Індукція каталітичної активності плазміногену моноклональним антитілом IV-1c : Индукция каталитической активности плазминогена моноклональным антителом IV-1c

Краткое описание

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ БІОХІМІЇ ім. О.В. ПАЛЛАДІНА

На правах рукопису

Сломінський Олександр Юрійович

УДК: 577.157.2:612.017.1

Індукція каталітичної активності плазміногену
моноклональним антитілом IV-1c

03.00.04. - Біохімія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук

Науковий керівник
доктор біологічних наук
Георгій Леонідович Волков

Київ-2003

ЗМІСТ

Стор.
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ СКОРОЧЕНЬ.......................................................6
ВСТУП..7
РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ15
1.1. плазміноген/плазмін типовий представник класу
серинових протеїназ......15
1.2. Структурна організація молекули плазміногену....16
1.2.1. Структура С-кінцевого протеазного домену
плазміногену попередника В-ланцюга плазміну..17
1.2.2. Структура N-кінцевого фрагменту плазміногену/плазміну...18
1.3. Особливості структури плазміногену та плазміну.
Фізико-хімічні властивості молекули. Конформаційні
перебудови...22
1.4. Фізіологічні активатори плазміногену
тканинний активатор плазміногену (t-PA),
активатор урокіназного типу (u-PA)26
1.5 Некаталітичні активатори плазміногену екзогенного
походження стрептокіназа (СК) і стафілокіназа (СТК)...31

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ...37
2.1. Реагенти та матеріали37
2.2. Методи досліджень.38
2.2.1. Одержання плазміногену38
2.2.2. Одержання препаратів плазміну39
2.2.3. Вимірювання амідолітичної активності плазміну39
2.2.4. Вплив a2-антиплазміну на реакцію індукції
каталітичної активності Глу-плазміногену
моноклональним антитілом IV-Ic...40
2.2.5. Вплив іонної сили та іонного складу середовища на реакцію
індукції каталітичної активності Глу-плазміногену
антиплазміногеновим моноклональним антитілом IV-1c...41
2.2.6. Електрофорез у поліакриламідному гелі
за присутності ДС-Na..41
2.2.7. Електрофорез у поліакриламідному гелі за
низьких значень рН.42
2.2.8. Одержання стрептокінази...42
2.2.9. Очищення імуноглобулінів.43
2.2.9.1. Афінна хроматографія на протеїн А-сефарозі
препарату моноклональних антитіл IV-lc......44
2.2.9.2. Афінна хроматографія на плазміноген-сефарозі
препарату моноклональних антитіл IV-lc.45
2.2.10. Контроль наявності домішок з амідолітичною
активністю стосовно хромогенного субстрату
S2251 у препаратах моноклонального антитіла IV-1c..46
2.2.11. Інгібування моноклональним антитілом IV-1c
активації плазміногену стрептокіназою.46
2.2.12. Визначення швидкості утворення плазміну
в комплексі Пг-МКА IV-1c...47
2.2.13. Імобілізація ліганда на BrCN-сефарозі 4B..47
2.2.14. Визначення концентрації білка за поглинанням
в УФ-області спектру48
2.2.15. Імуноферментний аналіз (ІФА/ELISA)...49
2.2.16. Отримання донорської плазми крові...50
2.2.17. Математична обробка результатів досліджень...50
РОЗДІЛ 3 Результати та обговорення.51
3.1. Індукція каталітичної активності плазміногену некаталітичним
моноклональним антиплазміногеновим антитілом IV-1c..51
3.1.1. Характеристика антиплазміногенового
моноклонального антитіла IV-1c..51
3.1.2. Вплив фізико-хімічних факторів середовища на
індукцію каталітичної активності Глу-плазміногену моноклональним антитілом IV-1c....58
3.1.2.1. Вплив рН інкубаційного середовища на
швидкість реакції індукції....58
3.1.2.2. Вплив іонної сили інкубаційного середовища
на реакцію індукції каталітичної активності
плазміногену МКА IV-1c.61
3.1.2.3. Вплив температури на швидкість реакції
індукції каталітичної активності
плазміногену МКА IV-1c.65
3.1.2.4. Вплив аніонів на швидкість реакції індукції
каталітичної активності плазміногену
антиплазміногеновим моноклональним
антитілом IV-1c.70
3.1.2.5. Вплив двовалентних катіонів на реакцію
індукції каталітичної активності плазміногену
МКА IV-1c.73
3.2. Залежність швидкості індукції каталітичної активності
плазміногену моноклональним антитілом IV-1c від
концентрації компонентів реакції..79
3.2.1. Залежність швидкості реакції індукції каталітичної
активності плазміногену МКА IV-1c
від концентрації компонентів.79
3.2.2. Інгібування реакції індукції каталітичної активності
плазміногену МКА IV-1c a2-антиплазміном...84
3.2.3. Швидкість утворення активних центрів
плазміногенової складової під час індукції каталітичної активності плазміногену МКА IV-1c...87
3.3. Схема реакції індукції каталітичної активності
плазміногену моноклональним антитілом IV-1c.89
РОЗДІЛ 4. ЗАКЛЮЧЕННЯ..102

Висновки....107

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ..109

ВСТУП

Актуальність теми дослідження. Плазміноген плазмінова система є однією з найважливіших позаклітинних протеолітичних систем ссавців. Вона бере участь у регуляції багатьох фізіологічних і патофізіологічних процесів, а саме: підтримання рідинного стану крові; загоювання ран, овуляції та імплантації запліднених яйцеклітин, перебудові тканин, запальних, інфекційних, алергійних та імунних реакціях; інвазії та метастазуванні злоякісних пухлин, тощо. Невичерпно різноманітна дія та участь майже у всіх найголовніших процесах функціонування клітинних і гуморальних систем організму є можливими лише завдяки досить складній, так званій, мультидоменній або мозаїчній структурі молекули плазміногену, що дає йому змогу з високим ступенем вибірковості взаємодіяти з багатьма високоспецифічними білковими та полісахаридними структурами клітинних мембран .
Незважаючи на високу лабільність молекули плазміноген-плазмінова система виявляє довершені механізми щодо специфічності активації, високу протеолітичну активність, вибірковість і стабільність за різноманітних умов. Головним у виконанні протеолітичної функції є здатність до перетворення плазміногену (Пг) у плазмін (Пм) під дією активаторів плазміногену. За фізіологічних умов перетворення проферменту плазміногену в плазмін відбувається внаслідок конформаційної перебудови у протеїназному домені проферменту після розщеплення Арг561-Вал562 пептидного зв’язку плазміногену з подальшим формуванням каталітично активного центру ферменту, що є типовим для серинових протеїназ.
Насьогодні, крім "прямого" ферментативного шляху активації, описано також так званий "непрямий" або некаталітичний через утворення активаторного комплексу плазміногену з деякими екзогенними білками. До них належать зокрема продуковані патогенними мікроорганізмами стрептокіназа (стрептококи) та стафілокіназа (стафілококи). Вони демонструють високу спорідненість до протеїназного домену плазміногену та плазміну та здатні за фізіологічних умов утворювати з ними активаторні комплекси та модифікувати активний центр протеїнази таким чином, що він набуває здатності (до того не властивої ані плазміногену, ані плазміну) розщеплювати Арг561-Вал562-пептидний зв’язок плазміногену, перетворюючи його на плазмін. Іншою особливістю їхньої дії є здатність індукувати каталітичну активність у локусі активного центру плазміногену без гідролітичного розщеплення активаційного зв'язку виключно через конформаційні зміни. Оскільки термін активація” проферменту зазвичай застосовують у випадку каталітичного шляху, до негідролітичного шляху було запропоновано термін індукція каталітичної активності”.
Індукція каталітичної активності плазміногену задля забезпечення інвазії мікроорганізмом організму хазяїна, як з’ясувалося останнім часом, є звичайною не лише для стафілококових і стрептококових інфекцій, а й для виразкової хвороби через ураження шлунку Helicobacter pylori, сальмонельозу, туберкульозу, менінгіту, тощо. Відтак, дослідження механізмів їхнього проникнення в організм хазяїна через використання плазміноген-плазмінової системи має велике значення. Окрім того препарати стрептокінази є майже єдиними доступними у державах СНД тромболітиками, тож вивчення механізмів їхньої дії дасть змогу поліпшити якість тромболітичної терапії. Суттєвим недоліком нинішньої терапії є те, що екзогенні активатори є дуже сильними антигенами та спричинюють появу пулу антитіл не тільки до власної молекули, а і до молекули профермента або фермента чи до комплексів активатор(про)фермент. Наявність таких антитіл виявлено у плазмі крові хворих на гострий інфаркт міокарда, яким вводили препарат стрептокінази. Це вказує на можливість появи антитіл, подібних до антитіл клону IV-1c.

