ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ КЕТОРОЛАКА : Фармакокінетичні властивості І МЕТОДИ ВИЗНАЧЕННЯ кеторолаком

Краткое описание

УКРАИНСКАЯ АКАДЕМИЯ АГРАРНЫХ НАУК
НАЦИОНАЛЬНЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР
«ИНСТИТУТ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ
ВЕТЕРИНАРНОЙ МЕДИЦИНЫ»

На правах рукописи

Мохаммад Хаббо Мохаммад Бачар

УДК 619:615.21.038

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
И МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ КЕТОРОЛАКА

16.00.04 ветеринарная фармакология и токсикология

ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание ученой степени
кандидата ветеринарных наук

Научный руководитель:
Литаров Владимир Евгеньевич,
доктор медицинских наук

Харьков 2009

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

5

ВВЕДЕНИЕ

6

РАЗДЕЛ 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

12

1.1Фармакологическая характеристика и классификация нестероидных противовоспалительных средств

12

1.2Основные побочные эффекты НПВС

19

1.3Фармакологические свойства кеторолака

26

1.4Методы выявления и количественного определения кеторолака

32

1.5Методы изоляции, очистки, идентификации и количественного определения органических веществ кислого характера в биологических объектах

35

1.5.1Методы выделения органических веществ из биологического материала

35

1.5.2Применение цветных, осадочных и микрокристаллоскопических реакций в анализе органических веществ кислого характера

39

1.5.3Применение хроматографических методов для выявления и очистки ядовитых веществ в химико-токсикологическом анализе

40

1.5.4Применение фотометрических методов для выявления и количественного определения веществ в токсикологическом анализе

42

РАЗДЕЛ 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

44

2.1Препараты

44

2.2Лабораторные животные

44

2.3Перечень лабораторного оборудования, использованного в работе

45

2.4Методы изучения фармакокинетических и токсикологических свойств кеторолака

46

2.5Статистические методы

47

РАЗДЕЛ 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

48

3.1Компьютерное прогнозирование возможных побочных фармакологических эффектов кеторолака

48

3.2Фармакокинетика кеторолака

53

3.2.1Экстракция кеторолака из плазмы

53

3.2.2Условия хроматографирования

53

3.2.3Расчет фармакокинетических параметров

56

3.3Выделение кеторолака из тканей и органов животных

61

3.3.1Условия экстракции кеторолака из водных растворов

61

3.3.2Экстракция кеторолака из водных растворов в зависимости от рН среды и природы органических растворителей

63

3.3.3Изоляция кеторолака водой по методу О.О.Васильевой

66

3.3.4Изоляция кеторолака водой по методу В.П.Крамаренко

67

3.3.5Изоляция кеторолака по методу Стаса Отто

68

3.3.6Изоляция кеторолака с помощью диэтилового эфира

69

3.4Выявление кеторолака в вытяжках из тканей и органов животных

71

3.5Количественное определение кеторолака в спиртовом растворе методом УФ-спектрофотометрии

74

3.5.1Построение градуировочного графика для спектрофотометрического определения кеторолака.

74

3.6Количественное определение кеторолака в спиртовом растворе методом ВЭЖХ

77

3.6.1Построение градуировочного графика (спиртовый раствор кеторолака).

77

3.6.2Построение градуировочного графика (раствор кеторолака в подвижной фазе).

79

3.7Общая методика расчета кеторолака в биологическом материале

81

3.8Границы выявления и определения кеторолака в тканях и органах животных

84

3.9Изучение распределения кеторолака в органах животных

85

3.10Сроки выявления кеторолака в органах и тканях животного

92

РАЗДЕЛ4 АНАЛИЗ И ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

96

4.1Исследование фармакокинетических параметров кеторолака

96

4.2Выявление кеторолака в тканях и органах животных

99

ВЫВОДЫ

103

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

105

ПРИЛОЖЕНИЯ

106

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

134

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
АДФ аденозиндифосфорная кислота
АСК ацетилсалициловая кислота
АТФ аденозинтрифосфорная кислота
ВЭЖХ высокоэффективна жидкостная хроматография
ГЭБ гематоэнцефалический барьер
ГЖХ газожидкостная хроматография
КРС крупный рогатый скот
НПВС нестероидные противовоспалительные средства
рКа константа ионизации
ПГ простагландины
СОЖ слизистая оболочка желудка
ТСХ тонкослойная хроматография
цАМФ циклический аденозинмонофосфат
ЦНС центральная нервная система
ЦОГ циклооксигеназа

