КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ЛЕЧЕНИЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ, СОЧЕТАННОЙ С КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ АВТОНОМНОЙ НЕЙРОПАТИЕЙ

Краткое описание

Министерство Здравоохранения Украины
Луганский государственный Медицинский Университет

На правах рукописи

МИРОНЕНКО МИРОСЛАВА ОЛЕГОВНА
УДК616.85-06.08:616.379-008.64.14.

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ЛЕЧЕНИЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ, СОЧЕТАННОЙ С КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ АВТОНОМНОЙ НЕЙРОПАТИЕЙ.

14.01.15-нервные болезни.

Д и с с е р т а ц и я
на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук.

Научный руководитель:

Курако Юрий Львович
доктор медицинских наук,
профессор.

Луганск - 2008.

Оглавление.

Введение

4

Глава Ι. Обзор литературы.

11

1.1. Эпидемиология и патогенез диабетической полинейропатии.

11

1.2. Классификация и клинические проявления диабетической полинейропатии.

13

1.3. Диагностика и лечение полинейропати.

26

Глава II. Характеристика наблюдений и методы исследования.

35

2.1. Общая характеристика обследуемых больных.

35

2.2. Методы исследования.

40

Глава ΙΙΙ. Результаты собственных наблюдений.

54

3.1. Распространенность диабетической кардиоваскулярной автономной нейропатией среди больных с диабетической полинейропатией.

54

3.2. Клинико-неврологическая характеристика больных диабетической полинейропатией.

55

3.3. Клинико-нейрофизиологическая характеристика пациентов с диабетической полинейропатией.

78

Глава ΙV. Динамики отдельных биохимических и гемодинамических показателей у больных с диабетической полинейропатией.

90

4.1. Состояние углеводного и липидного обмена.

90

4.2. Состояние церебральной и периферической гемодинамики.

99

Глава V. Лечение больных с диабетической полинейропатией.

115

5.1. Принципы лечения больных с диабетической полинейропатией, сочетанной с кардиоваскулярной автономной нейропатией.

115

5.2. Динамика нейрофизиологических показателей на фоне лечения больных с диабетической полинейропатией.

127

Глава VΙ. Обсуждение результатов исследования.

133

Выводы.

147

Список литературы.

150

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

АМо амплитуда моды
АТФ аденозин трифосфосфат
ДАНС диабетическая автономная нейропатия сердца
ДКАН диабетическая кардиоваскулярная автономная нейропатия
ДКПН диабетическая краниальная полинейропатия
ДПН диабетическая полинейропатия
ДДПН диабетическая дистальная полинейропатия
Дх вариационный размах
ИБС ишемическая болезнь сердца
ИН индекс напряжения
КРВГ компьютерная реовазография
КРЭГ компьютерная реоэнцефалография
КСАСР компьютерный спектральный анализ сердечного ритма
КТ компьютерная томография головного мозга
КЭЭГ компьютерная электроэнцефалография
ЛДГ лактат дегидрогеназа
ЛПНП липопротеиды низкой плотности
ЛПОНП липопротеиды очень низкой плотности
МРТ магнитно-резонансная томография головного мозга
ПОЛ перикисное окислений липидов
ПДГ пируват дегидрогеназа
СД сахарный диабет
УЗДГ ультразвуковая допплерография сосудов головного мозга
ХМ хиломикроны
ЭКГ электрокардиография
ЭМГ электромиография
ЭНМГ электронейромиография
ЭХО-КС эхокардиоскопия

