яких методом транскраніальної допплерографії було виявлено підвищення лінійної швидкості кровотоку порівняно з показниками здорових осіб, для корекції церебральної гемодинаміки, попередження вазоспазму та нейропротекції доцільно до базової терапії призначати комбінацію препаратів німотоп та фезам. Препарат німотоп призначати по 2 таблетки (60 мг) 6 разів на добу per oss протягом 21 дня; препарат фезам по 2 капсули 3 рази на добу per oss із 6 дня захворювання протягом 21 дня. Комплексне лікування із застосуванням комбінації цих препаратів дає можливість обмежити тривалість терапії, підвищити її ефективність і скоротити термін перебування хворих у стаціонарі в гострому періоді.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

1. Акимов Г. А., Одинак М. М. Дифференциальная диагностика нервных болезней: Руководство для врачей. С Пб.: Гиппократ, 2000. 664с.
2. Алмазов В.А., Шляхто Е.В. Опыты клинического применения антагониста кальция коринфара // Материалы симпозиума по кардиотропным препаратам. 1994. С.2939.
3. Антагонист кальция нимотоп в современной неврологической, нейрохирургической и психиатрической практике // Укр. мед. часопис. 2001. №2. С.7780.
4. Артеріальна гіпертензія, атеросклероз і субарахноїдальні крововиливи / Л. А. Дзяк, Н.О. Зарін, Григору С.П. та ін. − Мед. перспективи. 2004. №4. с.2228.
5. Атеросклероз сосудов виллизиева круга при некоторых вариантах его строения / Г.Я. Левина, С.М. Ложникова, Т.И. Вавилова и др. − Арх. патологии. 1975. №7. С. 1822.
6. Баркаган З. С., Момот А. П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед, 2001. 296с.
7. Баркаган З.С., Момот А.П., Мамаев А.Н. Диагностика и оценка эффективности терапии основных видов патологии гемостаза. Методические рекомендации. Харьков, 2003. 44 с.
8. Белкин А.А., Алашеев А.М., Инюшкин С.Н. Транскраниальная допплерография в интенсивной терапии. Петрозаводск, 2006. с.48 51.
9. Бережна І.Ю. Ефективність ліпіну, селени та пірацетаму за їх окремого та поєднаного введення при крововтраті у високо- та низькостійких до гіпоксії щурів // Мед. хімія. 2002. №4. с.6164.
10. Бокарев И.Н., Бокарев М.И. Тромбофилии, венозные тромбозы и их лечение // Клин. мед. 2002. №5. С. 48.
11. Болдырев А.А. Парадоксы окислительного метаболизма мозга // Биохим. 1995. № 9. С. 15361542.
12. Болдырев А.А., Куклей М.Л. Свободные радикалы в нормальном и ишемическом мозге // Нейрохим. 1996. № 4. С. 271278.
13. Бурчинський С. Нові можливості антиоксидантної фармакотерапії // Вісник фармакології та фармації. 2005. №2. с.2527.
14. Веремеенко К. Н., Голобородько О. П., Кизим А. И. Протеолиз в норме и при патологии. К.: Здоров’я, 1988. 200с.
15. Веремеенко К. Н., Коваленко В. Н. Системная энзимотерапия. Киев, 2000. 320с.
16. Верещагин Н. В., Пирадов М. А. Принципы ведения и лечения больных в острейшем периоде инсульта // Интенсивная терапия острых нарушений мозгового кровообращения. 1997. С. 311.
17. Весельский И. Ш., Сонник А. В. Применение корректоров процессов перекисного окисления липидов и гемостаза в комплексном лечении больных с цереброваскулярными расстройствами // Журнал неврологии и психиатрии. 1997. Т. 97, №2. С. 5154.
18. Виленский Б. С. Инсульт: профилактика, диагностика и лечение. С Пб.: Фолиант, 2002. 400с.
19. Виленский Б.С, Семенова Г.М., Широкова Е.А. Лекарственные средства для дифференцированной терапии острых нарушений мозгового кровообращения // Конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. М, 1992. С.126.
