РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ М’ЯКИХ ЛІКАРСЬКИХ ФОРМ З КСЕРОФОРМОМ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

КРИКЛИВА ІРИНА ОЛЕКСАНДРІВНА

УДК: 615. 454. 1. 014. 22: 546.87

РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ М’ЯКИХ ЛІКАРСЬКИХ
ФОРМ З КСЕРОФОРМОМ

Спеціальність 15.00.01 — технологія ліків та організація фармацевтичної справи

ДИСЕРТАЦІЯ
на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
кандидат фармацевтичних наук,
доцент Рубан Олена Анатоліївна

Харків — 2008

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ 4
ВСТУП 5
РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ 10
1.1. Сучасні аспекти етіопатогенезу і клініки раневої інфекції 10
1.2. Етіологія та патогенез грибкових уражень шкіри 14
1.3. Мазі — ефективний засіб для лікування раневого процесу, гнійно-запальних уражень шкіри та мікозів 22
1.4. Біофармацевтичні аспекти створення нових м’яких лікарських форм 27
Висновки 32
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА
РОЗДІЛ 2. ОБҐРУНТУВАННЯ ЗАГАЛЬНОЇ КОНЦЕПЦІЇ ТА МЕТОДІВ ДОСЛІДЖЕННЯ 33
2.1. Теоретичне обґрунтування складу мазей з ксероформом та загальної концепції досліджень 33
2.2. Об’єкти дослідження 38
2.3. Методи дослідження 40
Висновки 47
РОЗДІЛ 3. ЕКСПЕРЕМЕНТАЛЬНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ СКЛАДУ МАЗЕЙ ТА РОЗРОБКА ЇХ ТЕХНОЛОГІЇ 48
3.1. Вибір мазевої основи мазі з ксероформом та димексидом для лікування раневого процесу 48
3.2. Вибір раціональної мазевої основи за основі фармакологічних досліджень 53
3.3. Вибір складу основи на підставі реологічних досліджень 55
3.4. Вибір оптимальної концентрації діючих речовин мазей на основі мікробіологічних досліджень 58
3.5. Розробка складу мазі для лікування грибкових уражень шкіри 61
3.6. Вивчення структурно-механічних зразків мазей з ксероформом та еконазолом 63
3.7. Розробка технології мазей з ксероформом та її
обґрунтування 67
Висновки 83
РОЗДІЛ 4. ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ МАЗЕЙ З КСЕРОФОРМОМ ТА РОЗРОБКА МЕТОДІВ АНАЛІЗУ 84
4.1. Вивчення структурно-механічних властивостей мазей «Димексером» та «Екседим» 84
4.2. Вивчення осмотичних властивостей мазей 88
4.3. Біофармацевтичні дослідження мазей 89
4.4. Визначення рН мазей 90
4.5. Розробка методик якісного та кількісного визначення інгредієнтів 92
4.6. Визначення стабільності мазей у процесі зберігання 104
Висновки 110
РОЗДІЛ 5. БІОЛОГІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ МАЗЕЙ «ДИМЕКСЕРОМ» ТА «ЕКСЕДИМ» 111
5.1. Оцінювання мікробіологічної чистоти мазей 111
5.2. Вивчення специфічної активності мазей «Екседим» та «Димексером» 112
5.2.1. Визначення антимікробних властивостей мазей «Екседим» та «Димексером» методом дифузії в агар 112
5.2.2. Вивчення протизапальної активності мазей «Димексером» та «Екседим» 113
5.3. Вивчення гострої токсичності мазей 115
5.3.1. Вивчення гострої токсичності мазей «Димексером» та «Ексседим» 115
5.4. Вивчення можливої алергізуючої дії мазей «Димексером» та
«Екседим» 116
5.5. Вивчення хронічної токсичності мазей «Димексером» та «Екседим» 119
Висновки 121
ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ 122
СПИСОК ВИКОРИСТАННИХ ДЖЕРЕЛ 124
ДОДАТКИ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ВАТ — Відкрите акціонерне товариство
МОЗ — Міністерство охорони здоровґя
ВООЗ — Всемірна організація охорони здоровґя
ПАР — поверхнево активна речовина
ВМС — високо-молекулярні сполуки
ТФС — тимчасова фармакопейна стаття
АНД — аналітична нормативна документація
НАН — Національна академія наук
ДП — Державне підприємство
ФС — фармакопейна стаття
ПЕО — поліетиленоксид
РПА — роторно-пульсаційний апарат
ДФУ — Державна фармакопея України
ЄФ — Європейська фармакопея
КУО — колонієутворюючі одиниці
НФаУ — Національний фармацевтичний університет
РСЗ — робочий стандартний зразок
ЕКГ — електрокардіограма
ЦНС — центральна нервова система.

ВСТУП
Актуальність теми. В останні роки проблема лікування раневої інфекції набуває дедалі більшого значення. Збільшується кількість інфекційних ускладнень операційних ран, які можуть перейти в сепсис. Гнійні ускладнення після апендектомії розвиваються у 3545% пацієнтів, після холецистектомії у 7,832%. Гнійно-септичні ускладнення в гінекологічних стаціонарах трапляються у 13,746%, в ортопедичних хворих 20,720,8% випадків. Одночасно зі збільшенням бактеріальних інфекцій, викликаних різними грампозитивними та грамнегативними бактеріями, збільшується частота інфікування грибами роду Candida унаслідок широкого використання антибіотиків, кортикостироїдних, цитостатичних лікарських засобів.