Об’єкт дослідження. Моноклональне антиплазміногенове антитіло IV-1c, яке здатне під час утворення комплексу з антигеном викликати конформаційні перебудови, що ведуть до індукції каталітичної активності проферменту. Профермент плазми крові плазміноген у Глу- та Ліз-формах. Специфічна та неспецифічна регуляція взаємодії плазміногену та антитіла IV-1c.

Предмет дослідження. Індукція каталітичної активності плазміногену антиплазміногеновим моноклональним антитілом IV-1c. Вплив різних фізико-хімічних умов, концентраційні залежності процесу індукції каталітичної активності та регуляція цього процесу специфічними інгібіторами плазміну.

Методи дослідження. В роботі застосовано методи очищення білкових препаратів антитіл, плазміногену різних форм, плазміну, стрептокінази з сироватки крові та клітинних супернатантів. Визначення амідолітичної активності плазміногену, комплексів плазміноген-стрептокіназа та плазміноген МКА IV-1c за різних умов активації провадилося спектрофотометрично у мікропланшетах для ридера-спектрофотометра. Для визначення процесів зв’язування було застосовано метод імуноферментного аналізу з використанням детектування за допомогою лужної фосфатази та/або пероксидази хрону. Визначення ступеню очищення білкових препаратів та контролю гідролізу білків проводили електрофоретично за різних умов. Обчислення результатів проводили з використанням спеціалізованих програмних продуктів.

Мета та задачі дослідження. Метою роботи було вивчення процесу негідролітичної індукції каталітичної активності у проферментах серинових протеїназ на моделі плазміноген антиплазміногенове моноклональне антитіло IV-1c. На досягнення мети нами було сформульовано такі задачі:

1. Вивчити вплив на процес індукції фізико-хімічних умов середовища;
2. Встановити енергію активації обох фаз процесу індукції каталітичної активності плазміногену;
3. Дослідити можливості специфічної регуляції індукції каталітичної активності плазміногену антиплазміногеновим моноклональним антитілом IV-1c;
4. Описати механізм процесу індукції каталітичної активності плазміногену МКА та сформулювати на цій основі схему реакції активації.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено дослідження механізмів процесу активації плазміногену моноклональними антитілами. Обгрунтовано використання моноклональних антитіл відповідної специфічності як моделі вивчення механізмів індукції каталітичної активності проферментів серинових протеїназ. Остаточно підтверджено гіпотезу щодо необхідності двоцентрової взаємодії плазміногену з негідролітичними активаторами, що вказує на певну просторову спрямованість молекул комплексу та на загальні механізми процесу експонування каталітичної тріади серинових протеїназ. У роботі виконано ряд досліджень стосовно впливу фізико-хімічних факторів на процес індукції каталітичної активності, що дає змогу провести аналогії з відомими фактами, визначити стабільність комплексу до зовнішнього впливу та стандартизувати процес індукції відносно впливу на нього певних факторів. Продемонстровано залежність швидкості індукції від концентрації протонів у середовищі, характер якої дещо відмінний від рН-залежності індукції каталітичної активності плазміногену стрептокіназою, обумовлену, очевидно, відмінністю у будові активного центру комплексів стрептокіназа-плазміноген та плазміногенIV-1c. Доведено неможливість індукції каталітичної активності плазміногену за відсутності міцної взаємодії С-кінцевого лізину важкого ланцюга моноклонального антитіла з лізин-зв’язуючими ділянками плазміногену. Продемонстровано необхідність переходу Глу-плазміногену до відкритої, Ліз-подібної конформації, як початкової стадії процесу індукції. Виявлено залежність цього процесу від катіонного складу середовища. За допомогою визначення енергії активації процесу доведено наявність значних конформаційних перебудов комплексу плазміногенIV-1c, які передують індукції каталітичної активності. Великими значеннями енергії активації під час цього процесу продемонстровано можливість одночасного перебігу декількох багатостадійних реакцій. За допомогою визначення можливості інгібування індукції фізіологічним інгібітором плазміну a2-антиплазміном показано наявність експонованої класичної” каталітичної тріади (Сер-Гіс-Асп) активного центру плазміну вже на початку швидкої (другої) фази реакції індукції. Оскільки на той час вільний плазмін ще не фіксується, названий факт можна розглядати як підтвердження існування плазміногену з експонованим під впливом МКА IV-1c активним центром. Той факт, що рівень інгібування відрізняється від такого у плазміну вказує на наявність певної різниці щодо конформації активного центру.
Показано експоненційне наростання швидкості індукції каталітичної активності за умов підвищення концентрації обох компонентів реакції до еквімолярних концентрацій. Подальше збільшення концентрації плазміногену не спричинює зміни швидкості індукції, тоді як збільшення концентрації МКА IV-1c призводить до зниження швидкості індукції, найімовірніше внаслідок конкуренції надлишкових С-кінцевих лізинів гамма-ланцюгів моноклональних антитіл за лізин-зв’язуючі ділянки плазміногену.
На основі дослідження механізмів індукції каталітичної активності плазміногену моноклональним антитілом IV-1c вперше запропоновано схему реакції, яка, можливо, є універсальною для активаторів непрямої дії. Схему можна представити як ряд реакцій, які відбуваються послідовно та частково одночасно: утворення комплексу Глу-ПгМКА за механізмом взаємодії антитіла з епітопом, перехід плазміногену до відкритої конформації, взаємодія лізин-зв’язуючої ділянки плазміногену з С-кінцевим лізином гамма-ланцюга МКА, експозиція активного центру здатного гідролізувати активаційний зв’язок молекули плазміногену. Схема враховує можливість наявності проміжних активаторних комплексів та існування позитивного зворотнього зв’язку.

Теоретичне та практичне значення роботи. Запропоновано схему індукції каталітичної активності, яка, можливо, є універсальною для активаторів серинових протеїназ непрямої дії. Згідно схеми індукція є рядом конформаційних перебудов молекули протеїнази під впливом асоціації з молекулою активатора. Схема враховує можливість наявності проміжних активаторних комплексів та існування позитивного зворотного зв’язку.
Практичне значення роботи обумовлено можливістю утворення в разі антитромботичної терапії стрептокіназою аутоантитіл до плазміногену. Дослідження активації некаталітичним моноклональним антитілом плазміногену за механізмом індукції каталітичної активності дає змогу спрогнозувати можливі ускладнення антитромботичної терапії та розробити методи їм запобігання.

Особистий внесок здобувача. Представлена дисертаційна робота завершене дослідження, виконане автором відповідно до програми експериментальних досліджень, спланованих, проведених та узагальнених протягом 1997-2002 років. Експериментальну частину роботи виконано дисертантом особисто. Експерименти з впливу температури та визначення енергії активації виконано здобувачем разом зі співробітником відділу структури та функцій білка Інституту біохімії ім. О. В. Палладіна НАНУ Соколовською Л. І. Аналіз отриманих результатів, їхнє обговорення та інтерпретацію проведено спільно з науковим керівником. Друковані праці підготовано за безпосередньої участі автора.