ВВЕДЕНИЕ
Обеспечение населения продовольственными товарами и здоровым питанием важная и актуальная задача государственного значения [43]. Без ее решения невозможны социальная стабильность общества и здоровье населения[34]. Стремительный рост потребления продукции агропромышленного комплекса требует увеличения производительности и снижения себестоимости продукции, которые, кроме общепринятых мероприятий, могут достигаться за счет рационального применения различных лекарственных препаратов и кормовых добавок. Иммунобиологические и лечебно-профилактические лекарственные средства имеют существенное значение для охраны здоровья животных, содержащихся в неволе и находящихся в состоянии стресса, что повышает риск возникновения различных болезней [36]. Производители сельскохозяйственной продукции, использующие в соответствии со своим технологическим регламентом различные лекарственные препараты, обязаны гарантировать безопасность полученной продукции для здоровья населения [40]. Остаточное содержание этих потенциально опасных химических соединений в готовой продукции не должно быть выше предельно допустимых уровней, определенных нормативной документацией [33].
Актуальность темы. Снизить риск загрязнения продовольственного сырья лекарственными препаратами можно только при эффективной системе контроля на всех стадиях от производства до реализации [30]. Вследствие этого к методам массового контроля вредных соединений в сырье и продуктах животного происхождения предъявляются жесткие требования они должны обеспечивать высокую чувствительность, селективность определения, достоверность и воспроизводимость получаемых результатов [4, 27].
Однако, несмотря на важность проблемы, комплексная оценка сложившейся ситуации носит фрагментарный характер, сведений о наличии токсикантов мало, контроль за ними недостаточен. Поэтому, одним из наиболее актуальных заданий ветеринарной фармакологии и токсикологии является высокоэффективный комплексный подход к решению проблемы получения высококачественного животноводческого сырья и биологически полноценных продуктов питания на основе рацонального применения различных лекарственных препаратов [31].
Исследования в данной области отражены в работах отечественных и зарубежных ученых, которые сходятся во мнении, что поступление в организм человека лекарственных препаратов с пищевыми продуктами крайне нежелательно, поскольку они могут оказывать токсическое действие, приводить к возникновению аллергических реакций, дисбактериозов, циркуляции антибиотикоустойчивых штаммов и других неблагоприятных явлений [32].
На сегодняшний день проблема безопасного питания в отношении содержания лекарственных препаратов в продукции животноводства не решена [42]. Различные взгляды на применение лекарственных препаратов в животноводстве и ветеринарии, большое количество методических разработок, нормативных и подзаконных актов только усугубляют создавшуюся ситуацию. В связи с этим единый подход к применению лекарственных препаратов, а также научно-обоснованная методология, позволяющая с высокой точностью, чувствительностью и удовлетворительными метрологическими характеристиками обнаруживать остаточные количества лекарственных препаратов в сырье и продуктах животного происхождения призваны гарантировать выпуск качественной и безопасной продукции в соответствии с требованиями действующих стандартов [34, 35].
В последнее время в литературе появилось большое количество публикаций, посвяшенных использованию в ветеринарной практике (в том числе и у прдуктивных животных) нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) [21]. Большая популярность НПВС объясняется тем, что они обладают противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами и приносят облегчение больным животным с соответствующими симптомами (воспаление, боль, лихорадка), которые отмечаются при многих заболеваниях [24, 192]. В тоже самое время существует значительная группа людей, принимающих НПВС по состоянию здоровья. Ежедневно свыше 30 млн. людей в мире принимают НПВС, из них 40% — в возрасте старше 60 лет.
Дополнительное поступление препаратов человеку по пищевой цепи может отрицательно сказаться на безопасности приема. Известно, что осложнения от приема НПВС в Украине наблюдаются у 50% пациентов. Кратковременный прием НПВС в небольших дозах в ряде случаев может привести к развитию побочных эффектов, которые встречаются в примерно у 25% больных, а у 5% могут представлять серьезную угрозу для жизни [193]. В Великобритании НПВС составляют 5% всех назначаемых лекарств, однако, на их долю приходится 25% всех побочных эффектов, о которых сообщается в Комитет по безопасности медикаментов. По официальным оценкам в Великобритании 34 тыс. смертельных случаев ежегодно обусловлены побочными эффектами НПВС. В США использование НПВС ежегодно приводит к более 70 тыс. госпитализаций и 7 тыс. смертельных случаев [93].
В литературе описаны гастроинтестинальный эффект, аллергические реакции, нейро-, нефр-, гепато-, ембрио-, гемато-, кардиотоксический, тератогенный, канцерогенный эффекты [85, 117, 206]. (БертрамГ., 1998; ДзякГ.В., 1999; ВикторовА.П., 2003; QuanD.J., 1994).