20. Виничук С.М. Стратегия лечения мозгового инсульта в пер­вые часы и дни после его развития // Журнал практического врача. 1998. №5. С. 48.
21. Винницький О.Р. Судинні захворювання мозку. К: Здоров’я, 1987. 150 с.
22. Вікторов О. П., Хоменко Ж. А. Безпечне застосування цереброваскулярних лікарських засобів: цінаризин // Укр. кард. ж л. 2004. №3. с.123125.
23. Віничук С. М. Судинні захворювання нервової системи. К.: Наукова думка, 1999. 252с.
24. Віничук С. М. Нейропротекторний захист в умовах геморагічної трансформації інфаркту мозку // Журнал практичного лікаря. 2003. №5. с. 610.
25. Волошин П., Яворская В., Фломин Ю. и др. Современная организация инсультной помощи: образовательные программы, активная тактика в остром периоде и полноценная реабилитация // Ліки України. 2005. №78. с.5560.
26. Ворлоу Ч. П., Деннис М. С. Инсульт: Практическое руководство для ведения больных . Санкт Петербург, 1998. С. 210232.
27. Вплив а токоферолу на перекисне окислення ліпопротеїнів у спинномозковій рідині. // Одеськ. мед. ж л. 2003. №3. с.1921.
28. Габашвили В.М., Шакарашвили P.P., Джанелидзе М.Т. и др. Патогенетическая терапия геморрагических инсультов // Журнал неврологии и психиатрии. 1990. №7. С. 1922.
29. Галактионов С.Г., Цейтин М. М., Леонова В.И. и др. Пептиды группы «средних молекул» // Биоорган. Химия. 1984. Т.10, №1. с.57.
30. Галяутдинов Г. С., Корнилова Ю. Л. Антитромбин ІІІ: физиология и клиническое значение // Гематол. И трансфуз. 2002. №6. С.3134.
31. Гара І. І. Зміни системної і церебральної гемодинаміки і реологічних властивостей крові у хворих ішемічним інсультом при стенозах магістральних артерій голови під впливом лікування вазоактивними засобами: Дис. канд. мед. наук: 14.01.15. Тернопіль, 1993. 21 с.
32. Гарбузова В. Ю. Вплив ніфедіпіну, віт. Е та біофосфонавтів на інтенсивність процесів перекисного окислення ліпідів в артеріальній і венозній стінках за умов гіпервітамінозу // Фізіолог. ж л. 2002. №6. с.7073.
33. Герасимова М.М., Актипина Ю.В. Роль автоимунного процесса в патогенезе геморагического инсульта // Ж л. неврол. и психиатрии. Инсульт. Приложение. 2003. Вып.8. с.4852.
34. Гипергомоцистеинемия как фактор риска инсульта // Ж л неврол. и псих. Инсульт. Приложение. 2002. вып.6. с.2428.
35. Глазовская И.И. Особенности церебральной гемодинамики у лиц с високим генеалогическим риском инсульта // Проблемы старения и долголетие. 1999. Т.8, №1. с.5255.
36. Голик В.А. Клініко-функціональні особливості перебігу субарахноїдальних крововиливів внаслідок розриву артеріальних аневризм // Мед. перспективи. 2003. Т.8, №1. с.7680.
37. Голік В.А. Церебральна гемодинаміка у хворих з аневризматичними субарахноїдальними крововиливами // Укр. вісник психоневрології. 2003. №1. с.912.
38. Горбачева Ф.Е., Понеев М.Н. Патогенетическая терапия геморрагического инсульта // Невропатол. и психиатр. 1990. №7. с. 1921.
39. Горбачева Ф.Е., Скоромец А.А., Яхно Н.Н. Сосудистые заболевания головного и спинного мозга // Болезни нервной системы. М.: Медицина, 1995. С. 653.