Зв’язок теми дослідження з планом основних наукових робіт. Тему дисертаційної роботи було затверджено на засіданні вченої ради Інституту біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України, протокол №1 від 17.01.1997 р. Дисертаційна робота безпосередньо зв’язана з плановими дослідженнями відділу за бюджетними темами: Вивчення структурної організації та функції тромбоцитарного інтегрину GPIIb-IIIa та інших білків системи гемостазу” (1995-1997рр.), № ДР 0195U002946; Вивчення механізму активації ключових проферментів системи фібринолізу та гемостазу активаторами непрямої дії”, (1998-2000), №ДР 0198U00345.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи було продемонстровано на VII Українському Біохімічному З’їзді (м. Київ, 1997р.); міжнародних конференціях XVth International Congress on Fibrinolysis & Proteolysis (Японія, Хамамацу, 2000р.); XVIII International Symposium Thrombosis and Haemostasis (Франція, Париж, 2001р.). Матеріали роботи було представлено 1999 року на конкурсі молодих вчених Інституту біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України, де вони здобули 2-гу премію, вони доповідалися на засіданнях відділу структури та функції білка та на науковому семінарі Інституту біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України.

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 3 статті в періодичних наукових спеціальних виданнях України включених до переліку затвердженому ВАК України та 3 тези доповідей у збірках наукових конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається з вступу, огляду літератури (1 розділ, 5 підрозділів), експериментальної частини (3 розділи, 5 підрозділів), висновків та списку літературних джерел (210 найменувань). Роботу викладено на 132 сторінках, вона містить 34 рисунки, 3 схеми та 1 таблицю.