Кеторолак важный и необходимый препарат для ветеринарной медицины, однако его токсическое действие не изучено. Вышеизложенное послужило основанием для изучения нового обезболивающего препарата пирроло-пирольной группы НПВС кеторалака, который используется в медицинской практике в виде соли трометамина [122].
Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертационная работа выполнена по целевой программе Министерства образования Сирийской Арабской Республики и является составной частью комплексной научной темы кафедры фармакологии и токсикологии ХГЗВА и ННЦ «ИЭКВМ» «Разработать методы исследования и способы профилактики влияния негативных факторов окружающей среды на организм сельскохозяйственных животных с целью получения экологически безопасных продуктов животноводства» (номер государственной регистрации 0101U001617).
Цель и задачи исследования. Целью работы является изучение фармакокинетических характеристик и методов определения кеторолака в органах и тканях животных.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
выявить возможные фармакологические эффекты, отрицательно влияющие на здоровье населения при нахождении кеторолака в продуктах животноводства с помощь компьютерного прогнозирования;
изучить фармакокинетику кеторолака и определить время, необходимое для полного выведения препарата из организма животного;
определить наиболее чувствительные реакции качественного и количественного определения кеторолака в продуктах животного происхождения;
разработать схему токсикологического анализа кеторолака в продуктах животного происхождения.
Объект исследования: фармакокинетические свойства кеторолака потенциально опасного элемента пищевой цепи человека.
Предмет исследования: широко применяемый в ветеринарной практике обезболивающий препарат пирроло-пирольной группы НПВС кеторолак.
Методы исследования: фармакокинетические, химико-аналитические, компьютерного прогнозирования, статистические.
Научная новизна полученных результатов. Впервые проведены фармакокинетические исследования нового обезболивающего препарата пирроло-пирольной группы НПВС кеторалака, который может являться потенциально опасным элементом пищевой цепи человека. Рассчитаны основные фармакокинетические параметры (скорость всасывания, максимальная концентрация препарата в крови, период полувыведения, скорость элиминации). Определены сроки ожидания забоя животных, получавщих в составе фармакотерапии кеторолак. Изучены сроки сохранности кеторолака в тканях и органах животных.
Практическое значение полученных результатов. Впервые изучена сравнительная фармакокинетика кеторолака при пероральном и внутримышечном введении. Изданы методические рекомендации «Определение кеторолака в тканях животных», утвержденные Научно-методическим советом Государственного комитета ветеринарной медицины Украины (протокол № 2 от 25.12.2008 г.). Разработано СОУ «Метод определения кеторолака и его метаболитов в объектах животного происхождения» (протокол ТК 132 № 27 от 20.12.2007 г.). Разработана и внедрена в практику работы Харьковской, Днепропетровской и Запорожской областных лабораторий ветеринарной медицины схема токсикологического анализа.
Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе при изучении курсов «Фармакология» и «Ветеринарная токсикология» для подготовки специалистов ветеринарной медицины и для слушателей курсов Института последипломного образования ХГЗВА.
Личный вклад соискателя. Все экспериментальные исследования, подготовка объектов исследования, полученные результаты, их анализ и статистическая обработка, подбор и обобщение литературных источников проведены автором лично. Определение фармакокинетических, фармакотоксикологических и санитарно-гигиенических показателей проводилось с использованием лабораторного оборудования лаборатории фармакокинетики Государственного научного центра лекарственных средств (г. Харьков) и химико-токсикологической лаборатории Университета Хартум (Судан) при консультативной помощи специалистов.
Научная интерпретация и обобщение полученных результатов в выводах и предложениях, подготовка и написание диссертации и автореферата выполнена автром самостоятельно при консультации научного руководителя.
Апробация результатов диссертации. Материалы диссертационной работы были представлены и обговорены на отчетных сессиях ученого совета ХГЗВА (г. Харьков, 20062009 гг.); научно-практических и научно-методических конференциях с международным участием по результатам научной деятельности ученых факультета ветеринарной медицины ХГЗВА за 20062007 и 20072008 учебные годы «Новітні досягнення та перспективи ветеринарної медицини» (г.Харьков, 20072008гг.); научно-практической конференции «Сучасні заходи підвищення продуктивності в свинарстві» (г.Херсон, 2729августа 2008г.).
Публикации. Основные результаты диссертации отображены в 6 научных работах, среди них 5 опубликованы в специальных изданиях, которые входят в перечень ВАК Украины, и методических рекомендациях.