Причиною зростання частоти та важкості гнійної інфекції є збільшення об’єму оперативних втручань, широке використання методів інструментального дослідження та лікування, відсутність контролю динаміки антибіотикорезистентності. Інфекційні захворювання, ускладнені грибковою мікрофлорою, супроводжуються больовим синдромом, у деяких випадках спричиняють часткову, а інколи і повну втрату працездатності [109, 25].
Асортимент вітчизняних препаратів для лікування раневого процесу та дерматитів, ускладнених грибковою мікрофлорою, обмежений. Лікарські препарати, які зареєстровані на території України, не завжди відповідають вимогам щодо ефективності, стабільності та безпеки застосування за складом діючих та допоміжних речовин.
У зв’язку з цим розробка нових комбінованих препаратів та впровадження їх у виробництво є актуальною проблемою сучасної фармації [11, 85, 97].
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету („Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення зв’язку „структура-дія”, створення нових лікарських препаратів, № державної реєстрації 0198U007011) та проблемної комісії „Фармація” МОЗ України.
Мета та завдання дослідження. Розробка науковообґрунтованого складу та технології, методик контролю якості мазей для лікування ран та раневого процесу, інфекційно-алергічних дерматитів, ускладнених грибковою мікрофлорою.
Відповідно до мети дослідження необхідно було виконати такі завдання:
проаналізувати дані літератури з питання лікування раневого процесу та інфекційних дерматитів, ускладнених грибковою мікрофлорою;
провести комплексні технологічні, фізико-хімічні, мікробіологічні, біофармацевтичні та фармакологічні дослідження для створення оптимальних складів препаратів у формі мазей;
теоретично та експериментально обґрунтувати вибір основи;
розробити технологію приготування мазей та обґрунтувати її;
розробити методи контролю якості запропонованих лікарських форм;
вивчити стабільність мазей у процесі зберігання;
вивчити специфічну активність комбінованих мазей та їх біологічну нешкідливість;
розробити проекти технологічних промислових регламентів на виробництво мазей комбінованої дії та провести їх апробацію в умовах промислового виробництва.
Об’єкт дослідження. Субстанції ксероформу, димексиду, еконазолу; гідрофобні, емульсійні, гідрофільні мазеві основи, мазі комбінованої дії під умовною назвою „Димексером” та „Екседим”.
Предмет дослідження. Розробка науково обґрунтованого складу та технології лікарських препаратів для місцевого лікування інфекційних запалень шкіри, раневого процесу, грибкових уражень шкіри де діючими речовинами є ксероформ і еконазол. Вивчення специфічної фармакологічної активності та нешкідливості розроблених препаратів.
Методи дослідження. Для виконання поставлених завдань у роботі були використані органолептичні, технологічні, фізико-хімічні (потенціометричне визначення рН, осмотичної активності, дослідження реологічних характеристик, термогравіметричний аналіз), біофармацевтичні (дослідження діалізу через напівпрониклу мембрану), біологічні (визначення нешкідливості препарату та специфічної активності) та мікробіологічні (обґрунтування концентрацій ксероформу, димексиду та еконазолу) методи досліджень, які дозволяють об’єктивно оцінювати якісні показники мазей на підставі одержаних і статистично оброблених результатів.
Наукова новизна одержаних результатів. Уперше теоретично та експериментально на основі технологічних, фізико-хімічних, мікробіологічних та біофармацевтичних досліджень обґрунтовано раціональний склад і технологію нових комбінованих лікарських засобів, які містять ксероформ, димексид та еконазол для лікування раневого процесу та інфекційних дерматитів, ускладнених грибковою мікрофлорою.
Уперше доведено потенцюючий вплив димексиду на протимікробну активність ксероформу.
Опрацьовані методики визначення діючих речовин (ксероформу, димексиду та еконазолу) у розроблених мазях.
Вивчена стабільність мазей із ксероформом, димексидом та еконазолом,
визначені оптимальні умови зберігання розроблених засобів протягом двох років.
Уперше доведено біологічну нешкідливість та специфічну активність розроблених мазей в експерименті на лабораторних тваринах.
За результатами досліджень отримано патент України № 66131 А ( фармацевтична композиція у формі мазі „Димексером”)
Практичне значення одержаних результатів. Запропоновано для практичної медицини нові лікарські препарати - мазь „Димексером” для лікування раневого процесу, запальних захворювань шкіри, та мазь „Екседим” для лікування грибкових захворювань шкіри.
Розроблені проекти технологічних промислових регламентів на виробництво мазей „Димексером” та мазі „Екседим”, також проекти АНД, які містять описи методик контролю якості препаратів. Технологія виготовлення мазей апробована в умовах промислового виробництва ВАТ „Хімфармзавод „Червона зірка” (акти апробації від 20. 01. 2007р. (мазь „Димексером”) та від 05. 03. 2007р. (мазь „Екседим”), інформаційні листи на виготовлення мазей „Димексером” та „Екседим” в умовах аптеки (Інформаційні листи № 106 2007 та № 107 2007, автори: І.О.Криклива, О.А. Рубан, В.І. Чуєшов видані УКРмедпатентінформ МОЗ України), акти впровадження в аптеках м. Харкова № 1 та № 125.