Список литературы

ВИСНОВКИ

1. Дослідження некаталітичних активаторів плазміногену та механізмів індукції каталітичної активності серинових протеїназ є значною мірою ускладненими через високу швидкість цього процесу. Індукція каталітичної активності плазміногену моноклональним антитілом IV-1c, завдяки подібності механізмів некаталітичної активації та відносно невеликій швидкості цього процесу, перетворює комплекс Глу-плазміноген-моноклональне антитіло IV-1c на зручну модель вивчення непрямої” активації проферментів серинових протеїназ.
2. Доведено, що початковою фазою індукції некаталітичним антиплазміногеновим моноклональним антитілом IV-1c каталітичної активності Глу-плазміногену є його перехід до відкритої Ліз-подібної конформації, який значною мірою залежить від фізико-хімічних умов середовища.
3. Встановлено, що енергія активації процесу для лаг-фази та другої фази реакції становить 19 і 40 ккал/моль відповідно. Надзвичайно висока енергія активації другої фази реакції свідчить за одночасний перебіг декількох процесів.
4. Показано, що друга фаза реакції індукції каталітичної активності ефективно інгібується a2-антиплазміном з І50% рівною 0,86 пмоль, що є свідченням на користь повної експонованості на цей час активного центру плазміногену комплексу.
5. Доведено, що індукція каталітичної активності не є реакцією зі стовідсотковим результатом. Імовірність експозиції актвного центру серинової протеїнази комплексу є статистичною. В разі моноклонального антитіла IV-1c вона становить 20 відсотків.
6. Запропоновано схему реакції, яка має таку послідовність: утворення комплексу Глу-плазміногенмоноклональне антитіло IV-1c за механізмом антиген-антитіло; перехід Глу-плазміногену до відкритої Ліз-подібної конформації; взаємодія лізин-зв’язуючих ділянок плазміногену з С-кінцевим лізином гамма-ланцюга антитіла IV-1c; конформаційна перебудова молекули плазміногену з повною експозицією активного центру.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Lijnen H.R. Patophysiology of the plasminogen/plasmin system // Int. J. Clin. Lab. Res. - 1996. - 26. - P. 1-6.
2. Ogston D. Natural activators of plasminogen // In : Fibrinolysis. Current fundamental and clinical conspects. Eds. Collen D. et. al. - 1978. - P. 1-15.
3. Sigurdardottir O. Studies on PAI-1, vitronectin and their interaction. - Stockholm: Repro Print AB, 1994. - p. 10.
4. Raum D., Marcus D., Apler C.A., Levey R., Taylor P.D., Starrl I.E. Synthesis of human plasminogen by the liver // Science. - 1980. - 208. - P. 1036-1037.
5. Lijnen H., Hoylaerts M., Collen D. Isolation and characterisation of a human plasma protein with affinity for the lysine binding sites in plasminogen // J.Biol.Chem. - 1980. - 255. - P. 10214-10222.
6. Wiman B., Wallen P. Amino acid sequence of human plasminogen and plasmin // Eur.J.Bioochem. - 1975. - 57. - P.387-394.
7. Sottrup-Jensen L., Claeys H., Zajdel M., Petersen T.E., Magnusson S. The primery structure of human plasminogen : Isolation of two lysine-binding fragments and one miniplasminogen” (MW 38,000) by elastase-catalized-specific limited proteolysis // Progress in chemical fibrinolysis and thrombolysis (V.F. Davidson, R.H. Rowan, M.M. Sammama, D.C. Desnoyers, eds). - 1978. - 3. - P. 191-209, Raven Press, N.-Y.
8. Wiman B., Wallen P. Amino-acid sequence of the cyanogen-bromide fragment from human plasminogen that forms the linkage between the plasmin chains // Eur.J.Bioochem. - 1975. - 58. - P.539-547.
9. Forsgren M., Raden B., Israelsson M., Larsson K., Heden L.O. Molecular cloning and characterization of a full-length cDNA clone for human plasminogen // FEBS Lett. - 1987. - 213. - P. 254-260.
10. Shaller J., Moser P.W., Dannegger-Muller G.A., Rosselet S.J., Kampfer U., Rickli E.E. Complete amino acid sequence of bovine plasminogen. Comparison with human plasminogen // Eur. J. Biochem. - 1985. - 149. - P. 267-278.
11. Marti T., Schaller J., Rickli E.E. Determination of the complete amino-acid sequence of porcine miniplasminogen // Eur. J. Biochem. - 1985. - 149. - P. 279-285.
12. Shaller J., Straub C., Kampfer U., Rickli E.E. Complete amino acid sequence of canine miniplasminogen // Protein Seq Data Anal. - 1989. - 2. - P. 445-450.
13. Shaller J., Straub C., Kampfer U., Rickli E.E. Complete amino acid sequence of equine miniplasminogen // Protein Seq Data Anal. - 1991. - 4. - P. 69-74.
14. Shaller J., Straub C., Kamplfer U., Rickli E.E. Complite amino acid sequence of ovine miniplasminogen // Protein Seq. Data Anal. - 1992. - 5. - P. 21-25.
15. Degen S.J., Bell S.M., Schaefer L.A., Elliott R.W. Characterization of the cDNA coding for mouse plasminogen and localization of the gene to mouse chromosome 17 // Genomics. - 1990. - 8. - P. 49-61.
16. Tomlinson J.E., McLean J.W., Lawn R.M. Resus monkey apolipoprotein(a). Sequence, evolution and sites of synthesis // J.Biol.Chem. - 1989. - 264. - P. 5957-5965.
17. Gonzalez-Gronow M., Grenett H.E., Fuller G.M., Pizzo S.V. The role of carbohydrate in the function of human plasminogen : comparison of the protein obtained from molecular cloning and expression in Escherichia coli and COS cells // Biochem.Biophys.Acta. - 1990. - 1039. - P. 269-276.
18. Davidson D.J., Higgins D.L., Castellino F.J. Plasminogen activator activities of equimolar complex of streptokinase with variant recombinant plasminogens // Biochemistry. - 1990. - 29. - P. 3585-35.
19. Petersen T.E., Martzen M.R., Ichinose A., Davie E.W. Characterization of the gene for human plasminogen, a key proenzyme in the fibrinilytic system // J.Biol.Chem. - 1990. - 265. - P. 6104-6111.
20. Lijnen H.R., Van Hoef B., Collen D. On the role carbohydrate side chains of human plasminogen in its interaction with a2-antiplasmin and fibrin // Eur. J. Biochem. - 1981. - 120. - P. 149-154.
21. Gonzalez-Gronow M., Edelberg J.M., Pizzo S.V. Further characterization of the cellular plasminogen binding site : evidence that plasminogen 2 and lipoprotein a complete for the same site // Biochemistry. - 1989. - 28. - 2374-2377.
22. Wallen P., Wiman B. Characterization of human plasminogen // Biochem. Biophys. Acta. - 1970. - 221. - P. 20-30.
23. Robbins K.C., Summaria L., Hsieh B., Shah R.J. The peptide chains of human plasmin. Mechanism of activation of human plasminogen to plasmin // J.Biol.Chem. - 1967. - 242. - P. 2333-2342.
24. Wang X., Lin X., Loy J.A., Tang J. and Zhang X.C. Crystal structure of the catalytic domain of human plasmin complexed with streptokinase // Science. - 1998. - 281. - P. 1662-1665.
25. Parry MA, Fernandez-Catalan C, Bergner A, Huber R, Hopfner KP, Schlott B, Guhrs KH, Bode W. The ternary microplasmin-staphylokinase-microplasmin complex is a proteinase-cofactor-substrate complex in action // Nat. Struct. Biol. - 1998. 5. P. 917-23.
26. Lesk A.M., Fondham W.D. Conservation and variability in the structures of serine proteinases of chymotrypsin family // J. Mol. Biol. - 1996. - 258. - P. 501-537.
27. Ichinose A., Espling E.S., Takamatsu J., Saito H., Shinmyozu K., Maruyama I., Petersen T.E., Davie E.W. Two types of abnormal genes for plasminogen in families with a predisposition for thrombosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1991. - 88(1). - P. 115-119.
28. Craik C.S., Rochniak S., Largman C., Rutter W.J. The catalytic role of the active site aspartic acid in serine proteases // Science. - 1987- 237. - P.909-913.
29. Ponting C.P., Marshall J.M., Cederholm-Williams S.A. Plasminogen: a structural review // Blood.Coag.Fibrinolys.- 1992. - 3. - P. 605-614.
30. Bode W., Renatus M. Tissue-type plasminogen activator: variants and crystal/solution structures demarcate structural determinants of function // Curr. Opin. Struct. Biol. - 1997. - 7 (6). - P. 865-872.