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы
Сахарный диабет занимает существенное место в структуре общей заболеваемости и удельный вес его растет с каждым годом.
В мире насчитывается около 180 млн больных сахарным диабетом, что составляет 5% населения в развитых странах мира [Балаболкин М.Н., Креминская В.М., 2000; Ефимов А.С., Ткач С.М., 2000; Салтыков Б.Б. и соавт., 2003; Stegmayr B., Asplund K.,1995].
На Украине зарегистрировано почти 1 млн больных сахарным диабетом. Особенно высока заболеваемость сахарным диабетом среди пожилых лиц с ожирением. По имеющимся данным, 85% слепых в мире - от сахарного диабета, более 40% проводимых нетравматических ампутаций нижних конечностей связано с сахарным диабетом, 40% умерших от хронической почечной недостаточности-это лица с сахарным диабетом [Аметов А.С., Строков И.А., 2001; Котов С.Б., Калинин А.П., 2000; Питер Дж., Дик и Питер Томас, 2000; Яворская В.А., 2001; Ефимов А.С. и соавт., 2003; Мищенко Т.С. и соавт., 2005].
Патология сердечно-сосудистой системы занимает основное место в инфраструктуре поражения всех органов и систем при сахарном диабете. При этом, диабетическая автономная невропатия сердца является ранним симптомом не только общей полиневропатии, но и проявлением кардио-васкулярной дисфункции [С.М. Винничук., 2002; Урбанович А.М., 2002; Маньковский Б.М., 2003; Аничков Д.А. и соавт., 2005; Reichard P. et al., 2000; Hilz M.J. et al., 2000]. Инфаркт миокарда наблюдается в 2-5 раз чаще у больных с сахарным диабетом среди всей популяции кардиологических больных. Смертность от сахарного диабета занимает 3-е место после сердечно-сосудистой и онкологической патологии [Растеряева М.В. и соавт., 2001; Вернигородский В.С., 2004; Левин О.С., 2006; Мищенко Т.С., 2006; Hamza M.A. et al., 2000; Thisted H., 2006].
Приведенные выше данные позволили ВОЗ определить проблему заболеваемости сахарным диабетом как глобальную эпидемию, требующую разработки новых эффективных методов лечения и профилактики.
К числу наиболее часто встречающихся осложнений сахарного диабета относят диабетическую полинейропатию. Ее распространенность составляет 28% в популяции больных сахарным диабетом [Маньковский Б.М., 2003; Ибрагимова Л.М. и соавт., 2005]. При манифестации сахарного диабета полинейропатия регистрируется в 3,5-7,5% случаях [Янсен В. и соавт., 2002]. Если при длительности сахарного диабета в 5 лет, полинейропатия встречается у 12,5-14,5% больных, то при давности заболевания более 20 лет, данное осложнение возникает в 55-75% наблюдений [Строков И.А. и соавт., 2001; Сивоус Т.И. и соавт., 2003; Баньків В.І., 2007; Vitholther H., 2001; Lago R.M. et al., 2007].
Чаще всего при сахарном диабете отмечается поражение вегетативной нервной системы, что придает ему витальное значение [Лупанов В.П. и соавт., 2002; Дедов И.И. и соавт., 2003].
Развитие диабетической полинейропатии связано с параллельными и взаимосвязанными метаболическими и сосудистыми нарушениями. Так, в последние годы показана роль аутоиммунных нарушений в развитии диабетической полинейропатии и обнаружены антитела к фосфолипидам у 88% больных [Мычка В.Б. и соавт., 2002; Мкртумян А.М., 2003; Santelli F. et al., 2006].
Наиболее важным патогенетическим фактором и обязательным условием поражения периферических нервов является наличие хронической гипергликемии, приводящей к выраженным метаболическим нарушениям, снижению синтеза нейротрофических факторов, антиоксидантов [Головченко Ю.Н. и соавт., 1999; Яворская В.А., 2002; Kempler P., 2002; Juutilaintn A. et al., 2005].
Важна роль и сосудистых расстройств в генезе диабетической полинейропатии, вызывающих эндоневральную гипоксию. Как правило, последняя обусловлена изменениями эндотелия в микроциркуляторном русле, нарушениями регуляции тонуса сосудистой стенки, вследствие снижения синтеза простагландинов и оксида азота, ухудшения реологических свойств крови. В свою очередь эндоневральная гипоксия приводит к избыточному образованию свободных радикалов, так называемому оксидантному стрессу, продолжительной ишемизациипериферических нервов [Сергиенко О.О. и соавт., 2002; Butler P. et al., 2001; Kardas P., 2005].
В клинической картине сахарного диабета важное место занимают не только выраженные сенсо-моторные расстройства, но и проявления вегетативной автономной нейропатии в виде дисфункции кардио-васкулярной, гастро-интестинальной, мочеполовой систем, значительно ухудшающих качество жизни и приводящих к ранней инвалидизации больных [Маньковский Б.М., 2003; Хворостинка В.Н. и соавт., 2004; Торгихоева Х.М. и соавт., 2005].
До настоящего времени окончательно не изучены многие патогенетические механизмы, лежащие в основе развития диабетической полинейропатии и ее вегетативных форм. К сожалению, оценка глубины диабетической полинейропатии на сегодняшний день осуществляется преимущественно клинически, а такие точные и объективные исследования как электронейромиография, компьютерный анализ сердечного ритма, ультразвуковая допплерография по разным причинам проводятся редко, что понижает уровень вероятности постановки диагноза диабетической полинейропатии, особенно на ранних стадиях заболевания, существенно ограничивает возможности обоснованного трактования механизмов развития данного осложнения.
Связь работы с научными программами, планами, темами.
Диссертационная работа связана с основным планом НИР кафедры неврологии и нейрохирургии Луганского государственного медицинского университета: «Расстройства вегетативного гомеостаза и нарушения вегетативной регуляции при заболеваниях нервной системы» (№ государственной регистрации 0198U005868), «Динамика нейровегетативных расстройств у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС в резидуальном периоде» (№ государственной регистрации 0106U001145).