Структкра и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 153страницах компьютерного текста и состоит из вступления, обзора литературы, материалов и методов исследования, описания собственных исследований и их анализа, результатов и предложений для практики, дополений и списка использованной литературы. Работа проиллюстрирована 17 таблицами и 20 рисунками. Список использованной литературы насчитывает 210 наменований, из которых 126 иностранных авторов.

Список литературы

ВЫВОДЫ
1. В диссертации на основании проведенных комплексных фармакологических, фармакокинетических, и химико-аналитических методов исследования предложен новый подход определения кеторолака в органах у животных, который состоит в экстрации кеторолака с помощью диэтилового эфира и в дальнейшем качественном и количественном анализе с помощью ВЭЖХ, ТСХ и УФ-спектрофотометрии. Разработанная методика химико-токсикологического анализа кеторолака в органах и тканях животных имеет важную роль в научном и практическом плане для ветеринарной медицины.
2.На основании проведенных экспериментальных исследований фармакокинетики кеторолака установлено, что препарат при пероральном и внутримышечном введении характеризуется быстрым поступлением с места введения в кровь, высокой скоростью элиминации из организма и имеет высокую степень биодоступности. На фоне внутримышечной иньекции концентрация кеторолака в крови значительно выше, а период полувведения короче, чем при пероральном введеннии.
3.Степень относительной биодоступности кеторолака в форме таблеток составляет 43,72% по сравнению с препаратом в иньекционной форме.
4.Время, необходимое для полного выведения кеторолака из тканей кролика, составляет для препарата в форме таблеток— 16,4ч., для формы внутримышечной инъекции— 9,15ч., т.е. менее суток.
5.Установлено, что максимум экстракции препарата наблюдается при использовании диэтилового эфира — при рН=3,04,0 (степень экстракции 91,498,5%).
6.Доказано, что общепринятые методики (Крамаренко, Стаса-Отто, Васильевой) позволяют экстрагировать от 7,9 до 33% кеторолака из продукции животноводства, а при помощи диэтилового эфира от 75 до 78%.
7.Установлено, что в тканях и органах животных с помощью метода УФ-спектрофотометрии выявляется 77,679,2%, а ВЭЖХ 75,577,0% кеторолака.
8.На основе изучения распределения кеторолака в органах животных установлено, что для химико-токсикологического анализа необходимо отбирать печень, почки, желудок и кишечник с содержимым.
9.Установлено, что с помощью метода изолирования диэтиловым эфиром после 120-суточного хранения из ткани печени экстрагируется 3,53% кеторолака.