Окремі фрагменти роботи впроваджено у навчальний процес кафедри заводської технології ліків Національного фармацевтичного університету (акт впровадження від 27.05. 2008 р.), кафедри технології ліків і біофармації Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького (акт впровадження від 05.06. 2008 р.), курс технології ліків Тернопільського державного медичного університету імені Г. Я. Горбачевського (акт впровадження від 25.05. 2008 р. ), кафедри технології органічних речовин та фармацевтичних препаратів Державного вищого навчального закладу «Український державний хіміко-технологічний університет» від 26.06. 2008 р.), кафедри технології ліків Одеського державного медичного університету (акт впровадження від 02.07. 2008 р.).
Особистий внесок здобувача. Автором проведений аналіз літературних джерел з питань проблеми лікування ран та раневого процесу, а також лікування інфекційних захворювань шкіри, ускладнених грибковою мікрофлорою. Теоретично та експериментально обґрунтовано склад та технологію мазей „Димексером” та „Екседим”, проведені фізико-хімічні, технологічні та біофармацевтичні дослідження мазей, розроблені методики контролю якості препаратів. Результати досліджень систематизовані та статистично оброблені. Розроблені проекти АНД і технологічні промислові регламенти на виробництво мазей „Димексером” та „Екседим”; проведені доклінічні дослідження мазей.
Персональний внесок у всіх опублікованих працях зі співавторами (О.А.Рубан, В.І. Чуєшовим, А.І. Березняковою, Т.І. Тюпкою, Н.І. Філімоновою, В.О. Грудько, Р.А. Проскурніним) вказується за текстом дисертації.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладено та обговорено на: науково-практичній конференції молодих вчених та студентів (Харків, 2001 р.); ІІІ Всеукраїнській конференції „ Клінічна фармація в Україні” (Харків, 2002 р.); Міжнародній науково-практичній конференції молодих вчених „Вчені майбутнього” (Одеса, 2002 р.); Всеукраїнській науково-практичній конференції „Фармація ХХІ століття” (Харків, 2002 р.); ІІІ Міжнародній науково-практичній конференції „Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія” (Харків, 2003 р.); Всеукраїнському науково-практичному семінарі „Перспективи створення в Україні лікарських препаратів різної спрямованості дії (Харків, 2004 р.), Міжнародній науковопрактичній конференції молодих вчених „Вчені майбутнього” (Одеса, 2006 р.); Всеукраїнському конгресі „Сьогодення та майбутнє фармації” (Харків, 2008 р.).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 13 робіт, у тому числі 1 патент, 4 статті у наукових фахових журналах та 8 тез доповідей.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 140 сторінках машинопису, складається зі вступу, п’яти розділів, загальних висновків, списку літературних джерел та додатків. Список використаної літератури містить 158 джерел, у тому числі 30 іноземних авторів. Робота ілюстрована 31 таблицею та 31 рисунком.

Список литературы

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ
1. Теоретично та експериментально обґрунтовано підхід до створення м’яких лікарських форм комбінованої дії для лікування ран, раневого процесу та інфекційних дерматитів ускладнених грибковою мікрофлорою.
2.За результатами біофармацевтичних, фізико-хімічних, мікробіологічних, технологічних та фармакологічних досліджень розроблено два склади мазей: із ксероформом і димексидом для лікування раневого процесу та ксероформом, димексидом, еконазолом для лікування інфекційних дерматитів ускладнених грибковою мікрофлорою на ПЕО-основі зі співвідношенням ПЕО-400до ПЕО-1500 як 85:15.
3. Мікробіологічними дослідженнями доведено ефективну концентрацію ксероформу 5,0 г; димексиду 5,0 г; еконазолу 1,0 г. Встановлена синергідна дія ксероформу та димексиду.
4. Технологічними та мікробіологічними дослідженнями доведено оптимальний шлях введення ксероформу та еконазолу до складу мазей у вигляді суспензії в ПЕО-400.
5. Методом термогравіметрії встановлена оптимальна температура введення лікарських речовин до складу мазей та розроблено технологію мазей із ксероформом. Розроблені технологічні та апаратурні схеми виробництва мазей „Димексером” та „Екседим”.
6. Встановлено, що добре намазування та здатність до фасування мазей зумовлюють іх пластично - в’язкі та тиксотропні властивості.
7. За результатами досліджень осмотичних властивостей розроблених мазей встановлено, що вони залежать від рН середовища для діалізу, тобто від фази раневого процесу: при рН 5,5 185%, а при рН 7,2 126% за 8 годин експерименту.
8. Для стандартизації лікарських форм розроблено методи якісного та кількісного аналізу діючих речовин комбінованих мазей із ксероформом, які дозволяють контролювати якість у процесі виробництва.
9. Проведеними мікробіологічними та фізико-хімічними дослідженнями експериментально доведено стабільність мазей, визначено їх термін придатності 2 роки.
10. Біологічними дослідженнями встановлена висока протизапальна, антибактеріальна та фунгіцидна активність м’яких лікарських форм із ксероформом. При проведені досліджень гострої та хронічної токсичності встановлено, що препарати є практично нетоксичними.