Цель и задачи исследования
Повышение эффективности методов ранней диагностики, лечения больных с диабетической полинейропатией, сочетанной с кардио-васкулярной автономной нейропатией, путем патогенетического дифференцированного включения в комплексную терапию оксибрала, предуктала и флогензима.
Для достижения поставленной цели были поставлены следующие задачи:
1. Изучить особенности клинического течения диабетической полиневропатии, сочетанной с кардио-васкулярной автономной невропатией.
2. Установить характер изменений электронейромиогенеза у больных с диабетической полиневропатией в разные стадии заболевания.
3. Проследить динамику отдельных показателей углеводного, липидного, макроэргического обменов у обследованных больных.
4. Оценить особенности нарушения вегетативной регуляции кардио-васкулярной системы при диабетической полиневропатии на основании показателей компьютерного спектрального анализа сердечного ритма.
5. Выявить у пациентов с диабетической полиневропатией состояние периферической и церебральной гемодинамики в зависимости от клинической формы, давности сахарного диабета, стадии полиневропатии.
6. Патогенетически обосновать целесообразность дифференцированного применения в комплексном лечении диабетической полиневропатии, флогензима, предуктала и оксибрала.
Объект исследования больные с сахарным диабетом I типа.
Предмет исследования особенности клинического течения, изменений электронейромиогенеза, метаболических нарушений, церебральной и периферической гемодинамики у больных диабетической полиневропатией, сочетанной с кардиоваскулярной автономной невропатией.
Методы исследования клинико-неврологические (целенаправленное исследование сенсорной, рефлекторно-двигательной и вегетативной систем), биохимические (комплекс показателей для оценки углеводного, липидного и макроэргического обмена), нейрофизиологические (ультразвуковая допплерография, электромио - и электронейромиография, компьютерные электроэнцефалография, реоэнцефалография, компьютерный спектральный анализ сердечного ритма), инструментальные (электрокардиография, эхокардиоскопия, тетраполярная грудная реография, вариационная кардиоинтервалография), статистические (компьютерный анализ) методы.
Научная новизна полученных результатов
Проведена комплексная оценка функционального состояния периферического нейро-моторного аппарата, кардио-васкулярной системы, центральной и периферической гемодинамики и отдельных показателей углеводного, липидного, макроэргического обменов больным с диабетической полиневропатией.
Отмечена закономерность влияния, продолжительности сахарного диабета, биохимических изменений, результатов исследуемых нейрофизиологических показателей на основные клинико-патогенетические механизмы развития диабетической полиневропатии, сочетанной с кардиоваскулярной автономной полиневропатией.
Систематизированы клинико-диагностические критерии диабетической полиневропатии, сочетанной с кардиоваскулярной автономной невропатией.
Указано на эффективность дифференцированного подхода в лечении больных с диабетической полинейропатией, в зависимости от клинической формы, флогензима, предуктала, оксибрала на фоне базисной терапии, что способствует повышению нейромоторной функции, улучшению центральной и периферической гемодинамики, показателей вегетативной регуляции сердца, нормализации углеводного и липидного и енергетического обменов.
Практическое значение
Проведенный комплекс исследований позволил конкретизировать особенности биохимических, нейрофизиологических, гемодинамических изменений при неврологических осложнениях сахарного диабета, разработать дополнительные критерии диагностики субклинической и клинической стадии диабетической полинейропатии и ее сочетаний с кардиоваскулярной автономной нейропатией, прогнозировать течение заболевания.
Показана высокая информативность электронейромиографии в сочетании с исследованием компьютерного спектрального анализа сердечного ритма для объективизации неврального уровня поражения и вегетативной дисрегуляции в субклиническую стадию полинейропатии. Методы электронейромиографической диагностики и компьютерного спектрального анализа сердечного можно рекомендовать как скрининговые в отношении группы риска диабетической полинейропатии сочетанной кардиоваскулярной автономной нейропатии при сахарном диабете.
Включение в комплексную терапию флогензима, оксибрала, предуктала значительно повышает качество лечения сенсомоторных, вегетативных нарушений при диабетической полинейропатии за счет корригирующего влияния на нервно-мышечную передачу, центральную и периферическую гемодинамику, тканевой метаболизм. На основании полученных результатов разработаны алгоритмы лечения отдельных вариантов диабетической полинейропатии.
Результаты исследования внедрены в практику работы ряда лечебно-диагностических учереждений Луганска (областного и городского ендокринологических диспансеров, неврологических отделений № 9, № 10 городских и Луганской областной клинической больницы), в учебный процесс на кафедрах неврологии с нейрохирургией, семейной медицины Луганского государственного медицинского университета.бный процесс на кафедрах неврологии с нейрохирургией, семейной медицины и внутренней медицины факультета последип
Личное участие автора
Диссертационная работа является самостоятельным научным исследованием. Идея диссертации была предложена научным руководителем. Практическое выполнение принадлежит автору. Автор самостоятельно выполнил информационный и патентный поиск, анализ научной литературы по проблеме. Автор самостоятельно провел клинико-неврологическое обследование и лечение пациентов с диабетической полиневропатией, сочетанной с кардиоваскулярной автономной невропатией. Принимал участие в проведении нейро-физмологических, биохимических исследований.
Соискателем самостоятельно систематизированы, статистичеси обработаны и пранализированы результаты исследования, написаны все разделы диссертации, сформулированы выводы и практические рекомендации. В совмесных научных работах автору принадлежит больше чем 75% идей и разработок.
Апробация результатов диссертации
Основные положения диссертации доложены на IX и ΧI конгрессах мировой федерации украинских врачебных товариществ (Луганск, 2002; Полтава - Киев - Чикаго, 2006), Всеукраинской научной конференции «Актуальные вопросы вегетологии» (Донецк, 2003), ΙΙ международном конгрессе неврологов, психиатров, наркологов «Психоневрология XXI века» (Харьков, 2002), Украинско-Польском конгрессе «Проблеми клінічної неврології: історія, сучасність, перспективи» (Львов, 2005), Всеукраинских пленумах неврологов, психиатров, наркологов «Пароксизмальные состояния в неврологии, психиатрии, наркологии» (Луганск, 2005; Одесса, 2006), заседаниях Луганского областного общества неврологов, эндокринологов (Луганск, 2004, 2005, 2006, 2007гг.), Международных научно-практических конференциях "Современные вопросы и новые технологии лечения в неврологии и нейрохирургии" (Одесса, 2005), "Актуальні проблеми когнітивних порушень при старінні" (Київ, 2006).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, из них 11 статей в ведущих изданиях, утвержденных ВАК Украины (6 самостоятельных), 2 тезисов докладов в материалах конгрессов, 1 методические рекомендации, утвержденные МОЗ Украины, оформлены 3 рацпредложения.
Структура и объем диссертации
Диссертация написана на русском языке на 171 страницах печатного текста и включает вступление, 6 глав (в том числе обзор литературы, материалы и методы исследования, 3 раздела собственных исследований, анализ и обобщение результатов исследования), выводы, практические рекомендации. Работа иллюстрирована 24 таблицей, 13 рисунками. Список используемой литературы содержит 241 наименований, из них 134 отечественных и стран СНГ и 107 иностранных.

Список литературы

ВЫВОДЫ.