10.Установлено, что методы определения кеторолака с помощью УФ-спектрофотометрии и ВЭЖХ являются одинаково информативными для химико-токсикологического анализа. Эти методы можно использовать в зависимости от оснащенности токсикологической лаборатории.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
1. Агафонов, А.А. Программа M-IND для оценки системных параметров фармакокинетики модельно-независимым методом статистических моментов [Текст] / А.А.Агафонов, В.К.Пиотровский // Хим.-фарм. журнал. 1991. № 10. С. 1619.
2. Алесковский, В.Б. Физико-химические методы анализа [Текст] / В.Б.Алесковский, В.В.Бардин, Е.С. Бойчинов. Л.: Химия, 1988. 376 с.
3. Ацетилсаліцілова кислота [Текст] // Державна Фармакопея України / Державне Підприємство «Науково-експертний фармакопейний центр». 1-е вид. Х.: РІРЕГ, 2001. C. 391392.
4. Байерман,К. Определение следовых количеств органических веществ [Текст] / К.Байерман. М.: Мир, 1987. 462 с.
5. Беликов, В.Г. Фармацевтическая химия [Текст] / В.Г. Беликов. М.: Высш. шк., 1985.768 с.
6. Березкин, В.Г. Количественная тонкослойная хроматография [Текст] / В.Г.Березкин, А.С.Бочков. М.: Наука, 1980. 183 с.
7. Бертрам, Г. Карцунг Базисная и клиническая фармакология [Текст] / БертрамГ.Карцунг : в 2-х т. Т. 2. М.; СПб. : Бином-Невский Диалект, 1998. 670 с.
8. Болотов, В.В. Вивчення розподілу метопраміду з біологічних рідин, його розподілу та збереження в органах,отруених ним тварин [Текст] / В.В.Болотов, В.П.Мороз // Вісник фармції. 2002. № 3 (31). С.27-29.
9. Болотов, В.В. Порівняльна оцінка методів виділення трамадолу з біологічного матеріалу [Текст] / В.В.Болотов, Е.Ю. Ахмедов // Вісник фармції. 2001. №1 (25). С.16-19.
10. Болотов, В.В. Порівняльна оцінка методів виділення бромгексину та амброксолу з біологічного матеріалу [Текст] / В.В.Болотов, С.М. Полуян // Вісник фармції. 2003. - № 1 (33). С.21-25.
11. Бондар, В.С. Застосування високоефективної рідинної хроматографії УФ-спектрофотометрії для ідентифікації та кількісного визначення кеторолаку [Текст] / В.С. Бондар, О.В. Болотова // Фізіологічно-активні речовини. 2002. № 2 (34). С.4144.
12. Бондар, В.С. Ідентифікація кеторолаку за допомогою хімічних та фізико хімічних методів [Текст] / В.С. Бондар, О.В. Болотова // Вісник фармації. 2002. №3 (27). С. 3033.
13. Бондар, В.С. Газохроматографічний метод виявлення та кількісного визначення кеторолаку [Текст] / В.С. Бондар, О.В. Болотова // Вісник фармації. 2003. № 3 (27). С. 30-32.
14. Булатов, Л.И. Практическое руководство по фотометрическим методам анализа [Текст] / Л.И.Булатов, И.П.Калинкин. Л.: Химия, 1986. 432с.
15. Викторов, А.П. Побочное действие современных нестероидных противовоспалительных препаратов: проблемы остаются? [Текст] / А.П.Викторов // Укр. мед. часопис. 2003. — № 1. — С. 7989.
16. Высокоэффективная тонкослойная хроматография [Текст] / Под ред. А.Хеншина и [др.]. М.: Мир, 1988. 688 с.
17. Гольберт, К.А. Введение в газовую хроматографию [Текст] / К.А.Гольберт, М.С.Видергауз. М.: Химия, 1990. 352 с.
18. Дайер Джон, Р. Приложения абсорбционной спектроскопии органических соединений [Текст] / Дайер ДжонР. М.: Химия, 1970. С. 9-64.