11. За результатами проведених досліджень розроблена необхідна нормативна - аналітична документація. Впровадження мазей „Димексером” та „Екседим” у промислове виробництво планується на ВАТ „Хімфармзавод „Червона зірка” м. Харків.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Абаев Ю.К. Антисептики пролонгированного действия на основе полимерных материалов: разработки и применение / Ю.К. Абаев, В.Е. Капуцкий, А.А. Адарченко // Вісник Вінницького державного медичного університету. 2000. №2. С. 338339.
2. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию.М.: Медицина, 1980. С.216.
3. Актуальні питання дерматовенерології: зб. наук. пр. / за ред. В.П. Федотова. Дніпропетровськ, 1998. Вип.11. 229с.
4. Алябьева А.П. Диметилсульфоксид (ДМСО) в комплексном лечении синдрома Шегреня / А.П. Алябьева, М.В. Симонова, Ю.В. Муравьев // Терапевтический архив. 1981. № 1. С.8789.
5. Алябьева А.П. Лечение заболеваний суставов аппликациями диметилсульфоксида (ДМСО) / А.П. Алябьева, Т.Ф. Анисимова, Т.М. Трусова // Терапевтический архив. 1979. № 7. С.5255.
6. Андреева И.В. Способ лечения гнойной раны / И.В. Андреева, Е.Д. Боярчук, А.А. Виноградов // Клиническая хирургия. 2002. № 11-12. С.3.
7. Антисептики у профілактиці й лікуванні інфекцій. Антисептики в профілактики и лечении инфекций / Г.К. Палій, Г.О Котет, В.Г. Палій та ін.; за ред. Г.К. Палій. К.: Здоров'я, 1997. 201 с.
8. Аркуша А.А. Исследование структурно-механических свойств с целью определения оптимума консистенции : дис. ... канд. фармац. наук: 15.00.01 / А.А. Аркуша. Харьков, 1982. 192 с.
9. Аркуша А.А. Оценка и контроль консистенции мазей с использованием реограмм : информ. письмо / А.А. Аркуша, И.М. Перцев. К.: РЦНМИ МЗ УССР, 1983. 2 с. (Вып. 10 по проблеме "Фармация").
10.Ассортимент мазей на фармацевтическом рынке Украины / И.М. Перцев, С.А. Гуторов, Е,Л. Халеева и др. // Провизор. 2002. № 2. С. 1416.
11.Багирова В.Л. Мази. Современный взгляд на лекарственную форму / В.Л. Багирова, Н.Б. Демина, Н.А. Кулириченко // Фармация. 2002. № 2. С. 2426.
12.Базисная и клиническая фармакология / под ред. Бертрама Т. Катцунга. СПб: Невский диалект, 1998. Т.1. С. 188189.
13.Банщиков В.М. Диметилсульфоксид / В.М. Банщиков, А.И. Тенцова, И.С. Ажгихин // Фармація. 1976. Т.54, № 2. С. 118121.
14.Баняс Л. Грибковые заболевания кожи, их этиология и лечение / Л. Баняс // Новости фармации и медицини. 1999. №6 (166). С. 138140.
15.Бараджанов Б.Р. Комплексная терапия длительно не заживающих язв / Б.Р. Бараджанов, И.А. Султанов // Хирургия. 1998. № 4. С. 1415.
16.Барышев П.П. Микробиологическая чистота нестерильних лекарственных средств / П.П. Барышев, В.Ю. Василевская, Г.Я. Кивман. М., 1985. 132 с.
17.Батова P.C. Реологические свойства смесей полиэтиленоксидов, применяемых при приготовлении мягких лекарственых форм / П.П. Барышев, В.Ю. Василевская, Г.Я. Кивман // Современные аспекты создания и исследования лекарственных форм : тез. докл. Всесоюзн. научн. конф. Баку, 1984. С. 8990.
18.Батрак А. В центре внимания мягкие лекарственные формы / А. Батрак // Провизор. 2002. № 10. С. 32
19.Безуглая Е.П. Биофармацевтические аспекты создания мягких лекарственных средств для дерматологии / Е.П. Безуглая // Журнал дерматология и венерология. 1997. № 4. С.3739.
20.Безуглая Е.П. Исследование высвобождения некоторых лекарственных веществ из различных основ для мазей и суппозиториев / Е.П. Безуглая, А.Г. Фадейкина, А.А. Лысокобылка // Фармаком. 1999. № 1. С. 9698.
21.Белов С.Г. Многокомпонентные мази на гидрофильной основе для профилактики и лечения местной гнойной инфекции : автореф. дис ... д-ра мед. наук / С.Г. Белов. Харьков, 1988. 32с.
22.Бенсман В.М. Хирургический сепсис и некоторые вопросы его патогенетического лечения / В.М. Бенсман, О.В. Сидоренко, С.С. Федоренко // Раны и раневая инфекция : материалы междунар. конф. Москва, 1998. С. 206207.
23.Берченко Г.Н. Заживление ран в условиях инфекции. Профилактика и лечение раневой инфекции у травматологоортопедических больных : сб. науч. тр. ин-та травматологи и ортопедиии им. Н.Н. Приорова / Г.Н. Берченко; под ред. проф. Ю.Г.Шапашникова М.: Цито, 1991. С.111125.
24.Берштейн И.Я. Спектрофотометрический анализ в органической химии / И.Я. Берштейн, Ю.Л. Каминский. Л.: Химия, 1986. 200с.