Представлено теоретическое обобщение и новое решение проблемы, которая состоит в определении особенностей клинического течения диабетической полиневропатии, сочетанной с кардиоваскулярной автономной невропатией, некоторых патогенетических механизмов ее развития с целью повышения эффективности ранней диагностики и лечения этой категории больных.
1. Установлены характерные клинические особенности полиневропатии у пациентов с СД I типа, наличие предшествующей субклинической стадии заболевания (80,0%), вариабельность поражения периферических нервов: краниальных (15,0%), дистальных (23,0%) и вегетативных автономных (62,0%), зависимость от давности СД и уровня гликемии.
2. Изменения периферического нейромоторного аппарата при диабетической полинейропатии проявляется реакцией демиелинизации (63,4%) в виде снижения СРВ преимущественно по моторным волокнам при нормальной амплитуде М-ответа и аксональной дегенерацией нервов (10,0%), в виде понижения амплитуды М-ответа при нормальной СРВ, а при сочетании с кардиоваскулярной автономной нейропатией - аксонально-демиелинизирующим процессом (15,0%) в виде снижения амплитуды М-ответа и СРВ преимущественно в нервах верхних конечностей.
3. При диабетической полинейропатии наблюдаютсь изменения метаболизма, которые характеризуются снижением содержания АТФ в сыворотке крови на 3,0% при ДКПН; 5,0% - при ДДПН; на 7,0% при ДКАН в субклиническую стадию заболевания и соответственно на 16,0%; 25,0%; 38,0% в клиническую стадию; ростом лактацидоза и индекса АДФ/АТФ от 0,195±0,008 до 0,328±0,036, достоверным повышением уровня общего холестерина (7,02±0,03 ммоль/л), ЛПНП (4,42±0,01), коэффициента атерогенности (4,42±0,01). Указанные метаболические нарушния сочетаются с повышением уровня гликозилированного гемоглобина (от 5,0±1,3% до 8,6±1,6%), являются независимыми от стадии ДПН и более выраженные при сочетании ДПН с ДКАН.
4. Выявленные нарушения вегетативной регуляции кардиоваскулярной системы, по данным компьютерного спектрального анализа сердечного ритма сопровождались снижением общего напряжения (ТР), напряжения очень низкочастотных (vLF), низкочастотных (LF) и высокочастотных (HF) колебаний спектра. Среднее напряжение уменьшалось в зависимости от стадии ДКАН и давности ДПН от 6,5±0,7% (показатели контроля) до1,8±0,3% и характеризовало значительное нарушение симпатико-парасимпатического баланса сердца при сахарном диабете.
5. Диабетическая полиневропатия вызывает значительные изменения церебральной и периферической гемодинамики, которые по данным КРЭГ и КРВГ, проявляются прогрессирующим снижением пульсового кровенаполнения сосудов больших полушарий, лучевых и большеберцовых артерий в зависимости от стадии и давности заболевания. На основании результатов УЗДГ интракраниальных сосудов установлено значительное повышение периферического сопротивления в 1,2 1,6 раза, увеличение времени центрального кровотока в 1,6 раза преимущественно в сосудах вертебро-базилярного бассейна. Выявленные изменения церебральной гемодинамики сочетаются со стенотическим процессом в сосудах стоп от 0 до 34%.
6. Использование комбинации традиционной терапии в сочетании с дифференцированным назначением оксибралом, флогензимом и предукталом у пациентов с диабетической полинейропатией способствует восстановлению метаболизма АТФ, АДФ, нормализации церебральной и периферической гемодинамики, активизации процессов ремиелинизации, повышению СРВ по моторным волокнам периферических нервов на 0,55±0,12 м/с, уменьшению напряжения симпатических влияний на миокард (VLF до 54-55%) и регрессу неврологических расстройств.
Практические рекомендации.
1. Для комплексной характеристики состояния больных с диабетической полинейропатией целесообразно включение следующих диагностических методик-определение уровня гликозилированного гемоглобина, АТФ, АДФ в сыворотке крови, ЭМГ, ЭНМГ, применение визуальной аналоговой шкалы, что позволяет установить тяжесть течения, оценить уровень мышечной слабости и прогнозировать исход заболевания.
2. Для комплексного обследования пациентов с ДПН сочетанной с ДКАН обоснованным является использование следующих диагностических методик-ЭКГ, ЭхоКС, УЗДГ магистральных и периферических сосудов, вариационной пульсометрии, ЭНМГ межреберных нервов Д4-Д6 с целью объективизации характера, степени тяжести кардиальных осложнений, их динамики.
3. Оптимальное лечение и медицинская реабилитация больных с ДПН может быть достигнута комбинированным применением традиционной терапии в сочетании с оксибралом, предукталом, флогензимом в среднетерапевтических дозах.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Акмаев И.Г. Взаимодействие нервных, эндокринных и иммунных механизмов мозга // Журн. неврологии и психиатрии. М., 1998. - № 3. С. 54-56.
2. Аничков Д.А., Шостак Н.А., Котлярова Л.А., Иванов Д.С. Дисфункция вегетативной нервной системы у больных с метаболическим синдромом: исследование вариабельности сердечного ритма. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. М., 2005. - № 4. С.85-89.
3. Аметов А.С., Строков И.А. Диабетическая невропатия: настоящее и будущее // Рос. мед. вести. - М., 2001. - Т.6. - № 1.- С.35-40.
4. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии - М: «Меди-Пресс-информ», 2002.-296с.
5. Ахвердиева М.К. Диабетическая вегетативная кардиальная нейропатия // Южно-Российский меджурнал. - М., 2004. - № 2.- С.1-8.
6. Бадалян Л.О., Скворцов И.А. Клиническая электронейромиография (Руководство для врачей) - М.: Медицина, 1986. - 368с.
7. Балаболкин М.И. Диабетология - М: Медицина, 2000. - 671с.
8. Балаболкин М.И., Кременская В.М. Диабетическая невропатия // Журн. невролог. и психиатр. им. С.С.Корсакова. - М., 2000. - Т.100. - № 10. - С.57-64.
9. Балаболкин М.И., Чернышова Т.Е., Трусов В.В., Гурьева И.В. Диабетическая нейропатия: патогенез, диагностика, классификация, прогностическое значение, лечение (учебно-методическое пособие) - М.: Экспертиза, 2003. - С.3-105.
10. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Кременская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений - М: Медицина, 2005. - С.177-185.
11. Благодаров В.Н., Морозова Л.И., Савельева В.Г. Морфо-функциональная характеристика венечных артерий сердца и внутрисердечных микрососудов у лиц молодого возраста при сахарном диабете, осложненном инфарктом миокарда // Эндокринология. - Киев: Здоровья, 1992. - Вып.22. - С.16-19.