19. Дементьева, Н.Н. Качественный газо-хроматографический анализ лекарственных веществ [Текст] / Н.Н. Дементьева // Фармация. 1987. Т. 31, №3. С.37-40.
20. Державна Фармакопея України [Текст] / Державне Підприємство «Науково-експертний фармакопейний центр». 1-е вид. Х.: РІРЕГ, 2001. 556 с.
21. Дзяк, Г.В. Нестероидные противовоспалительные препараты [Текст] / Г.В.Дзяк, А.П.Викторов, Е.И.Гришина. К.: Морион, 1999. — 122 с.
22. Дмитриев, В.А. Сравнительное исследование жаропонижающего действия различных нестероидных противовоспалительных средств [Текст] / В.А.Дмитриев // Человек и лекарство : тез. XIII Рос. нац. конгр., 37 апр. 2006 г. М., 2006. С.382.
23. Доклінічне вивчення фармакокінетики лікарських засобів [Текст] / М.Я.Головенко [та ін.] // Доклінічні дослідження лікарських засобів : методичні рекомендації / Під ред. О.В.Стефанова. К., 2001. С. 515-527.
24. Доклінічні дослідження лікарськіх препаратів [Текст] / За ред. О.В.Стефанова К.: Авіценна, 2001. С.516122.
25. Измайлов, Н.А. Капельно-хроматографический метод анализа и его применение в фармации [Текст] / Н.А. Измайлов, М.С.Шрайбер // Фармация. 1938. №3. С. 1-7.
26. Изотов, Б.Н. Методология химико-токсикологического анализа органических ядов. Выделение и концентрирование. Часть 2. Сорбция [Текст] / Б.Н.Изотов, Т.И.Буркина // Современные методы химико-токсикологического анализа : сб. науч. тр. М., 1986. С.39-63.
27. Изотов, Б.Н. Методы концентрирования и выделения ядов из биологических объектов [Текст] / Б.Н.Изотов, С.К.Еремин // Концентрирование следов органических соединений : сб. науч. тр. М., 1990. Т. 10. С.244265.
28. Изотов, Б.Н. Экстракция органических соединений в модельных системах ткань печени водные растворы [Текст] / Б.Н.Изотов, Э.Г.Николаева, И.А.Козлова // Суд.-мед. экспертиза. 1996. №4. P.35-38.
29. Ингибиторы ЦОГ-2 : эффективность и влияние на качество жизни [Текст] // Человек и лекарство : материалы симпозиума. XI Российский национальный конгресса. — М., 2004. С. 115118.
30. Кальницкая О.И. Ветеринарно-санитарная оценка мяса животных и птицы, содержащего антибиотики // Аграр. вестн. Урала. 2008. № 7. С. 5053.
31. Кальницкая, О.И. Ветеринарно-санитарные требования к качеству продуктов убоя животных [Текст] / О.И.Кальницкая // Практик. 2003. № 6. С. 712.
32. Кальницкая, О.И. Влияние остаточных количеств антибиотиков на результаты ветсанэкспертизы продуктов животноводства [Текст] / О.И.Кальницкая // Оптимальное питание здоровье нации : 8-й Всерос. конгр. М., 2005. С. 110.
33. Кальницкая, О.И. Гигиенические аспекты проблемы использования лекарственных препаратов в животноводстве [Текст] / О.И.Кальницкая // Актуальные проблемы инфекционной патологии и иммунологии : материалы междунар. науч.-практ. конф. М.: ВИЭВ, 2006. С.608-609.
34. Кальницкая, О.И. К вопросу о безопасности питания [Текст] / О.И.Кальницкая // Материалы 3-го съезда о-ва биотехнологов России им.Ю.А.Овчинникова. М., 2005. С. 151.
35. Кальницкая, О.И. Контроль безопасности пищевых продуктов с помощью современных методов исследования [Текст] / О.И.Кальницкая, Г.В.Иванова // Технология и продукты здорового питания : материалы междунар. науч.-практ. конф. М.: МГУПП, 2006. С. 2831.