25.Бриль Г.Е. Влияние диметилсульфоксида на изменения лимфоциркуляции, вызваные стафилококовым токсином / Г.Е. Бриль, Е.И. Зазарова // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. Т.61, № 4. С. 5456.
26.Важбин Л.Б. Антимикробные материалы в профилактике инфекционных заболеваний кожи // Л.Б. Важбин Журнал дерматология и венерология.2002. № 2. С. 6465.
27.Валенко А.В. Профилактика послеоперационных осложнений ран / А.В. Валенко // Хирургия. 1998.- № 9.- С. 6568.
28.Велигоцкий Н.Н. Профилактика нагноения операционной раны в абдоминальной хирургии / Н.Н. Велигоцкий, А.К. Флорикян, В.В. Дубенко // Клінічна хірургія. 1995. № 9-10. С.2324.
29.Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии / Л.В. Деримедведь, И.М. Перцев, Е.В. Шуванова и др.; под ред. проф. И.М. Перцева. X.: Изд-во "Мегаполис", 2002. 784 с.
30.Влияние вспомогательных веществ на биодоступность лекарственных препаратов / А.И. Тенцова, Г.С. Тиколева, А.П. Гарбузова и др. // Состояние и перспективы разработки, производства и использования вспомогательных веществ для приготовления лекарственных средств : тез. докл. Х., 1982. С. 3133.
31.Влияние рН на биофармацевтические свойства мази „Гентаксид”/ Е.А. Рубан, И.Л. Дикий, В.И. Чуешов, Е.В. Гладух // Лекарства-человекуку : с:сб. науч. тр. М., 1997. Т.4. С. 475477.
32.Влияния степени дисперсности лекарственных веществ на их биофармацевтическую доступность / А.И. Тентова, В.С. Сергеев, А.Л. Гарбузова, А.К. Халимов // Фармация. 1977. Т.26, № 4. С. 1214.
33.Влияния химической природы носителя на биологическую доступность мазей с веществами противомикробного спектра действия / В.Г. Гунько, И.М. Перцев, Б.М. Даценко, С.И. Белов // Фармац. журн. 1991. № 3. С. 6267.
34.Волковская В.Н. Состояние заболеваемости инфекционной, паразитарной и грибковой патологией кожи в Украине / В.Н. Волковская // Дерматология и венерология.- 2002. № 3. С. 6770.
35.Воронина В.Р. Роль грибковой и бактериальной флоры кожи в патогегнезе атопического дерматита / В.Р. Воронина, Ю.С. Смолкин, А.А. Чебуркин // Журн. дерматология и венерология. 2003. № 1. С. 1619.
36.Гаркава А.В. Раны и раневая инфекция / А.В. Гаркава, Т.Т. Елисеев // Медицинская помощь. 2000. № 5. С. 37.
37.Головкін В.О. Деякі методологічні аспекти досліджень при розробці м'яких лікарських форм / В.О. Головкін // Актуальні питання фармацевтичної науки і практики : матеріали міжрегіон. наук.-практ. конф. Запоріжжя, 1995. С.9899.
38.Гонский Я.И. Корекція диметилсульфоксидом и a-токоферолом нарушений окислительных процессов при остром химическом поражении печени / Я.И. Гонский // Вопросы медицинской химии. 1996. Т.42, № 1. С. 3034.
39.Грецький В.М. Основы для медицинских мазей / В.М. Грецький. М.: Медицина, 1975. 56 с.
40.Грошовий Т.А. Применение методов планирования эксперимента для оптимизации технологии лекарственных форм / Т.А. Грошовий // Фармация. 1986. Т.3, № 6. С. 4853.
41. Гуламали С. Дерматология в вопросах и ответах / С. Гуламали. СПб.: Питер, 1998. 212 с.
42. Гунар О.В. Определение антимикробного действия лекарственных средств практические подходы / О.В. Гунар, Н.И. Каламова, Н.С. Євтушенко // Фармация. 2002. № 2. С. 47.
43.Гунько В.Г. Влияние химической природы носителя на биологическую доступность мазей с веществами противомикробного спектра действия / В.Г. Гунько, И.М. Перцев, Б.М. Даценко // Фармац. журн. 1991. №3. С. 6267.
44.Даценко Б.М. Многокомпонентные мази на гидрофильной основе / Б.М. Даценко, Н.А. Ляпунов, И.М. Перцев // Теория и практика местного лечения гнойных ран. К.: Здоровья, 1995. С. 238260.
45.Даценко Б.М. Теоретическое обоснование комбинированных препаратов / Б.М. Даценко, Н.А. Ляпунов, И.М. Перцев // Теория и практика местного лечения гнойных ран. К.: Здоровья, 1995. С. 218238.
46.Девятов В.А. Оценка динамики раневого процесса / В.А. Девятов // Хірургія. 1998. № 11. С. 4648.
47.Демидов В.М. Досвід лікування гнійної рани / В.М. Демидов, А.М. Торбинский, Ю.М. Котик // Клінічна хірургія. 2002. № 1112. С. 25.
48.Державна фармакопея України.- 1-е вид. / Державне підприємство "Науково-експертний фармакопейний центр". X.: РІРЕГ, 2001. 510 с.