12. Богданович В.Л. Сахарный диабет Н. Новгород: НГМА, 1998. 192 с.
13. Боровиков В. Statistica: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов СПб.: Питер, 2001. 656 с.
14. Бравенбер Б., Эресленс Д.,В., Диабетография - М., 1998. - С. 13-14.
15. Бурса Т.Р., Строков И.А., Новосадова М.В. Критерии диагностики диабетической полинейропатии при популяционном исследовании // Проблемы эндокринологии. - М., 2004. - Т.50. - № 1. - С. 9-13.
16. Вассерман Л.И., Иовлев Б.В., Карпова Э.Б. Методика для психологической диагностики типов отношения к болезни: метод. Рекомендации - Л., 1987. 25с.
17. Васюкова Е.А., Минкин С.А. Автономная сердечная невропатия у больных инсулиндефицитным диабетом // Пробл. эндокринологии. - М., 1985. - № 1. -С. 9-14.
18. Васюкова Е.А., Минкин С.А. Диабетическая вегетативная миокардиодистрофия // Клин. медицина. - М., 1986. - № 4. - С. 9-15.
19. Вейн А.М. Вегетативные расстройства. Клиника, диагностика, лечение - М.: Мед. информ. агенство, 1998. 746 с.
20. Вениг Г.П. Нарушение обмена некоторых макроэргических фосфорных соединений при различных формах коронарной недостаточности - В кн. Атеросклероз и коронарная недостаточность. - Саратов, 1965. - С. 204-208.
21. Веремеенко К.Н. Биохимические основы системной энзимотерапии // Материалы симпозиума по системной энзимотерапии. - 1998. - С. 10-29.
22. Вернигородський В.С. Зміни в коронарних та церебральних судинах при цукровому діабеті 2 типу: клініко-морфологічні паралелі // Ендокринологія. -Київ., 2004. - Т. 9. - № 1. - С. 33-37.
23. Веронина Т.А., Середенин С.Б. Нейрометаболическая терапия М., 2000. 53 с.
24. Верткин А.Л., Ткачева О.Н., Попрутна Н.Г., Тортхоева Х.М., Пироева К.Э. Диабетическая автономная нейропатия: диагностика и метаболическая терапия // Клиническая фармакология и терапия. - М., 2004. - № 4. - С. 39-43.
25. Винничук С.М., Мяловицкая Е.А., Черенько Т.М. Опыт применения системной энзимотерапии в неврологии В кн.: системная энзимотерапия: теоретические основы, опыт клинического применения / Под ред. К.Н. Веремеенко, В.Н. Коваленко, К., 2000. - С. 198-207.
26. Галстян Г.Р. Хронические осложнения сахарного диабета: этиопатогенез, клиника, лечение // Русский медицинский журнал. - 2002, - № 27. - С. 1266.
27. Галстян Г.Р., Анциферов М.Б. Лечение дистальной диабетической полинейропатии // Рус. мед. журн.- М., 2000. - № 4 (8). - С. 201-203.
28. Генык С.Н., Дацун А.И., Дацун И.Г. Закономерности развития полиневропатий у больных с сахарным диабетом // Врачебное дело. - Киев: Здоровья 1990. - № 5.- С. 54-57.
29. Гнусаев С.Ф., Иванов Д.А. Раннее выявление и профилактика осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у детей с сахарным диабетом - Тверь, 2002. 218 с.
30. Головченко Ю.И., Адаменко Р.Я. Клиника и лечение полинейропатий // Журн. практ. Врача - Киев, 1999. - № 1.- С. 29-31.
31. Горбачева Ф.Е., Зиновьева О.Е., Парфенов В.А. К оценке информативности комплексного электромиографического и иммунного обследования больного диабетической невропатией // Журн. невролог. и психиатр. им. С.С.Корсакова. - М., 1991. - Т. 91. - № 4.- С. 20-22.
32. Гурьева И.В., Камерягина Е.Ю., Кузина И.В. Диабетическая периферическая сенсомоторная нейропатия. Патогенез, клиника и диагностика // Методические рекомендации. Москва, 2000. 23 с.
33. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет: Руководство для врачей -М.: Универсум паблишенг, 2003 455 с.

34. Дедов И.И. Диабет как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний // Сердечная недостаточность. - 2003. - № 1. - С. 12-15.
35. Дзяк Л.А., Шульга А.Н., Цуркаленко Е.С. Эффективность применения нейромидина в лечении диабетической полинейропатии // Український Вісник Психоневрології. Харків, 2007. Т. 15, вип. 2 (51). С. 135-138.
36. Дианов О.А., Гнусаев С.Ф., Иванов Д.А., Яковлев Б.Н. Диастолическая функция миокарда при диабетической автономной кардиоваскулярной нейропатии у детей // Российский педиатрический журнал. - М: Медицина, 2005. - № 3. - С. 8-11.
37. Дривотинов Б.В., Клебанов М.З. Поражение нервной системы при эндокринных болезнях - Минск: «Беларусь», 1989. - С. 6-40.
38. Ефимов А.С., Мельник И.М., Ткачук Ю.В. Изодибут - ингибитор сорбитолового пути обмена глюкозы в терапии диабетических ангиопатий, нейропатий, катаракты // Журнал практического врача. - Киев, 2002. - № 2. - С. 55-59.
39. Ефимов А.С. Тридцатилетний опыт изучения сахарного диабета // Ендокринология. 1996. - №11. С. 64-72.
40. Ефимов А., Зуева Н., Скробонская Н. Диабетические ангиопатии: этиология и патогенез // Журнал Ліки України, листопад 2004. - С. 36-38.
41. Ефимов А.С., Орленко В.П., Болгарская С.В., Соколова Л.К. Сахарный диабет и его осложнения // Журнал практического врача. - Киев: Медицина Украины, 2003. - № 3. - С. 31-35.
42. Ефимов А.С., Скробонская Н.А. Клиническая диабетология - Киев: Здоровья 1998. 320 с.
43. Ефимова О.В. Диабетическая дистальная полиневропатия (вопросы диагностики и лечения) Автореф.дис.канд.меднаук. - М., 1993. 10 с.
44. Ефимов А.С., Щербак А.В. Дибетическое поражение внутренних органов. Поражение сердца и дыхательной системы // Врачебное дело. - Киев: Здоровье., 1994 - № 3-4. - С. 14-24.