36. Кальницкая, О.И. Ксенобиотики лекарственного происхождения в продукции животноводства [Текст] / О.И.Кальницкая : учебное пособие. М.: МГУПБ, 2006. 93 с.
37. Кальницкая, О.И. Лекарственные средства как возможные контаминанты продукции животноводства [Текст] / О.И.Кальницкая // Научные основы обеспечения защиты животных от экотоксикантов, радионуклидов и возбудителей опасных инфекционных заболеваний : материалы междунар. симпозиума. Казань, ФГУ ФЦТРБ-ВНИВИ, 2005. С. 165169.
38. Кальницкая, О.И. Методы лабораторного контроля животноводческой продукции, содержащей антибиотики [Текст] / О.И.Кальницкая : учебное пособие. М.: МГУПБ, 2006. 99 с.
39. Кальницкая, О.И. Методы определения антибиотиков в продуктах животноводства [Текст] / О.И.Кальницкая // Научное обеспечение инновационных процессов в перерабатывающей отрасли : сб. тр., посвящ. 75-летию ВНИИМП им.В.М.Горбатова. М., 2005. С. 1921.
40. Кальницкая, О.И. Нормативные акты в области обеспечения безопасности сырья [Текст] / О.И.Кальницкая, М.А.Баранов // Живые системы и биологическая безопасность населения : материалы 4-й междунар. науч. конф. М., МГУПБ, 2005. С. 199201.
41. Кальницкая, О.И. О качестве и безопасности пищевых продуктов [Текст] / О.И.Кальницкая // Актуальные проблемы ветеринарной медицины и ветеринарно-санитарного контроля сельскохозяйственной продукции : материалы 4-ой междунар. науч.-практ. конф. М., 2002. С. 54-55.
42. Кальницкая, О.И. Определение потенциально опасных химических соединений в продуктах убоя животных и птицы [Текст] / О.И.Кальницкая // Пища. Экология. Человек : материалы 5-й междунар. науч.-техн. конф. М. 2003. С. 244245.
43. Кальницкая, О.И. Экологические аспекты производства пищевых продуктов [Текст] / О.И.Кальницкая // Пищевые технологии 2005 : материалы междунар. науч.-практ. конф. Одесса, 2005. С. 130131.
44. Карташов, В.А. Вариант ТСХ-скрининга ядовитых и сильнодействующих азотсодержащих оснований [Текст] / В.А.Карташов, В.М.Овсянникова, Д.Е.Кудрикова // Суд.-мед. экспертиза. 1982. № 3. С.39-41.
45. Карташов, В.А. Изучение вопросов экстракции лекарственных веществ из биологического материла [Текст] / В.А.Карташов : автореф. дис д-ра фарм. наук. Барнаул, 1990. 43с.
46. К вопросу о кардиоваскулярной безопасности нестероидних противовоспалительных препаратов [Текст] // Здоров’я України. — 2005. — №3(112). — С. 8.
47. Кибардин, С.А.Тонкослойная хроматография в органической химии [Текст] / С.А.Кибардин, К.А.Макаров. М.: Химия, 1978. 125 с.
48. Кислун, Ю.В.Химико-токсикологический анализ лекарственных соединений системы аналитического «скрининга». ГХ-скрининг [Текст] / Ю.В.Кислун // Современные методы химико-токсикологического анализа : сб. науч. тр. М., 1986. С.89106.
49. Клименко, Н.А. Клинические аспекты исследования проблем общей патологии воспаления [Текст] / Н.А.Клименко // Врачебная практика. — 1999. — № 6. — С.510.
50. Количественная хроматография на бумаге и в тонком слое [Текст] / Под ред. А.Н. Ермакова. Л.: Мир, 1971. 192 с.
51. Коренман, И.М.Фотометрический анализ. Методы определения органических соединений [Текст] / И.М.Коренман. М.: Химия, 1975. 360 с.
52. Коренман, И.М. Экстракция в анализе органических соединений [Текст] / И.М.Коренман. М.: Химия, 1977. 200 с.