40. Грацианский Я.А. Предупреждение обострений коронарной болез­ни сердца. Вмешательство с недоказанным клиническим эффек­том: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антиоксиданты // Кардиология. 1998. №6. с.4 19.
41. Григорова И.А. Патогенетические механизмы острого церебрального ишемического инсульта // Вест. проблем биол. и медицины. 1997. №4. с.110115.
42. Гусев Е.И., Кузин В.М. Колесникова Т.И. ДВС крови при острых нарушениях мозгового кровообращения // Журнал неврологии и психиатрии. 1985. №1. С. 914.
43. Гусев С. А., Гусев А. С, Крылов В. В. II Второй Съезд нейрохирургов Рос. Федерации. Нижний Новгород; Санкт Петербург, 1998. С. 178179.
44. Дарий В. И. Особенности некоторых звеньев антиоксидантной системы у больных с осложнённым мозговым инсультом // Лікар. Справа. 2001. №1. с.4649.
45. Деев А. С, Захарушкина И. В. Причинные факторы, течение и исходы геморрагического инсульта в молодом возрасте // Неврол. журн. 2001. №5. с. 1518.
46. Дзяк Л. А., Цуркаленко О. С. Структурно-функціональні особливості перебігу субарахноїдальних крововиливів, зумовлених повторним розривом артеріальних аневризм // Одеський мед. ж л. 2005. №3. с.47.
47. Дзяк Л.А, Голик В.А. Современные методы консервативного лечения аневриматических субарахноїдальних кровоизлияний // Межд. мед. ж. л. 2002. №3. с.2328.
48. Дзяк Л.А., Голик В.А. Опыт применения „Солкосерила” в лечении больных с церебральным кровоизлиянием // Лік. Справа. 2001. №4. с.162168.
49. Дзяк Л.А., Голик В.А. Опыт применения препарата фраксипарин в терапии острых церебральных ишемий // Укр. мед. Часопис. 1999. Т. 12, № 4. С. 7680.
50. Дзяк Л.А., Зорин Н.А., Голик В.А. Опыт применения нимодипина (немотана) при лечении больных со спонтанным церебральным кровоизлиянием // Лік. Справа. 2001. №56. с.132138.
51. Дзяк Л.А., Котолевська О.С., Голик В.А. Особливості перебігу субарахноїдальних крововиливів з повторним розривом артеріальних аневризм // Укр. мед. альманах. 2002. Т.5, №6. с.3840.
52. Дзяк Л.А., Шульга А.Н., Сук В.Н. Неинвазивные методы диагностики и лечения геморагического инсульта // Межд. мед. ж. л. 2004. Т.10, №1. с.6568.
53. Діагностика антифосфолипидного синдрома в неврологи / С. К. Евтушенко, М. Ф. Иванова, И. С. Евтушенко, М. А. Москаленко. − Укр. мед. часопис. 2004. №4. с.3539.
54. Дія аскорбінової кислоти на перекисне окислення ліпопротеїнів у спинномозковій рідині // Одеськ. мед. ж л. 2003. − №2. с.1517.
55. Долгов В. В., Авдеева Н. А., Щетникович К. А. Методы исследования гемостаза: Пособие. Москва, 1996. 272с.
56. Дорогий Ю.А. Гемодинамічні ефекти ділтіазему та сензиту при лікуванні мозкового інфаркту // Весник проблем биологии и медицины. 1997. − №9. С. 98102.
57. Дорогий Ю.А. Зміни центральної та церебральної гемодинаміки при лікуванні німодипіном хворих геморагічним інсультом // Вісник Вінницького державного медичного університету. 1999. − №2. С. 347349.
58. Дорошенко О.О. Особливості виникнення та перебігу субарахноїдальних крововиливів та лікувальна тактика при них // Галицький лікарський вісник. 2006. Т.13, №3. с.35-37.
59. Дубенко Е. Г., Дубенко О. Е. Первичная и вторичная профилактика инсультов // Межд. мед. журн. 1999. Т.5, №2. с.3236.