45. Жуковский О.О. Застосування триматазидину в комплексному лікуванні струсу головного мозку // Український Вісник Психоневрології. Харків, 2004. Т.12, вип..1 (38). С. 143-145.
46. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы патохимии / Учебник для медицинских ВУЗов. - С.-Петербург: ЭЛБИ-СПб, 2000. 687 с.
47. Зелинский Б.А. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы при сахарном диабете - К.: Здоровья, 1984. 144 с.
48. Зиновьева О.Е., Замерград М.В., Фомина И.Г., Королева Т.В. и др. Периферическая вестибулопатия у больного сахарным диабетом типа 2 на фоне кетоацидоза // Неврологический журнал. М., 2005. - №6. С. 24-27.
49. Зиновьева О.Е., Горбачева Ф.Е., Парфенов В.А. К оценке функционального состояния периферического мотонейронного аппарата у больных сахарным диабетом // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - М: Медицина. 1991. - Т. 91. - № 4. - С. 18-20.
50. Зубкова С.Т. Диабетическая автономная невропатия сердца // Therapia Український медичний вісник. - К., 2006. - № 1 (2006). - С. 31-32.
51. Каймаков А.М. О нарушении вегетативной иннервации сердца у больных сахарным диабетом // Клин. мед., 1984. - № 5. - С. 95-97.
52. Калинин А.П., Рудакова И.П., Котов С.В. Диабетическая невропатия // Альманах клинической медицины. - М., 2001. - Т.4. № 3. - С. 95-107.
53. Калинин А.П., Котов С.В. Неврологические расстройства при эндокринных заболеваниях - М., 2001. - 319 с.
54. Каширний С.В. Оцінка предикторів ефективності стандартної терапії нейропатичного болю при цукровому діабеті // Український Вісник Психоневрології. - Харків, 2002. - Т.10. - Вип.1 (30). - С. 66-67.
55. Каширний С.В. Вегетативне забезпечення при нейропатичному больовому синдромі у хворих цукровим діабетом // Вісник Вінницького державного медичного університету. - 2000. - № 2. - С. 472-474.
56. Кирієнко Д.В., Бондар П.М., Щербак А.В. Терапія препаратами альфа- ліпоєвої кислоти діабетичної автономної нейропатії серця // Ліки. - К., 1998. -№ 2. - С. 19-24.
57. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Дислипопротеидемия и методы их диагностики - В кн.: Дислипопротеидемия и ишемическая болезнь сердца / Под ред. Е.И. Чазова и А.Н. Климова. - М., 1980. 40 с.
58. Князев Ю.А., Никберг И.И. Сахарный диабет - М: Медицина 1989 . 137 с.
59. Комаров Ф.И., Коровкин Б.Ф., Меньшиков В.В. Биохимические исследования в клинике - Элиста.АПП "Джангар", 1999. 249 с.
60. Коровкин Б.Ф., Ешкина Е.Ф., Предтеченский А.Н. Колориметрический метод определения сывороточной лактатдегидрогеназы и его применение в клинической практике / Врач. дело, 1963. - №3. - С. 17-21.
61. Коркушко О.В., Писарук А.В., Шатило В.Б. Анализ вариабельности ритма сердца в клинической практике (возрастные аспекты) - К: Алкон, 2002. 191с.
62. Котов С.Б., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия - М.: Медицина, 2000. 232 с.
63. Кузнецов С.Г. Профилактика осложнений сахарного диабета // Новые медицинские технологии. - 2005. - № 4. - С. 10-11.
64. Лабораторные методы исследования в клинике / Справочник под ред. проф. В.В.Меньшикова. - М: Медицина, 1987. 364 с.
65. Левина Л.И. Сердце при эндокринных заболеваниях - М: Медицина, 1989. -С. 8-62.
66. Левин О.С. Полинейропатии - МИА, 2006. - 494с.
67. Лупанов В.П., Наумов В.Г. Безболевая ишемия миокарда: диагностика и лечение // Сердце. - 2002. - №6. - С. 276.
68. Мазуров В.И., Лила А.М., Столов С.В. Иммунологические аспекты применения системной энзимотерапии // Материалы международ. научной конференции. "Цитокины. Воспаление. Иммунитет". - С.-Петрбург, 2002. - С. 169-170.
69. Малыжев В.А., Анастасий Л.В., Скибун В.Н. Содержимое анти- антител в сыворотке крови больных диабетической нейропатией при их лечении эспа-липоном // Ліки. - Київ,- 1999.- №2.- С. 17-20.
70. Майкл Т., Мак Дермотт. Секреты эндокринологии.-М.: ЗАО: Издательство БИНОМ,1998.-С.13-88.
71. Мамедова И.Н., Аметов А.С. Качество жизни больных сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной диабетической автономной нейропатией на фоне терапии препаратом α-липоевой кислоты берлитионом // Международный медицинский журнал.- М.,2002.-№5.-С.416-420.
72. Маньковский Б.Н. Поражения нервной системы при сахарном диабете - клинические проявления и лечение.// Журнал практического врача.- К.,2003.-№1.-С.27-32.
73. Маньковский Б.Н. Диабетическая невропатия, проявления и терапия //Лїкування та діагностика.- К.,1999.-N1.- С.37-41.
74. Маньковский Б.Н. Диабетическая невропатия классификация, диагностика, лечение // Ліки України.-2003.-№ 12.-С.40-42.
75. Мачерет Е.Л., Корж Н.А. Электрофизиологическая диагностика диабетической полиневропатии у больных с впервые выявленным диабетом І типа // Врачебное дело.- Киев: Здоровья,1991.-№ 4.-С.118-121.
76. Мироненко Т.В., Котуха Д.Ю. Диагностическое значение исследования зрачковых реакций в выявлении ранних признаков вегетативных расстройств у больных с сахарным диабетом. // Український медичний альманах. Луганск, 2002. Т.5, №6, С. 87-90.
77. Мироненко Т.В., Шкала Л.В., Сорокин Ю.Н., Бахтояров П.Д., Мироненко М.О., Боготопова Ю.А., Катаев С.В. Актуальные вопросы нейродиабетологии./ Методические рекомендации.-Луганск, 2005.-56с.
78. Михайличенко Т.Е., Осинская Л.Г. Ультразвуковая допплерография экстракраниального отдела магистральных артерий головы у больных сахарным диабетом.// Эндокринология.- К.,2000.- Т.5.- №2.-С.157-162.
79. Мищенко Т.С., Здесенко И.В. Нейрометаболическая терапия цереброваскулярных нарушений у лиц с сахарным диабетом 2 типа // Український Вісник Психоневрології.-Харків, 2006.-Т.14.-Вип.3(48).-С.23-28.
80. Міщенко Т.С., Лекомцева Є.В., Здесенко І.В. Епідеміологія цереброваскулярних захворювань в Україні // Запорожский медицинский журнал.-2006, Т.1, № 5.-С.69-71.
81. Мищенко Т.С., Перцева Т.Г., Мищенко В.Н. Сахарный диабет и церебро-васкулярные заболевания. // Международный неврологический журнал. Донецк, 2005. - №4. С.29-33.
82. Мычка В.Б., Горностаев В.В., Чазова Е.И. Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета 2 типа // Кардиология.-2002.-№ 4.-С.73-77.
83. Назаренко В.Г.,Луай Махмуд.О вегетативной дисфункциии у больных сахарным диабетом // Врачебное дело.- К:Здоров’я, 1990.-N 8.- С.67-69.
84. Науменко В.Г. Берлитион в лечении диабетической нейропатии //Укр. мед. часопис.- Луганськ,1999.- №6(14).- С.98-102.
85. Неврология. Под ред. М.Самуэльса. Пер. с англ. - М.:Практика, 1997. - 640с.
86. Нережин В.Я., Котов С.В. Клинико-электронейрофизиологическое изучение состояния нервно-мышечной системы у больных сахарным диабетом I и II типа. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- М.,1997.-Т.97: №2.-С.34-38.
87. Николаев С.Г. Практикум по клинической электромиографии. Иваново, 2001.-165с.
88. Паньків В.І. Цукровий діабет, переддіабет і серцево-судинні захворювання // Практична ангіологія.-2007.-№ 1(6).-С.4-10.
89. Перцева Т.Г. Структурно-функциональные изменения вещества головного мозга у больных с дисциркуляторной энцефалопатией и сахарным диабетом. //Український Вісник Психоневрології.-Харків., 2007.-Т.15, вип.3 (52).-С.
90. Питер Дж., Дик и Питер Томас, Саундерс У.Б. Диабетическая невропатия. // Неврологический журнал.- М.,2000.-№5.-С.47-55.
91. Полиневропатия критических состояний: описание клинического случая /Растеряева М.В., Белова А.Н., Лоскутова Н.В. и др.// Неврологический журнал.- М., 2001.- Т.6.-N4.- С.27-220.
92. Полторацький Р.П. Неврологічні аспекти ендокринології: ендокринна невропатія. К.: Варта, 1998. 120 с.
93. Прихожан В.М. Классификация диабетической невропатии.// Пробл. эндокринологии.- М.,1987.- №3.-С.79-85.
94. Прихожан В.М. Поражения нервной системы при сахарном диабете.- М.: Медицина,1981.-295с.
95. Рахимова Т.Н., Джураева А.Ш., Абакаров А.З. Оценка эффективности применения берлитиона при лечении различных форм диабетических невропатий// Мед.Журнал России.- М.,2001.-№ 4.-С.332-336.
96. Риблис И.С., Маньковский Б.Н. Распространенность и факторы риска развития диабетической нейропатии //Лікар. справа.- Київ: Здоров`я, 2000.-№7-8.- С.69-71.
97. Рекомендации ESC/EASD (2007): лечение больных сахарным диабетом с целью снижения кардиоваскулярного риска // Рациональная фармакотерапия.-2007.-№2.-С.71-82.
98. Салтыков Б.Б., Зиновьева О.Е. Особенности патогенеза микроангиопатии и невропатии у пожилых больных сахарным диабетом II типа. // Клиническая геронтология. М., 2003. - №10. С. 29-33.
99. Сапари Л., Сеч М., Надь Ф., Цопф Й. Влияние кавинтона на реологические свойства крови у больных с хронической церебро-васкулярной недостаточностью. // Международный неврологический журнал. Донецк, 2005. - №2. С.16-20.
100. Сахарный диабет и его осложнения.// Проблемы медицины. Киев ТЕК, 2001.-№8(22).-С.25-30.