49.Долейко Н.В. Аналитическое обеспечение качества и стандартизация мягких лекарственных средств. Выбор показателя „рН” или „кислотность щелочность” для контроля качества субстанций и мягких лекарственных средств / Н.В. Долейко // Фармаком. 2001. № 4. С. 17.
50.Дубенский В.В. Основы наружной терапии дерматозов : метод. указания / В.В. Дубенский, А.В. Бобрик. Тверь,1999. С. 19.
51.Жогло Ф. Допоміжні речовини та їх застосування в технології лікарських форм : довід. посіб. / Ф.Жогло, В. Возняк, В. Попович. Львів, 1996. 95 с.
52.Загорій В.А. Алгоритм применения лечебных мазей фармацевтической фирмы „Дарница” в гнойной хирургии / В.А. Загорій, Ю.Н.Добровольский, Л.Н. Валитова // Лікування та діагностика. 2000. № 1. С. 6769.
53.Зеликсон Ю.И. Развитие технологии мазей в третьей четверти ХХ века / Ю.И. Зеликсон // Фармация. 2001. № 1. С. 4547.
54.Иванов Л.В. Биофармацевтические исследования, направленные на оптимизацию состава, свойств и пути введення лекарственных препаратов Л.В./ Иванов, И.Н. Орлова // Технология и стандартизация лекарств. X.: ИТ "Рирег", 2000. Т.2. С. 558613.
55.Иванов Л.В. Исследование полиэтиленоксидов и пропиленгликолей методом спиновых зондов / Л.В. Иванов, Л.В.Цымбал, Н.А. Ляпунов // Фармац. журн. 1984. №6. С. 3942.
56.Иванов О.Л. Аппликации диметилсульфоксида в терапии узловатой эритемы / О.Л. Иванов, Н.С. Потекаев, А.П. Алябьева // Терапевтический архив. 1983. Т.55, №9. С. 104107.
57.Изучение структурно-механических свойств гелей „Троксерутин 2% и „Эконазол 1% / А.М Ткаченко, И.М. Перцев, Е.Л. Халеева и др. // Вiсник фармацiї. 2002. № 2. С. 4345.
58.Кабачная А.В. Мази в вопросах и ответах / А.В. Кабачная, Н.Р. Щербакова // Информационные материалы. К., 1999. 32 с.
59.Каневский А.С. Комплексный подход к решению проблем профилактики внутрибольничных инфекций / А.С. Каневский В.И., Мариевский, В.Г. Даниленко // Инфекционный контроль. 2003. № 1. С. 4749.
60.Ковальов В.М. Вивчення структурно механічних властивостей багатокомпонентної мазі з гексаметилентетраміном на поліетиленоксидній основі / В.М. Ковальов, В.І. Чуєшов, О.А. Рубан // Вісник фармації. 2000. № 4. С. 2123.
61.Ковальчук В.П. Протимікробна активність: лікувально профілактична дія антисептичних засобів та антимікробних матеріалів: (клініко-експериментальне дослідження) : автореф. дис. д-ра мед. наук. / В.П. Ковальчук; Харк. НДІ мікробіології та імунології ім. І.І. Мечнікова. Х., 1999. 33 с.
62.Котельников В.П. Раны и их лечение / В.П. Котельников. М.: Знание, 1991. 63 с.
63.Кощеев А.Г. Применение смеси на основе димексида при гнойничковых воспалительных заболевания кожи и подкожной жировой клетчатки в условиях МПП / А.Г. Кощеев // Военно-мед. журн. 1987. № 2. С. 74.
64.Кравченко В.Г. Шкірні та венеричні хвороби / В.Г. Кравченко. К.: „Здоров'я”, 1995. С. 8889.
65.Красильников А.П. Некоторые аспекты применения современных антисептиков / А.П. Красильников, Е.И. Гудкова, Н.Л. Рябцева // Вісник Вінницького державного медичного університету. 2000. № 2. С. 315316.
66.Красильников А.П. Сопоставление показателей антибактериальной активности антибиотиков и антисептиков / А.П. Красильников, А.А. Адарченко, О.П. Собещук // Госпитальные инфекции и лекарственная устойчивость микроорганизмов. М., 1992. С. 7274.
67.Криклива І. О. Вивчення структурно-механічних властивостей нової комбінованої мазі з ксероформом / І. О. Криклива, О. А. Рубан, В. І. Чуєшов //Вісник фармації.2002.№ 2 (30). С. 1415.
68.Криклива І.О. Кількісне визначення еконазолу та ксероформу в складі мазі на ПЕО основі /І.О. Криклива, В.О. Грудько, О.А. Рубан // Мед. хімія. 2007 Т. 9. № 2. С. 7881.
69.Криклива І.О. Мікробіологічне обґрунтування складу м’якої лікарської форми з ксероформом / І.О. Криклива, Р.А. Проскурін, О.А. Рубан //Наукова конференція молодих вчених та студентів : тез. доп. Міжнар. конф. Х.: НФаУ, 2001 С. 22.
70.Криклива І.О. Обґрунтування технології м’яких лікарських форм з ксероформом / І.О. Криклива, О.А. Рубан // Перспективи створення в Україні лікарських препаратів різної спрямованої дії : матеріали. Всеук. наук.-прак. сем. Х., 2004. С.119122.