31. Chang Y, Mochalkin I, McCance SG, Cheng B, Tulinsky A, Castellino FJ. Structure and ligand binding determinants of the recombinant kringle 5 domain of human plasminogen // Biochemistry. 1998. 10. - 37(10). P. 3258-71.
32. Lucas M.A., Fretto L.A., McKee P.A. The binding of human plasminogen to fibrin and fibrinogen // J.Biol.Chem. - 1983. - 258. - P. 4249-4256.
33. Wiman B., Lijnen H.R., Collen D. On the spesific interaction between the lysine-binding sites in plasmin and complementary sites in a2-antiplasmin and in fibrinogen // Biochim. Biophys.Acta. - 1979. - 579. - P. 142-154.
34. Lijnen H.R., Hoylaerts M., Collen D. Isolation and characterisation of a human plasma protein with affinity for the lysine binding sites in plasminogen // J.Biol.Chem. - 1980. - 255. - P. 10214-10222.
35. DePoli P., Bacon-Baguley T., Kendra-Franczak S., Cederholm M.T., Walz D.A. Thrombospondin interaction with plasminogen. Evidence for binding to a specific region of the kringle structure of plasminogen // Blood. - 1989. - 73. - P. 976-982.
36. Miles L.A., Dahlberg C.M., Plescia J., Felez J., Kato K., Plow E.F. Role of cell-surface lysines in plasminogen binding to cells : identification of a-Enolase as a candidate plasminogen receptor // Biochemistry. - 1991. - 30. - P. 1682-1691.
37. Matsuka Y.V., Novokhatny V.V., Kudinov S.A. Fluorescence spectroscopic analysis of ligand binding to kringle 1+2+3 and kringle 1 fragments from human plasminogen // Eur.J.Biochem. - 1990. - 190. - P. 93-97.
38. Verevka S.V., Kudinov S.A., Grinenko T.V. Arginyl-binding sites of human plasminogen // Thromb.Res. - 1986. - 41. - P. 689-698.
39. Winn E.S., Hu S.P., Hochschwender S.M., Laursen R.A. Studies on the lysine-binding sites of human plasminogen. The effect of ligand structure on the binding of lysine analogs to plasminogen // Eur. J. Biochem. - 1980. - 104 (2). - P. 579-86.
40. Wu T.P., Padmanabhan K., Tulinsky A., Mulichak A.M. The refined structure of the e-aminocaproic acid complex of human plasminogen kringle 4 // Biochemistry. - 1991. - 30. - P. 10589-10594.
41. Christensen U. C-terminal lysine residues of fibrinogen fragments essential for binding to plasminogen // FEBS Lett. - 1985. - 182. - P. 43-46.
42. Rejante M.R., Byeon I.J., Llinas M. Ligand specificity of plasminogen kringle 4 // Biochemistry. - 1991. - 30. - P. 11081-11092.
43. Clemmensen I., Petersen L.C., Kluft C. Purification and characterization of a novel, oligomeric, plasminogen kringl 4 binding protein from human plasma : tetranectin // Eur.J.Biochem. - 1986. - 156. - P. 327-333.
44. Sugawara Y., Takada Y., Takada A. Fluorescence polarization and spectropolarimetric studies on the conformational changes induced by omega-aminoacids in two isozymes of Glu-plasminogen (I and II) // Thromb.Res. - 1984. - 33. - P. 269-275.
45. Teuten A.J., Smith R.A., Dobson C.M. Domain interactions in human plasminogen studied by proton NMR // FEBS Lett. - 1991. - 278. - P. 17-22.
46. Новохатний В.В., Мацука Ю.В. Плазминоген : структура и физико-химические свойства // Биохимия животных и человека. - 1989. - 13. - С. 36-45.
47. Banyai L., Patthy L. Proximity of the catalytic region and the kringle 2 domaine in the closed conformer of plasminogen // Biochim.Biophys.Acta. - 1985. - 832. - P. 224-227.
48. Weisel J.W., Nagaswami C., Korsholm B., Petersen L.C., Suenson E. Interactions of plasminogen with polimerizing fibrin and its derivatives, monitored with a photoaffinity cross-linker and electron microscopy // J.Mol.Biol. - 1994. - 235. - P. 1117-1135.
49. Ponting CP, Holland SK, Cederholm-Williams SA, Marshall JM, Brown AJ, Spraggon G, Blake C. The compact domain conformation of human Glu-plasminogen in solution // Biochim. Biophys. Acta. 1992. 23. - 1159(2). P. 155-161.
50. Urano T., Sator-de-Серrano V., Chibber B.A., Castellino F.J. The control of the urokinase-catalysed activation of human glutamic acid 1-plasminogen by positive and negative effectors // J.Biol.Chem. - 1987. - 262. - P. 15959-15964.
51. Urano T., Takada Y., Takada A. Effects of N-terminal peptide of Glu-plasminogen on the activation of Glu-plasminogen and its conversion to Ліз-plasminogen // Thromb.Res. - 1991. - 61. - P. 349-359.
52. Marshall J.M., Brown A.J., Ponting C.P. Conformational studies of human plasminogen and plasminogen fragments : evidence for a novel third conformation of plasminogen // Biochemistry. - 1994. - 33. - P. 3599-3606.
53. Holleman W.H., Andres W.W., Weiss L.J. The relationship between the lysine and the p-aminobenzamidine binding sites on human plasminogen // Thromb.Res. - 1975. - 7. - P. 683-693.
54. Brockway W.J., Castellino F.J. Measurement of the binding of antifibrinolytic amino acids to various plasminogens // Arch.Biochem.Biophys. - 1972. - 151. - P. 194-199.
55. Cockell CS, Marshall JM, Dawson KM, Cederholm-Williams SA, Ponting CP. Evidence that the conformation of unliganded human plasminogen is maintained via an intramolecular interaction between the lysine-binding site of kringle 5 and the N-terminal peptide // Biochem. J. - 1998 1. 333. P. 99-105.
56. Madoiwa S, Arai K, Ueda Y, Ishizuka M, Mimuro J, Asakura S, Matsuda M, Sakata Y. A battery of monoclonal antibodies that induce unique conformations to evolve cryptic but constitutive functions of plasminogen // J. Biochem. (Tokyo). 1997. - 121(2). - P. 278-87.
57. Stack S., Gonzalez-Gronow M., Pizzo S.V. The effect of divalent cations on the conformation and function of human plasminogen // Arch. Biochem. Biorhys. - 1991. - 284. - P. 58-62.
58. Molgaard L., Ponting C.P., Christensen U. Glycosylation at Asn-289 facilitates the ligand-induced conformational changes of human Glu-plasminogen // FEBS Lett. - 1997. - 405. - P. 363-368.
59. Hoylaerts M., Rijken D.S., Lijnen H.R., Collen D. Kinetics of the activation of plasminogen by human tissue plasminogen activator. Role of fibrin // J. Biol.Chem. - 1982. - 257. - P. 2912-2919.
60. Stack S., Gonzalez-Gronow M., Pizzo S.V. Regulation of plasminogen activation by components of the extracellular matrix // Biochemistry. - 1990. - 29. - P. 4966-4970.
61. Miles L.A., Plow E.F. Binding and activation of plasminogen on the platelet surface // J.Biol.Chem. - 1985. - 260. - P. 4303-4311
62. Linde V., Nielsen L.S., Foster D.C., Petersen L.C. Elimination of the Cys558-Cys566 bond in Lys78-plasminogen: Effect on activation and fibrin interaction // Eur. J. Biochem. - 251. - P. 472-479.
63. Rijken D.C., Hoylaerts M., Collen D. Fibrinolytic properties of one-chain and two-chain human extrinsic (tissue-type) plasminogen activator // J.Biol.Chem. - 1982. - 257. - P. 2920-2925.
64. Hattey E., Wojta J., Binder B.R. Monoclonal antibodies against plasminogen and alpha-2-antiplasmin: binding to native and modified antigens // Thromb.Res. - 1987. - 45. - P. 485-495.
65. Cummings H.S., Castellino F.J. A monoclonal antibody to the epsilon-aminocaproic acid binding site on the kringle 4 region of human plasminogen that accelerates the activation of Glu1-plasminogen by urokinase // Arch.Biochem.Biophys. - 1985. - 236. - P. 612-618.
66. Stack M.S., Pizzo S.V., Gonzalez-Gronow M. Effect of desialylation on the biological properties of human plasminogen // Biochem.J. - 1992. - 284. - P. 81-86.
67. Edelberg J.M., Gonzalez-Gronow M., Pizzo S.V. Lipoprotein a inhibits streptokinase-mediated activation of human plasminogen // Biochemistry. - 1989. - 28.- P. 2370-2374.
68. Ny T, Bjersing L, Hsueh AJ, Loskutoff DJ. Cultured granulosa cells produce two plasminogen activators and an antiactivator, each regulated differently by gonadotropins // Endocrinology. - 1985 - 116(4). P. 1666-1668.
69. Sappino AP, Huarte J, Belin D, Vassalli JD. Plasminogen activators in tissue remodeling and invasion: mRNA localization in mouse ovaries and implanting embryos // J. Cell. Biol. 1989. - 109(5). P. 2471-2479.
70. Romer J, Bugge TH, Pyke C, Lund LR, Flick MJ, Degen JL, Dano K. Plasminogen and wound healing // Nat. Med. 1996. - 2(7). P. 725.