101. Сивоус Г.И., Стоков И.А., Галлеев И.В. Диабетическая полинейропатия у детей и подростков: клиника, диагностика.// Проблемы эндокринологии. М: Медицина,2003.-Т.49.-№6.-С.3-8.
102. Системная энзимотерапия (исследования и клиническая практика) / Под ред. К. Ноуза, З. Масиновский, Р. Муховой.-Мюнхен-Проага.-1994.-56с.
103. Селезнев А.Н., Ермаков В.В. Диагностика диабетической полинейропатии на разных стадиях.// Врач.- М.,2003.- №4.-С.29-30.
104. Сергієнко О.О., Єфімов А.С. Діабетичні нейропатії: сучасний погляд на проблему.// Журнал Академії медичних наук України.- К.,2002.-Т.8.- №3.-С.487-506.
105. Соколов Е.И., Старкова Н.Т., Давыдов А.Л. Синдром удлиненного интервала Q-T при диабетической невропатии // Кардиология.- М.: МедиаСфера, 1998.- Т. 38.- № 1.- С.39-42.
106. Семенова О.В. Состояние вегетативной регуляции у больных сахарным диабетом по данным вариационной пульсометрии //Врач. дело.- Киев: Здоровье, 1985.- №5.- С.89-91.
107. Стандартизація методики комп’ютерної варіаційної пульсометрії з метою оцінки стану вегетативної регуляції /С.П.Московко, В.М.Йолтухівський, Г.С.Московко, М.П.Костенко // Вісник Вінницького державного медичного університету. - 2000. - №1. - С.253-255.
108. Славина Л.С. Сердце при эндокринных заболеваниях.- М: Медицина,1979.-182с.
109. Старкова Н.Т., Давыдов А.А., Будылина С.М. Межсезонные взаимоотношения при диабетической невропатии в процессе адаптации и интервальной гипоксии // Журн.неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.- М.,1997.-Т.97.-№ 3.-С.40-44.
110. Строков И.А., Галеев И.П., Козлова Н.А. Современные концепции клинической эндокринологии.- М.,1999.- С.87-91.