71.Криклива І.О. Розробка нових комбінованих препаратів з ксероформом та еконазолом / І.О. Криклива, О.А. Рубан // Сьогодення та майбутнє фармації : тез. доп. Всеукр. конгресу. Х., 2008. С.276.
72.Криклива І.О. Розробка складу м’яких лікарських форм з ксероформом / І.О. Криклива, О.А. Рубан // Вчені майбутнього : тез. доп. Міжнар. наук.-практ. конф. молодих вчених, м. Одеса, 25 26 жовт. 2006 р. Одеса, 2006. С. 6061.
73.Криклива І.О. Розробка технології виготовлення мазей з ксероформом /І.О. Криклива, О.А. Рубан. //Збірник наукових праць співробітників НМАПО імені П.Л.Шупика. К., 2007. Вип. 16, Кн. 1. С. 611616.
74.Криклива І.О. Створення нової лікарської форми з ксероформом / І.О. Криклива, О.А. Рубан, В.І. Чуєшов //Вчені майбутнього : тез. доп. Міжнар. наук.-практ. конф. молодих вчених, м. Одеса, 17 19 жовт. 2002 р. Одеса, 2002. С. 4748.
75.Криклива І.О. Структурно-механічні дослідження нової ксероформної мазі / І.О. Криклива, О.А. Рубан, В.І. Чуєшов //Наука і соціальні проблеми суспільства : медицина, фармація, біотехнологія: тез. доп. наук.-прак. конф. Х., 2003. Ч.1. С.172.
76.Криклива І.О. Термогравіметричний аналіз мазі ксероформної / І.О. Криклива, О.А. Рубан, В.І. Чуєшов //Фармація ХХІ століття : тез. доп. Всеук. наук. прак. конф. Х., 2002. С.4950.
77.Крикливая И.А. Изучение дисперсного состава мази ксероформной / И.А. Крикливая, Е.А. Рубан, В.И Чуешов //Клінічна фармація. 2002. Т.6, № 3. С. 45.
78.Кулага В.В. Лечение заболеваний кожи / В.В. Кулага, И.М. Романенко. К.: Здоровье, 1998. 308 с.
79.Кутасевич Я.Ф. Состояние и перспективы местной терапии в дерматологи / Я.Ф. Кутасевич, Н.А. Ляпунов // Журнал дерматология и венерология. 1997. № 4. С. 1217
80.Лечение кожных болезней : рук. для врачей / под. ред. А.Л. Машкилейсона. М.: Медицина, 1990. С. 559.
81. Лисак Г.М. Гель "Еконазол": від розробки до просування на фармацевтичний ринок / Г.М. Лисак, Н.С. Рабінович // Вісник фармації. 2002. № 2(30). С. 1114.
82.Листопад А. Український ринок протигрибкових препаратів / А. Листопад // Провизор. 1999. № 5. С. 18.
83. Лобановський Г.И. Лечение больных с пидермитами / Г.И. Лобановський, А.Ф. Дзыгал // Дерматология и венерология. 2001. № 1. С. 5557.
84. Лобовкина Л.А. Влияние различных концентрацій димексида и ортофена на Т-клеточное и рейтрофильное Зеня имунитета / Л.А. Лобовкина, Л.М. Цепов, Т.В. Виноградова // Стоматология. 1998. Т. 77, № 3. С. 2526.
85. Ляпунов М.О. Виробництво м'яких лікарських форм в Україн М.О.і / Ляпунов, О.П. Безугла // Ліки України. 1997. № 2. С. 2225.
86.Ляпунов Н.А. К вопросу о стандартизации мягких лекарственных средств / Н.А. Ляпунов, Н.П.Хованская, Е.П. Безуглая // Фармаком. 1999. № 2. С. 3641.
87.Ляпунов Н.А. Создание мягких лекарственных средств на различных основах. Исследование реологических свойств мазей на водорастворимых основах / Н.А. Ляпунов, Е.П. Безуглая, А.Г. Фадейкина // Фармаком. 1999. №6. С. 1016.
88.Малякова Н.Ф. Биофармацевтическое исследование мази с сульфаниламидом и антисептиком / Н.Ф. Малякова, Н.А. Ляпунов, Б.А. Унербаев // Актуальные проблемы создания лекарственных форм с заданными биофармацевтическими свойствами : тез. докл. Всесоюзн. науч.-техн. конф., 24-26 окт. 1989 г. Харьков, 1989. С. 60.
89.Машковский М.Д. Лекарственные средства : в 2-х т.- 14-е изд., перераб., испр. и доп. / М.Д. Машковский. М: ООО Издательство «Новая волна», 2000. С. 364.
90. Методические рекомендации по предоставлению документации на лекарственные средства в Фармакологический комитет МЗ Украины. Киев, 1993. 36с.
91.Миронов А.А. Оптимизация лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей : автореф. дис. на соиск. ученой степ. канд. мед. наук. / А.А. Миронов. Самара, 2004. 33 с.
92.Мороз В.М. Досягнення та стратегія дослідження нових вітчизняних лікарських антисептичних препаратів / В.М. Мороз, Г.К. Палій, Ю.Л. Волянський // Вісник Вінницького державного медичного університету.- 2000. № 2. С. 260264.
93.Муравьев И.А. Влияние полиэтиленоксидных основ на высвобождение противовоспалительных, химиотерапевтических и гормональных препаратов из мягких лекарственных форм / И.А. Муравьев, Т.Ф. Маринина, Л.Н. Савченко // Синтетические и биологические полимеры в фармации : науч. тр. M., 1990. T.28. C. 8083.