71. Liotta L.A., Steeg P.S., Stetler-Stevenson W.G. Cancer metastasis and angiogenesis: an imbalance of positive and negative regulation // Cell. 1991. - 64(2). - P. 327-336.
72. Miles L.A., Plow E.F. Receptor mediated binding of the fibrinolytic components, plasminogen and urokinase, to peripheral blood cells // Thromb.Haemost. - 1987. - 58. - P. 936-942.
73. Plow E.F., Freaney D.E., Plescia J., Miles L.A. The plasminogen system and cell surfaces : evidence for plasminogen and urokinase receptors on the same cell type // J.Cell.Biol. - 1986. - 103. - P. 2411-2420.
74. Gonias S.L., Braud L.L., Geary W.A., Vandenberg S.R. Plasminogen binding to rat hepatocytes in primary culture and to thin slices of rat liver // Blood. - 1989. - 74. - P. 729-736.
75. Durliat M., Komano O., Correc P., Burtin P. A receptor for plasminogen and plasmin on human and rat carcinoma cells. Evidence for strong interspecific reactivity // Thromb.Res. - 1991. - 64. - P. 637-645.
76. Plow E.F., Miles L.A. Plasminogen receptors in the mediation of pericellular proteolysis // Cell.Differ.Dev. - 1990. - 32. - P. 293-298.
77. Miles L.A , Danlberg C.M., Levin E.G., Plow E.F. Gangliosides interact directly with plasminogen and urokinase and may mediate binding of these fibrinolytic components to cells // Biochemistry. - 1989. - 28. - P. 9337-9343.
78. Miles L.A , Danlberg C.M., Plow E.F. The cell-binding domains of plasminogen and their function in plasma // J.Biol.Chem. - 1988. - 263. - P. 11928-11934.
79. Burge S.M., Marshall J.M., Cederholm-Williams S.A. Plasminogen binding sites in normal human skin // Br.J.Dermatol. - 1992. - 126. - P. 35-41.
80.Rijken D.C., Wijngard G., Welbergen J. Relationship between tissue plasminogen activator and the activators in blood vascular wall // Thromb. Res. - 1990. - 18, N 4. - P. 815-830.
81.Pennica D., Holmes W.E., Korr W.J. et al. Cloning and expression of human tissue-type plasminogen activator cDNA in E.coli // Nature. - 1983. - 301. - P. 214-221.
82.Builder S.E., Grossbard E. Laboratory and clinical experience with recombinant plasminogen activator // In: Muravski and Pectooni, Eds. Tranfusion medicine: recent technological advances. AR Liss, New York. - 1986. - P. 303.
83.Novokhatny V., Ingham K., and Medved L. Domain structure and domain-domain interactions of recombinant plasminogen activator// J.Biol.Chem.- 1991.-266, N 15.- P.12994-13002.
84.Collen D., Lijnen H.R. Tissue-type plasminogen activator, mechanism of action and thrombolytic properties // Haemostasis. - 1986. - 16, Suppl.3. - P. 25-32.
85.Ranby H., Bergsdorf N., Pohl G., Wallen P. Isolation of two variants of native one-chain tissue plasminogen activator // FEBS lett. - 1982. - 146, N 2. - P. 289-292.
86.Strassburger W., Wollmer A., Pitts J.E. et al. Adaptation of plasminogen activator sequences to known protease structure // FEBS lett. - 1983. - 163, N 1. - P. 37-41.
87.Banyai L., Varady A., Patty L. Common evolutionary origin of the fibrin-binding structures of fibronectin and tissue-type plasminogen activator // FEBS lett. - 1983. - 163, N 1. - P. 37-41.
88.Higgins D.L. and Vehar G.A. Interaction of one-chain and two-chain tissue plasminogen activator with intact and plasmin-degraded fibrin // Biochemistry. - 1987. - 26, N 19. - P. 7786-7791.
89.VanZonneweld A.J., Veerman H., Panneckok H. On the interaction of the finger and kringle-2 domain of tissue-type plasminogen activator with fibrin. Inhibition of kringl-2 binding to fibrin by e-amino caproic acid // J.Biol.Chem. - 1986. - 261, N 24. - P.P. 14214-14218.
90.Matsuo O., Okada K., Fukao H. et al. Monoclonal antibody interferes with fibrin binding of t-PA // Thromb.Res. - 1988. - 51, N2. - P. 485-494.
91.Larsen G.R., Henson K., Blue Y. Variants of human tissue-type plasminogen activator. Fibrin binding, fibrinolytic and fibrinogenolytic characterization of genetic variants lacking the fibronectin fibrin-like and/or epidermal growth factor domains // J.Biol.Chem. - 1988. - 263, N2. - P. 1023-1029.
92.Camiolo S.M., Thorsen S., Astrup T. Fibrinogenolysis and fibrinolysis with tissue plasminogen activator, urokinase, streptokinase-activated human globulin, and plasmin // Progr. Soc.Exp.Med. - 1971. - 138. - P. 277-280.
93.Hoylaerts M.,, Rijken D., Lijnen H.R., and Collen D. Kinetics of the activation of plasminogen by human tissue plasminogen activator// J.Biol.Chem.- 1982.-257, N 6.-P.2912-2919.
94.Ranby M. Studies on the kinetics of plasminogen activation by tissue plasminogen activator// Biochim.Biophys.Acta.- 1982-704, N 3.- P.466-469.
95.Normann B., Wallen P., Ranby M. Fibrinolysis mediated by tissue plasminogen activator. Disclosure of kinetic transtion //Eur.J.Biochem.-1985.-149, N 1.-P.193-200.
96.Suenson E., Lutzen O., Thorsen S. Initial plasmin degradation of fibrin as a basis of a positive feedback mechanism in fibrinolysis // Eur. J.Biochem. - 1984. - 140,N 2. -P. 513-522.
97.Collen D., Bennett W.F. Recombinant tissue-type plasminogen activator // In: Biotechnology of blood, Goldstein J. Ed., Butterworth-Heinemann, Boston. - 1991. - P. 197-223.
98.Zamarron C., Lijnen H.R., Collen D. Kinetics of activation of plasminogen by natural and recombinant tissue-type plasminogen activator // J.Biol.Chem. - 1984. - 259, N 4. - P. 2080-2083.
99.Rijken D.C., Hoylaerts M., Collen S. Fibrinolytic properties of one-chain and two-chain human extrinsic tissue type plasminogen activator // J.Biol.Chem. - 1982. - 257, N 6. - P. 2920-2925.
100.Holvoet P., Cleemput H., Collen D. Assay of human tissue-type plasminogen activator (t-PA) with an enzyme link immunosorbent assay (ELISA) based on three murine monoclonal antibody against t-PA // Thromb.Haemostas. - 1985. - 54, N 3. - P. 684-682.
101.Gelehrt T.D., Sznyzer-Laszuk R. Thrombin induction of plasminogen activator-inhibitor in cultured human endothelial cells // J.Clin.Invest. - 1986. - 77, N 1. - P. 165-169.
102.Gelehrt T.D., Sznyzer-Loszuk R., Zeheb R., Ckwikel B.J. Dexametason inhibition of tissue-type plasminogen activator activity: paradoxical induction of both t-PA antigen and plasminogen activator inhibitor // Mol.Endorin. - 1987. - 1, N 1. -P. 97-101.
103.Hanss M., Collen D. Secretion of tissue-type plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor by cultural human endothelial cells: Modulation by thrombin, histamin and endotoxin // J.Lab. Clin.Med. - 1987. - 109, N 1. - P. 97-104.
104.Lucore C.L., Sobel B.E. Interaction of tissue-type plasminogen activators with plasma inhibitors and their pharmacologic implication// Circulation. - 1988. - 77, N 3. - P. 660-669.
105.Thorsen S., Philipps M. Isolation of tissue-type plasminogen activator complexes from human plasma: evidence for a repid plasminogen activator inhibitor // Biochim.Biophys.Acta. - 1984. - 802, N 1. - P. 111-118.
106.Pannekoeck H., deVries C., A.-J. Van Zonneveld Mutants of human tissue-type plasminogen activator (t-PA): structure aspects and functional properties // Fibrinolysis. - 1988. - 2, N 1. - P. 123-132.
107.Krause J. Catabolism of tissue-type plasminogen activator (t-PA), its variants and hybrids // Fibrinolysis. - 1988. - 2, N 2. - P. 133-142.
108.Collen D., Lijnen H.R., Todd P.A. and Goa K.L. Tissue-type plasminogen activator. A review of its pharmacology and therapeutic use as a thrombolytic agents // Drugs. - 1989. - 38, N 3. - P. 348-388.
109.Gaffney P.J. Tissue plasminogen activator for thrombolytic therapy: expectation versus reality // J.Roy.Soc.Med. - 1992. - 85, N 3. - P. 698-692.
110.Dano K., Andersen P.A., Grondahl-Hansen J., Kristensen P., Nielsen L.S., Skriever L. Plasminogen activator, tissue degradation and cancer // Adv. Cancer Res. - 1985. - 44. - P. 140-266.
111.Rohrlich S.T. and Rifkin D.B. Proteases and cell invasion // Ann.Rep.Med.Chem. - 1979. - 14. - P. 229-239.