60. Дубініна О. Ю. Окислювальний стрес і окислювальна модифікація білків // Медична хімія. 2001. Т. 3, №2. С. 512.
61. Дубініна О. Ю. Роль окисного стресу при патологічних станах нервової системи (психічних розладах) // Медична хімія. 2002. Т. 4, №4. С. 512.
62. Елисеев О.М. Ощенкова Е.В. Сердечно-сосудистые заболевания и современные возможности профилактики инсульта // Тер. арх. 2002. №9. с.7378.
63. Кузнецов Д.А. Сравнительный анализ клинико-копьютерно-электроэнцефалографических сопоставлений у больных в остром периоде мозгового полушарного ишемического и геморагического инсульта // Лік. справа. 2002. №1. с.4952.
64. Єлісеева О.П., Тимочко М.Ф. та ін. Стратегія і тактика антиоксидантного захисту в клініці внутрішніх хвороб // Укр. мед. часопис. 2003. №3. с.9299.
65. Жабоедов Г., Сидорова М., Волик Н. Клініко електрофізіологічне дослідження ефективності застосування комбінації пірацетаму та циннарізину у хворих на макулодистрофію // Аптека Галицька . 2005. №1516. С.68.
66. Закарявичюс Ж., Медведев Ю. А., Зубков Ю. Н. II Второй Съезд нейрохирургов Рос. Федерации. 1998. С. 180.
67. Застосування рекомбінантного активованого фактора VII (NOVOSEVEN) у хворого з ідіопатичною тромбоцитопенічною пурпурою, ускладненою субарахноїдально-паренхіматозним крововиливом / Я.І. Виговська, Ю. Карель, Л.М. Федак .− Лікар. Справа. 2004. №7. с.7781.
68. Засуха В. О. Мозкова та центральна гемодинаміка при ішемічному інсульті в залежності від строків початку лікування після його розвитку: Дис. канд. мед. наук: 14.01.15. Київ, 1996. 184с.
69. Захарушкина И. В., Деев А. С. Церебральные инсульты в молодом возрасте // Журн. неврол. и психиатр. 2000. − №1.− С. 1417.
70. Зенков Л.Р., Ронкин М.А. Функциональная диагностика нервных болезней. Москва, 2004. с. 406407
71. Злотник Э.И. Аневризмы сосудов головного мозга. Минск: Беларусь, 1967. 296 с.
72. Зозуля I.C., Боброва B.I. Ішемічний Інсульт: епідемологія i шля­хи зниження смертності // Мед. вести. 1998. №4. С. 78.
73. Зозуля І. С., Боброва В. І., Зозуля А. І. Ефективність оперативного лікування хворих з ішемічним інсультом, обумовленим оклюзивно стенотичними процесами внутрішньої сонної артерії // Журнал психиатрии и медицинской психологии. 2004. № 2. С. 8789.
74. Зозуля Ю. А., Барабой В. А., Сутковой Д. А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологи головного мозга. М.: Знание, 2000. 344с.
75. Зозуля Ю.А., Сенько Л.Н. Церебральный вазоспазм после субарахноидальной геморрагии. Молеку­лярные аспекты эндотелиальной дисфункции // Укр. Heйpoxipypг. журн. 2001. №1. С. 416.
76. Инфузионная терапия при внутричерепных коровоизлияниях / С. В. Царенко, В.В. Крилов, А.В. Карзин, Д. Л. Цышляков. − Рос. мед. ж л. 2005. №6. с.2326.
77. Ионова В. Г., Танашян М. М., Карабасова М. А. Изменения в системе фибринолиза при ишемических нарушениях мозгового кровообращения // Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов. 2002. приложение №1. С. 116117.
78. Ібадулаев З.Р. Клініка і динаміка розладів вищих мозкових функцій при пів­кульових інсультах // Вісник наукових досліджень. 2002. №2. с.8687.
79. Капустин Р. В. Возможности применения генной терапии при цереброваскулярной патологии (обзор литературы) // Укр. вісник психоневрології. 2004. Т12, вип.1. с.117120.