94.Назаренко Г.И. Рана. Повязка. Больной : рук. для врачей и медсестер / Г.И. Назаренко. М.: Медицина, 2002. 472 с.
95.Научно-экспериментальное обоснование компонентов комбинированной мази для лечения гнойно-воспалительных процессов / Г.А. Шаповалова, Е.Е. Борзунов, Н.П. Перепелица. // Актуальные вопросы фармацевтической науки и практики : тез. докл. науч.-практ. конф. Курск, 1991. С.125.
96.Новиков М.П. Профилактика и лечение гнойно-септических осложнений у хирургических больных / М.П. Новиков // Конгрес хірургів України : зб. наук. робіт. Київ, 1998. С. 5859.
97.Опыт применения комплексных препаратов обладающих некролитическим, антибактериальным и дренирующим действием для лечения гнойных ран / B.C. Гостищев, В.И. Липатов, З.Ф. Васильева и др. // Местное лечение ран : материалы Всесоюзн. науч. конф. М., 1991. С. 6768.
98.Пат. 66131 А Україна, А61К9/60, А61К33/24. Фармацевтична композиція у формі мазі «Димексером» / А.І. Березнякова, Т.І Тюпка, В.І Чуєшов, І.О Криклива, О.А Рубан. № 2003087301; заявл. 04.08.03; опубл. 15.04.04. Бюл. № 4.
99.Перцев I.M. Мазі багатоспрямованої дії для лікування інфікованих ран / I.M. Перцев, Б.М. Даценко, В.Г. Гунько // Научные достижения и проблемы производства лекарственных средств : тез. докл. науч.-практ. конф., сент. 1995 г. Х., 1995. С. 118119.
100. Перцев И.М. Влияние некоторых технологических факторов на терапевтичеекую зффективность мазей / И.М. Перцев // Хим.-фармац. журн.- 1977. № 1. С. 101105.
101. Перцев И.М. Использование структурно-механических характеристик при разработке новых медицинских мазей / И.М. Перцев, А.А. Аркуша, В.Г. Гунько // Физико-химическая механика дисперсных систем и материалов. К.: Наук. думка, 1983. Ч. 2. С. 262263.
102. Перцев И.М. Многокомпонентные мази на гидрофильной основе / И.М. Перцев, А.А. Аркуша, В.Г. Гунько // Фармация. 1990. № 5. С. 7377.
103. Писаренко Л.В. Местное лечение ран и раневой инфекции / Л.В. Писаренко, И.Н. Шандуренко // Военно-мед. журн. 1991. № 11. С. 7376.
104. Побережник О.Ю. Антибактериальные гигиенические средства, применяемые при гнойничковых инфекциях кожи / О.Ю. Побережник // Дерматология и венерология. 2001. № 2. С. 7375.
105. Покровский В.И. Проблемы внутрибольничных инфекций / В.И. Покровский // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1996. № 2. С. 49.
106. Применение ДМСО для лечения гнойных ран / М.В. Даниленко, М.П. Павловський, Н.И.Бойко, В.И. Баглай // Хирургия. 1980. № 1. С. 812.
107. Профилактика гнойно-септических осложнений в хирургии / В.В. Плечев, Е.Н. Мурысева, В.М. Тимербулатов, Д.Н. Лазарева. М.: Триада-Х, 2003. 320 с.
108. Разработка состава мягкой лекарственной формы на основе ксероформа/ И.А. Крикливая, Н.И.Филимонова, Е.А. Рубан, В.И. Чуешов. Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики: Збірник наук. ст. Запоріжжя, 2004. Вип. ХІІ, Т 1, С.278281.
109. Рейзис А.В. Госпитальные инфекции в современной медицине / А.В. Рейзис. М., 1993. 288 с.
110. Розробка методу визначення мікробіологічної чистоти дифторанту та мазі дифторантової 5% / В.М. Жернокльов, С.В. Сур, В.С. Даниленко, К.О. Черноштан // Фармац. журн. 1999. № 2. С. 6466.
111. Семина Н.А. Научные и организационные принципы профилактики внутрибольничных инфекций / Н.А. Семина // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001. № 5.- С. 56.
112. Сидоренко С.В. Клиническое значение резистентности микроорганизмов к антимикробным препаратам / С.В. Сидоренко // Российские мед. вести. 1998. № 1. С.2834.
113. Синтез соединений висмута(III) для медицины / Ю.М. Юхин, Т.В. Даминова, Л.И. Афонина и др. // Химия в интересах устойчивого развития. 2004. Т.12, № 3. С. 401408.
114. Соболева В.О. Порівняльна характеристика антибактеріальних властивостей і протизапальної дії м'яких лікарських форм на різних основах / В.О. Соболева, І.Ю. Холуп'як, Г.Л. Кабачний // Фармац. журн. 1990. №5. С. 6869.
115. Теновер Ф.С. Глобальная проблема антимикробной резистентности / Ф.С. Теновер. М.: Мир, 1996. 412 с.
116. Технология и стандартизация ледарств : сб. науч. тр. / под ред. В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева. Х: РИГЕР, 2000. Т. 2. 784с.
117. Турищев С.Н. Методические подход