112.Saksela O. Plasminogen activation and regulation of pericellular proteolysis // Biochim.Biophys.Acta. - 1985. - 823, N 1. - P. 35-65.
113.Wun T.C., Schleuning W.-D., Reich E. Isolation and characterization of urokinase from human plasma // J.Biol.Chem. - 1982. - 257, N 6. - P. 3276-3283.
114.Steffens G.J., Gunzler W., Otting F., Frankus E., Flohe L. The complete amino acid sequence of low molecular mass urokinase from human urine // Hoppe-Zeyler’s Z.Physiol.Chem. - 1982. - 363, N 9. - P. 1043-1058.
115.Gunzler W.A., Steffens G.J., Otting F. et al. The primary structure of high molecular mass urokinase from human urine. The complete of amino acid sequence of A-chain // Hoppe-Zeyler’s Z. Physiol.Chem. - 1982. - 363. - P.P. 1155-1165.
116.Holmes W.E., Pennica D., Blaber M. et al. Cloning and expression of the gene for pro-urokinese in Esherichia Coli // Biotechnology. - 1985. - 3. - P. 923-929.
117.Novochatny V.V., Medved L.V., Mazar A.P. et al. Domain structure and interactions of recombinant urikinase-type plasminogen activator // J.Biol.Chem. - 1992. - 267, N 8. - P. 3878-3885.
118.Appella E., Robinson E.A., Ulrich S.J. et al. The receptor binding sequence of urokinase. A biological function for the growth-factor module of proteases // J.Biol.Chem. - 1987. - 262, N 9. - P. 4437-4440.
119.Novochatny V., Medved L., Lijnen H.R. et al. Tissue-type plasminogen activator interacts with urokinase-type plasminogen activator via lysine-binding site.An explanation of the poor fibrin affinity of the tPA/uPA chymeric molecules // J.Biol.Chem.-1995.-270.-P.8680-8685.
120.Sweet R.M., Wright H.T., Janin J. et al. Crystal structure of the complex of porcine trypsin with soybean trypsin inhibitor (kunitz) in 2,6 Å resolution // Biochemistry. - 1974. - 13, N20. - P. 4212-4228.
121.Mattews B.W., Siegler P.B., Hendersen R., Blow D.M. Three-dimentional structure of tosyl-g-chymotripsin // Nature. - 1967. - 214. - P. 652-656.
122.Kossiakoff A.A., Chambers J.L., Kay L.M., Stroud R.M. Structure of bovine trypsinogen at 1,9 Å resolution // Biochemistry. - 1977. - 16, N 4. - P. 654-664.
123.DeMunk G.A.W., Rijken D.C. Fibrinolytic properties of single chain urokinase-type plasminogen activator (pro-urokinase) // Fibrinolysis. - 1990. - 4, N 1. - P. 1-9.
124.Ichinose A., Fujikawa K., Suyama T. The activation of pro-urokinase by plasma kallikrein and its activation by thrombin // J.Biol.Chem. - 1986. - 261, N 8. - P. 3486-3489.
125.Gurevich V., Pannell R., Lorie S. et al. Effective and fibrin spesific clot lysis by zymogen precursor form of urokinase (pro-urokinase). A study in vitro and in two animal species // J.Clin.Invest. - 1984. - 73. - P. 1731-1739.
126.Lijnen H.R., Van Hoef B., Collen D. Differencial reactivity of Gli-Gly-Arg-CH2Cl a synthetic urokinase inhibitor with single-chain and two-chain forms of urokinase-type plasminogen activator // Eur.J.Biochem. - 1987. - 162, N 2. -P. 351-356.
127.Andreasen P.A., Nielsen L.S., Kristensen P. et al. Plasminogen activator inhibitor from human fibrosarcoma cells binds urokinase-type plasminogen activator, but not its proenzyme // J.Biol.Chem. - 1986. - 261, N 17. - P. 7644-7651.
128.Eaton D.L., Scott R.W., Backer J.B. Purification of human fibroblast urokinase and analysis of its regulation by proteases and protease nexin // J.Biol.Chem. - 1984. - 259, N 12. - P. 6241-6247.
129.Collen D., Zammaron C., Lijnen H.R., Hoylaerts M. Activation of plasminogen by pro-urokinase II. Kinetics // J.Biol.Chem. - 1986. - 261, N 3. - P. 1259-1266.
130.Lijnen H.R., Zammaron C., Collen D. Characterization of the high-affinity interaction between human plasminogen and pro-urokinase // Eur.J.Biochem. - 1985. - 150, N1. - P. 141-144.
131.Lijnen H.R., Stump D.C., Collen D. Single-chain urokinase-type plasminogen activator: mechanism of action and thrombolytic properties // Seminars Thromb.Haemost. - 1987. - 18, N 2. - P. 152-159.
132.Lijnen H.R., Zammaron C., Blaber M., Winkler M.E., Collen D. Activation of plasminogen by pro-urokinase . I. Mechanism // J.Biol.Chem. - 1986. - 261, N 3. - P. 1253-1258.
133.Stump D.C., Lijnen H.R., Collen D. Purification and characterization of a novel low molecular weight form of single-chain urokinase-type plasminogen activator // J.Biol.Chem. - 1986. - 261, N 36. - P. 17120-17126.
134. Gurevich V., Pannell R. A comparative study of the efficacy and specificity of tissue plasminogen activator and urokinase: demonstration of synergism and different thresholds of non-selectivity // Thromb.Res. - 1986. - 44, N 2. - P. 217-228.
135..Lottenberg R., DesJardin L.E., Wang H., Boyle M.D. Streptokinase-producing streptococci grown in human plasma acquire unregulated cell-associated plasmin activity // J.Infect.Dis. - 1992. - 166. - P. 436-440.
136.Collen D.C., Gold H.K. New developments in thrombolytic therapy // Tromb.Res. - 1990. - Suppl. X. - 10. - P. 105-131.
137.Malke H., Ferretti J.J. Streptokinase: cloning, expression, and excretion by Esherichia coli // Proc.Natl.Acad.Sci.USA. - 1984. - 81. - P. 3557-3561.
138.Huang T.-T., Malke H., Ferretti J.J. The streptokinase gene of group A streptococci cloning, expression in Escherichia coli, and sequence analysis // Mol. Microbiol. - 1989. - 3(2). - P. 197-205.
139.Jackson K.W., Tang J. Complete amino acid siquence of streptokinase and its homology with serine protease // Biochemistry. - 1982. - 21. - P.6620 - 6625.
140.Brockway W.J., Castellino F.J. A characterization of native streptokinase and altered streptokinase isolated from a human plasminogen activator complex // Biochemistry. - 1974. - 13. - P. 2063-2070.
141.Parrado J., Conejero-Lara F., Smith R.A.G., Marshall J.M., Ponting C.P., Dobson C.M. The domain organisation of streptokinase : Nuclear magnetic resonance, circular dichroism, and functional characterization of proteolytic fragments // Protein. Sci. - 1996. - 5. - P. 693-704.
142.Кудинов С.А., Гриненко Т.В. Активация плазминогена стрептокиназой // Энзимология тромболизиса и стрептокиназа. - Минск: Белорус. н.-и. Ин-т эпидемиологии и микробиологии. - 1982. - С. 34-40.
143.Никандров В.Н. Дискуссионные вопросы структурных и каталитических свойств стрептокиназы // Ibid. - C. 23-33.
144.Fibrinolysis / Ed. Kline D.L., Reddy K.N.N. - CRC Press, Inc. Boca Raton, Florida, 1980. P. 243.
145.Barlow G.H., Summaria L., Robbins K.C. Hidrodinamic studies on the streptokinase complexes of human plasminogen, Val-442 plasminogen, plasmin, and the plasmin-derived light (B) chain // Biocemistry. - 1981. - 23. - P. 2384-2387.
146.Damaschun G., Damaschune H., Gast H., Gerlach D., Misselwitz R., Welfle H., Zirwer D. Streptokinase is a flexible multi-domain protein // Eur.Biophys.J. - 1992. - 20. - P. 355-361.
147.Rodriguez P., Fuentes D., Munoz E., Rivero D., Orta D., Alburquergue S., Perez S., Besada V., Herrera L. The streptokinase domaines responcible for plasminogen binding // Fibrinolysis. - 1994. - 8. - P. 276-285.
148.Radek J.T., Castellino F.J. Conformational properties of streptokinase // J.Biol. Chem. - 1989. - 264. - P. 9915-9922.
149.Welfle H., Misselwitz R., Fabian H., Damerau W., Hoelzer W., Gerlach D., Kalnin N.N., Venyaminov S.Y. Conformational properties of streptokinase - Secondary structure and localization of aromatic amino acids // Int. J. Biol. Macromol. - 1992. - 14. - P. 9-22.
150.Medved L.V., Solovjov D.A., Ingham K.C. Domain structure, stability and interaction in streptokinase // Eur.Biochem.J. - 1996. - 239. - P. 333-339.
151.Teuten A.J., Broadhurst R.W., Smith R.A.G., Dobson C.M. Characterization of structural and folding properties of streptokinase by n.m.r. spectroscopy // Biochem. J. - 1993. - 290. - P. 313-319.