80. Каримов Э. А., Бахритдинов Ф. Ш., Афанасьев Б. Г. Неинвазивная оценка интракраниальной гемодинамики посредством ТКД // Журнал неврологии и психиатрии. 1993. №3. С. 24 28.
81. Карпюк В.Б., Шубич М.Г. Перспективы фармакологической коррекции нитроксидергической вазорелаксации при САК // Журнал вопр. нейрохир. им. Н.Н. Бурденко. 2002. №2. С. 56 61.
82. Киселевский Ю. М., Борец В. А., Лелевич В. О. Аналитические и диагностические аспекты практической кардиологии (Методические рекомендации). Гродно, 1997. 80с.
83. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. СПб: Питер, 1999. С. 291 360.
84. Клініко параклінічна оцінка ефективності використання пірцетаму при лікуванні хворих із початковими проявами недостатності кровопостачання головного мозку // Ліки України. 2004. №7 8. С. 112 114.
85. Кметь О.Г., Заморський І. І. Коригуючий вплив пірацетаму та мемантину на функціональний стан центральної нервової системи за умов гострої гіпоксії // Ліки 2. 2004. №3 4. С.19 22.
86. Колосона Т., Головченко Ю. Використання комбінованого препарату Фезам у комплексному лікуванні пацієнтів із вегетативно судинною дистонією // Аптека Галицька. 2006. №1. С.12 20.
87. Коновалов А.Н., Крылов В.В., Филатов Ю.М. Рекомендательный протокол ведения больных с субарахноидальным кровоизлиянием вследствие разрыва аневризм сосудов головного мозга // Журнал вопросы нейрохирургии им. Бурденко. 2006. №3. С. 3 10.
88. Коргк Е.В., и др. О диагностической ценности чрезмерного угнетения окисления липидов крови. // Лік.справа 2000. №5. С.101 103.
89. Коробейникова Э.Н. Модификация определения продуктов перекисного окисления липидов в реакции с тиобарбитуровой кислотой // Лаб. дело. 1989. №7. С. 8 10.
90. Коррекция гемостазиологических синдромов при лечении артериальных аневризм головного мозга в периоперационный период / Цимейко О.А., Романенко Л.И., Ивашина А.А., Альдарф А.И. // Бюл. УАН. 2002. №1. С. 46 50.
91. Котов С.В. Патогенетический подход к терапии ишемического инсульта // Интенсивная терапия острых нарушений мозгового кровообращения. Орел, 1997. С.22 28.
92. Котрелл Д.Е. Защита мозга // Анест. и реаним. 1996. №2. С. 81 85.
93. Кратнов А.Е., Петрова Н.П. Активация кислород зависимого метаболизма нейтронов и протеинурия единые факторы риска неблагоприятного исхода при геморагическом инсульте и инфаркте миокарде // Мед. иммунология. 2004. Т.6, №3 5. С. 206 210.
94. Кригер Д. Интенсивное неврологическое лечение тяжелых ишемических инсультов полушарий головного мозга // В сб.: Четвертый Международный Симпозиум по Транскраниальной допплерографии и Электрофизиологическому мониторингу. − СПб., 1997. С. 146.
95. Сосудистый спазм при субарахноидальном кровоизлиянии / В. В. Крылов, С. А. Гусев, Г. П. Титова, А. С. Гусев. − М.: Аким, 2001. 134с.
96. Крылов В. В., Куликов В. В., Захаров А. Г. Прогноз ишемических осложнений после раннего хирургического лечения церебральных аневризм // Журнал Вопросы нейрохирургии им. Бурденко. 1995. №4. С. 11 13.
97. Крылов В.В., Лебедев В.В., Захаров А.Г. Диагностика сосудистого спазма и ишемии мозга в остром периоде разрыва внутричерепных артериальных аневризм // Интенсивная терапия острых нарушений мозгового кровообращения. Орел, 1997. С.91 100.