111. Строков И.А., Баринов А.Н., Новосадова М.В. Лечение диабетической полиневропатии // Рус. Мед.Журнал.- М. 2001.- № 5. -С.33-38.
112. Строков И.А.Фармакотерапия диабетической полиневропатии // Неврологический журнал.- М.,2001.- Т.6.- №5.- С.4-9.
113. Строков И.А., Пегасова О.М., Моргоева Ф.Э. Клиника и лечение болевых форм диабетической полиневропатии. //Российский мед журнал.-М.,2004.-№2.-С.23-27.
114. Суркова Е.В., Дробижев М.Ю., Мельникова О.Г. Сахарный диабет и сопутствующие депрессии // Проблемы эндокринологии.-М: Медицина,2003.-Т.49.-№6.-С.11-16.
115. Тондий О.Л. Лечение невропатических болей у пациентов с дистальными диабетическими полинейропатиями. // Український Вісник Психоневрології.-Харків., 2007.-Т.15, вип.2 (15).-С.24-27.
116. Тронько Н.Д. : Государственная комплексная программа «Сахарный диабет» // Журнал Doctor.-2002.-№ 4.-С.73-77.
117. Тронько М.Д., Ефімов А.С., Карабун П.М. Класифікація, діагностика, критерії компенсації цукрового діабету. Концепція регуляції прандіальної глюкози у хворих на цукровий діабет 2 типу-Методичні рекомендації.-К.,2002-24с.
118. Тронько Н.Д., Ефимов А.С., Маньковский Б.Н. Современная классификация сахарного диабета // Ендокринологія. 2001. Т.6, №1. С. 128-131.
119. Тихонова Е.П. Висцеральные нейропатии при сахарном диабете у подростков // Тезисы докл. научно-практ. конф. Актуальн. пробл.детск.и подростков. Эндокринологии.- Харьков,1995.-С.132.
120. Торгихоева Х.М., Ибрагимова Л.М., Зотова С.А., Микаберидзе Т.Н. Диагностика и лечение диабетической автономной нейропатии //Журнал «Лечащий врач».-М.,2005.-№5.-С.1-8.
121. Тронько Н.Д., Науменко В.Г. Современное лечение диабетической нейропатии. Методические рекомендации.- АМН Украины. МЗ Украины.- К., 2000.- 18с.
122. Урбанович А.М. Метаболічні порушення при автономній невропатіі серця у хворих на цукровий діабет першого і другого типу та їх корекція / Автореф. дис.канд.мед.наук.- Київ,2002.-19с.
123. Хайтович М.В., Больова О.В., Пранік Н.Б. Психосоматичні аспекти цукрового діабету 1 типу у дітей//Ендокринологія.-К.,2004.-Т.9.-№1.-С.16-20.
124. Хворостинка В.Н., Єльченко И.А., Моисеенко Т.А. Методы дифференцированной коррекции диабетической нейропатии у больных сахарным диабетом II типа. // Врачебная практика. Харьков, 2004. - №3. С.66-69.
125. Хомазюк А.И., Нещерет О.П., Шепеленко І.В. Експериментальний аналіз ролі адренергічних та холінергічних систем у патогенезі серцево- судинних уражень при цукровому діабеті // Ендокринологія.- Київ: Здоров’я,1992.-вып.22.-С.8-12.
126. Чандрашекар-Редди К.М., Балаболкин М.И., Стоилов Л.Д. Состояние симпато-адреналовой системы у больных сахарным диабетом: зависимость от течения заболевания и наличия поздних осложнений. // Проблемы эндокринологии. М.: Медицина,1994.-Т.40.-№6.-С.13-14.
127. Чернышева Т.Е. Особенности функціонального состояния автономной нервной системы у больных сахарным диабетом. // Терапевтический архив. М., 2003. - №10. С.17-21.
128. Шупер В.А., Тедеева М.К., Красная Ю.В. Комплексная терапия диабетической периферической полиневропатии // Український медичний альманах. Луганск, 2005. Т.8, №3, С. 26-30.
129. Штадлер Г. Системная энзимотерапия. Обзор клинических испытаний.\ Матер. международ.конференции. "Системная энзимотерапия".-М.,1996.-С.25-30.

130. Эндокринология / под ред. Лавина Н.-М.: Практика,1999.- 873с.
131. Ендокринологія. Під ред. П.М. Бондара.-К:Здоров,я,2002.-507с.
132. Юсевич Ю.С. Очерки по клинической электромиографии.- М.: Медицина,1972.-79с.
133. Яворская В.А. Механизмы формирования и современные подходы к лечению диабетической полинейропатии. // Материалы научно-практической конференции. " Актуальні проблеми ендокрінології". Харків,2001.-С.45-47.
134. Ясен В., Бек Е. Лечение диабетической полинейропатии. // Русский медицинский журнал.-2002.-№27.-С.1271.
135. Abdella N.A. Controversies in management of diabetes in patients with coronary heart disease //Med.Princ/Prait.,2002.-N11.-Suppl.2.-P.69-74.
136. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial / Available from www. Accordtrial. Org, accessed 25 September 2005.
137. A comparison of the effects of lamotrigine on neuroma-induced action potential firing and normal behaviour in rat: implications for establishing a pre-clinical `therapeutic index` /Butler P., Gardiner J.C., Loftus J.P. et al. //Neurosci. Lett.- 2001.- V.304(1-2).- P.13-16.
138. A double-blind, placebo-controlled trial of pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy /Iacobellis D., Allen R., Lamoureaux L. et al. //Neurology.- 2000.- V.54(3).- P.516-524.
139. American Diabetes Association: Clinical practice recommendation 2002 // Diabetes Care.-2002.-Vol.25.-P.33-50.