152.Welfle K., Misselwitz R., Schaup A., Gerlach D., Welfle H. Conformation and stability of streptokinases from nephritogenic and nonnephritogenic strains of streptococci // Proteins: structure, function, and genetics. - 1997. - 27. - P. 26-35.
153.Reddy K.N.N. Streptokinase - biochemistry and clinical application // Enzyme. - 1988. - 40. - P. 79-89.
154.Summaria L., Wohl R.C., Boreisha I.G., Robbins H.C. A virgin enzyme derived from human plasminogen. Specific cleaveg of the Arg560-Valile peptide bond in the diisopropoxyphinyl virgin enzyme by plasminogen activators // Biochemistry. - 1982. - 21. - P. 2056-2059.
155.Castellino F.J., Urano T., de Серrano V., Morris J.P., Chibler B.A.K. Control of human plasminogen activation // Haemostasis. - 1988. - 18. - P. 15-23.
156.Shi G., Chang B., Wu D., Wu H. Interaction of immobilized human plasminogen and plasmin with streptokinase // Biochem.Biophys.Res.Commun. - 1993. - 195. - P. 192-200.
157.Nikandrov V.N., Vorobyova G.V., Yankovskaya G.S., Demidchik N.V. Conformation ability test of human, rabbit and bovine plasminogens and their specific interaction with streptokinase // Int.J.Biol.Macromol. - 1992. - 14. - P. 229-234.
158.Markus G., Werkheiser W.C. The interaction of streptokinase with plasminogen. I. Functional properties of the activated enzyme // J. Biol. Chem. - 1964. - 239 (8). - P. 2637-2643.
159.Cederholm-Williams S.A., De Cock F., Lijnen H.R., Collen D. Kinetics of the reactions between streptokinase, plasmin and a2-antiplasmin // Eur.J.Bioochem. - 1979. - 100. - P.125-132.
160.Adams M., Fretto L., McKee P. // Fed. Proc. Fed. Am. Soc. Exp. Biol. - 1980. - 39. - P. 1756.
161.Яковлев С. А. Роль отдельных участков плазминогена в активации его стрептокиназой. Автореферат диссертации. канд. биол. наук - 1997. - C. 135.
162.Powell J.R., Castellino F.J. Activation of human neoplasminogen-Val442 by urokinase and streptokinase and kinetic characterization of neo-plasmin-Val442 // J.Biol.Chem. - 1980. - 255. - P. 5329-5335.
163.Summaria L., Robbins K.C. Isolation of a human plasmin-derived, functionally active, light (B) chain capable of forming with streptokinase an equimolar light (B) chain-streptokinase complex with plasminogen activator activity // J.Biol. Chem. - 1976. - 251. - P. 5810-5813.
164.Серrano R.L., Rodriguez P., Pizzo S.V., Gonzalez-Gronow M. ATP-regulated activity of the plasmin-streptokinase complex : a novel mechanism involving phosphorylation of streptokinase // Biochem J. - 1996. - 313. - P. 171-177.
165.Leigh J.A. Activation of bovine plasminogen by Streptococcus uberis // FEMS. Microbiol. Lett. - 1993. - 114. - P. 67-71.
166.Ellis R.P., Armstrong C.H. Production of capsules, streptokinase, and streptodornase by Streptococcus group E // Am. J. Vet. Res. - 1971. - 32. - P. 349-356.
167.Marcum J.A., Kline D.L. Species specificity of streptokinase // Comp.Biochem.Physiol. - 1983. - 75B., N3. - P.389-394.
168.Dawson K.M., Marshall J.M., Raper R.H., Gilbert R.J., Ponting C.P. Substitution of arginine 719 for glutamic acid in human plasminogen substantially reduces its affinity for streptokinase // Biochemistry. - 1994. - 33. - P. 12042-12047.
169.Summaria L., Sandesara J., Pandya D. The isolation and characterisation of a ternary human plasmin B-chain streptokinase-mini-plasminogen complex // Thromb. Haemost. - 1989. - 62. - P. 403.
170.Shi G.Y., Chang B.I., Chen Sh.M., Wu D.H. Wu H.L. Function of streptokinase fragments in plasminogen activation // Biochem J. - 1994. - 304. - P. 235-241.
171.Reed G.L., Lin L.F., Parhami-Серen B., Kussie I. Identification of plasminogen binding region in streptokinase. That is necessary for the creation of a functional streptokinase-plasminogen activator complex // Biochemistry. - 1995. - 34. - P. 10266-10271.
172.Nihalani D., Sahni G. Streptokinase contains two independent plasminogen-binding sites // Biochem.Biophys.Res.Commun. - 1995. - 217. - P. 1245-1254.
173.Kim I.C., Kim J.S., Lee S.H., Byun S.M. C-terminal peptide of streptokinase, Met369-Pro373, is important in plasminogen activation // Biochem.Mol.Biol.Intern. - 1996. - 40. - P. 939-945.
174.Lee S.H., Jeong S.T., Kim I.C., Byun S.M. Identification of the functional importance of valine-19 residue in streptokinase by N-terminal deletion and site-directed mutagenesis // Biochem.Mol.Biol.Intern. - 1997. - 41. - P. 199-207.
175.Young K.C., Shi G.Y., Chang Y.F., Chang B.I., Chang L.C., Lai M.D., Chuang W.J. and Wu H.L. Interaction of streptokinase and plasminogen studied with truncated streptokinase peptides // J. Biol. Chem. - 1995. - 270. - P. 29601-29606.
176.Fay W.P. and Bokka L.V. Functional analysis of the amino- and carboxyl-termini of streptokinase // Thromb. Haemost. - 1998. 79. - 5. - P. 985-991.
177.Lin L-F., Oeun S., Houng A., Reed G.L. Mutation of lysines in a plasminogen binding region of streptokinase identifies residues important for generating a functional activator complex // Biochemistry. - 1996. - 35. - P. 16879-16885.
178.Nihalani D., Raghava G.P.S., Sahni G. Mapping of the plasminogen binding site of streptokinase with short synthetic peptides // Protein.Sci. - 1997. - 6. - P. 1284-1292.
179.Nihalani D., Kumar R., Rajagopal K. and Sahni G. Role of the amino-terminal region of streptokinase in the generation of a fully functional plasminogen activator complex probed with synthetic peptides // Protein Sci. - 1998. - 7. - P. 637-648.
180.Reed G.L., Kussie P., Parhami-Серen B. A functional analysis of the antigeneticity of streptokinase using monoclonal antibody mapping and recombinant streptokinase fragments // J.Immunol. - 1993. - 150. - P.4407-4415.
181.Gonzalez-Gronow M., Enghild J.J., Pizzo S.V. Streptokinase and human fibronectin share a common epitope: Implications for regulation of fibrinolysis and rheumatoid arthritis // Biochim. Biophys. Acta. - 1993. - 1180. - P. 283-288.
182.Lizano S., Johnston K.H. Genetic modification of the streptokinase gene to study the interaction of streptokinase with plasminogen // in: Ferretti J.J., Gilmore M.S., Klaenhammer T.R., Brown F.(eds): Genetics of Streptococci, Enterococci and Lactococci. Dev. Biol. Stand. Basel, Karger. - 1995. - 85. - P. 195-198.
183.Lee B.R., Park S.K., Kim J.H., Byun S.M. Site-specific alteration of Gly-24 in streptokinase: its effect on plasminogen activation // Biochem. Bioph. Res. Comm. - 1989. - 165. - P. 1085-1090.
184.Conejero-Lara F., Parrado J., Azuaga A.I., Smith R.A.G., Ponting C.P., Dobson C.M. Thermal stability of the three domains of streptokinase studied by circular dichroism and nuclear magnetic resonance // Protein Sci. - 1996. - 5. - P. 2583-2591.
185.McGrath K., Hogah C., Hunt D., O’Malley C., Green N., Dauer R., Dalli A. Neutralising antibodies after streptokinase treatment for myocardial infarction: a persisting puzzle // Br. Heart. J. - 1995. - 74. - P. 122-123.
186.Parhami-Серen B., Lynch M., White H.D., Reed G.L. Mapping of antigenic regions of streptokinase in humans before and after streptokinase therapy // Mol. Immunol. - 1995. - 32. - P. 717-724.
187.Rao, Pratt A.K.C., Berke A., Jaffe A., Ockene I., Sreiber T.L., Bell W.R., Knatterud G., Robertson T.L. Terrin M.L. Thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) trial - phase I: hemorragic manifestations and changes in plasma fibrinogen and the fibrinolytic system in patients treated with recombinant tissue plasminogen activator and streptokinase // J. Am. Coll. Cardiol. - 1988. - 11. P. 1.
188.Elliott J.M., Cross D.B., Cederholm-Williams S.A., White H.D. Neutralizing antibodies to streptokinase four years after intravenous thrombolytic therapy // Am. J. Cardiol. - 1993. - 71. - P. 640-645.
189. Chibber B.A., Deutsch D.G., Mertz E.T. Affinity chromatography of plasminogen // Methods Enzymol. - 1974. - 34. P. 424-432.
190.Robbins V., Summaria L. Plasminogen and plasmin // Methods in Enzymology. -1976. - 45. - P. 257273.
191. Heusen C., Dowdle E.B. Ele