98. Крылов В.В., Титова Г.П., Захаров А.Г. Мор­фология сосудистого спазма при разрыве аневризм головного мозга // Журн. вопр. нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. 1997. №2. С. 8 10.
99. Кузнецов Д.А. Порівняльний аналіз ЕЕГ патерну у хворих з ускладненим перебігом гострого мозкового супратенторіального ішемічного і геморагічного інсульту // Одес. мед. ж л 2002. №1. С. 90 91.
100. Кузнецов Д.А. Сравнительный анализ копютернотомографических и компьютерно электроэнцефалографических сопоставлений с вариантами течения и исхода острого периода ишемического и геморагического инсульта // Лік. справа 2002. №5 6 С. 46 45.
101. Кузнецова С. М. Факторы риска и профилактики инсульта // Лікування та діагностика. − 1998. №3. С. 22 24.
102. Курдюмова Н.В., Амчеславський В.Г. Особенности инфузионной терапии у больных в остром периоде аневризматического САК // Вопросы нейрохирургии. 2004. №3. С. 39 41.
103. Ланкин В.З., Тихазе А.К, Беленков Ю.Н. Свободнорадикалъные процессы при заболеваниях сердечно сосудистой системы. − Кардиология 2000; 7:48 61.
104. Лебедев В.В., Крылов В.В., Шелковский В.Н. Диагностика и лечение больных в осром периоде субарахноидального кровоизлияния вследствие разрыва артериальных аневризм сосудов мозга // Журнал неврологии и психиатрии. 1985. №8. С.43 46.
105. Легкий І.Я., Лущик У.Б. Особливості кровозабезпечення головного мозку в нормі та при цереброваскулярній патології // Український науково методичний молодіжний журнал. 1995. № 1 2. С.35 37.
106. Лобас А.В. Влияние антагонистов кальция на системную, церебральную гемодинамику и тромбоцитарный гемостаз у больных с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения: Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.01.15 К., 1990. 18с.
107. Лубнин А.Ю., Шмиглевский А.В., Сазонова О.Б. Фармакологическая защита мозга во время операции у больных с гигантскими артериальными аневризмами церебральных сосудов // Материалы международного симпозиума „Brain ischemia”. Санкт Петербург, 1997. С.196 199.
108. Лущик У. Б. Основи клінічної ультразвукової діагностики цереброваскулярних захворювань: Навчальний посібник. Київ, 1996. 133 с.
109. Лущик У.Б. Особливості змін артеріального та венозного кровозабезпечення головного мозку в діагностиці та лікуванні цереброваскулярних захворювань у осіб різного віку: Дис. д ра мед. наук: 14.01.15. К., 1998. 331с.
110. Лущик У.Б., Поліщук М.Є., Руденко А.Ю. Можливості ультразвукової доплерографії в прогнозуванні перебігу геморагічного інсульту та у виборі хірургічної тактики лікування // Клінічна хірургія. 1995. №6. С. 9 11.
111. Лущик У.З., Легкий І.Л. Транскраніальна доплерографія в дифдіагностиці гострих порушень мозкового кровообігу // Галицький вісник. 1995. №3 4. С. 26 29.
112. Лущик У.З., Легкий ІЯ., Хаща I.I. Гемодинамічні УЗДГ критерії в тактиці нейрохірургічної допомоги в гострий період геморагічного інсульту // Матеріали науково практичної конференції "Актуальні проблеми надання медичної допомоги при невідкладни станах". Київ, 1995. − С. 82 83.
113. Мамонова М.Ю. Терапия ишемических осложнений субарахноидального кровоизлияния неясной этиологии // Біль, знеболювання та інтенсивна терапія. 2004. №4. С.43 48.
114. Мачерет Є. Л., Герасимчук Р. Д. Фармакотерапія неврологічних і нейрохірургічних захворювань. Івано Франківськ, 1996. 155 с.
115. Медведев Ю.А., Мацко Д.Е., Забродская Ю.М. Бифуркационная недостаточность артериального