53. Крамаренко, В.Ф. Выделение и количественное определение алкалоидов в судебно-химическом анализе [Текст] / В.Ф.Крамаренко : автореф. дис д-ра фарм. наук. М., 1962. 24 с.
54. Кэц, Э. Количественный анализ хроматографическими методами [Текст] / Э.Кэц. М.:Мир, 1990. 320 с.
55. Лабораторное руководство по хроматографическим и смежным методам [Текст] / Под ред. В.Г. Березкина. М.: Мир, 1982. Т.1. 783 с.
56. Лоуренс,Д.Р.Клиническая фармакология [Текст] / Д.Р.Лоуренс, П.Н.Бенитт. М.: Медицина, 1991. Т. 1. С. 485524.
57. Лурье, А.А. Сорбент и хроматографические носители [Текст] / А.А.Лурье. М.: Химия, 1972. 319 с.
58. Лурье, Ю.Ю. Справочник по аналитической химии [Текст] / Ю.Ю.Лурье. М.: Химия, 1989. 447 с.
59. Наканиси,К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений [Текст] / К. Наканиси. М.: Мир, 1965. 216 с.
60. Насонов,Е.Л. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов [Текст] / Е.Л.Насонов, А.Е.Каратеев // Клин. медицина. 2000. №3. С. 410.
61. Насонов, E.Л. Современное учение о селективных ингибиторах ЦОГ-2: новые аспекты применения мелоксикама (мовалиса) [Текст] / Е.Л.Насонов // Научно-практич. ревматология. 2001. № 1. С. 5862.
62. Насонов,Е.Л. Специфические ингибиторы ЦОГ 2: решенные и нерешенные проблемы [Текст] / Е.Л.Насонов // Клин. фармакология и терапия. 2000. № 1. С.5764.
63. Насонова, В.А. Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов в ревматологии [Текст] / В.А. Насонова // Российский медицинский журнал. 2002. № 10(6). С. 302 307.
64. Науково-практичні рекомендації з утримання лабораторних тварин та роботи з ними [Текст] / Ю.М.Кожем’якин [та ін.]. К.: Авіцена, 2002. 156 с.
65. Основы жидкостной хроматографии [Текст] / Под ред. А.А.Жуховицкого. М.: Мир, 1973. 264 с.
66. Пецев, Н. Справочник по газовой хроматографии [Текст] / Н.Пецев, Н.Коцев. М.: Мир, 1987. 260 с.
67. Пешкова, В.М. Методы абсорбционной спектроскопии в аналитической химии [Текст] / В.М. Пешкова, М.И. Громова. М.: Высш. школа, 1976. 280 с.
68. Позднякова, В.Т. Микрокристаллоскопический анализ фармацевтических препаратов и ядов [Текст] / В.Т.Позднякова. М.: Медицина, 1968. 228 с.
69. Поройков, В.В. Компьютерное предсказание биологической активности веществ: пределы возможного // Химические науки и образование в России [Электр. ресурс]. Режим доступа : http://www.chem.msu.su/rus/journals/xr/chel.html. Заголовок с экрана.
70. Препаративная жидкостная хроматография [Текст] / Б.Бидлингмейер [и др.]. М.: Мир, 1990. 360 с.
71. Приборы для хроматографии [Текст] / К.И. Сакодынский [и др.]. 2-е изд. перераб. и доп. М.: Машиностроение, 1987. 264 с.
72. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств [Текст]. М.: РЛС-2007, 2006. Вып. № 15. 1488 с.
73. Родионова, Г.М. Разработка системы ТСХ-скрининга лекарственных веществ применительно к судебно-химическому анализу [Текст] / Г.М.Родионова : автореф. дис канд. фарм. наук. М., 1977. 23 с.
74. Свердлова, О.В. Электронные спектры в органической химии [Текст] / О.В.Свердлова. Л.: Химия, 1973. 248 с.
75. Свинціцький, А. Окремі клінічні аспекти застосування НПЗП [Текст] / А.Свинціцький, О. Пузанова // Doctor. 2004. № 3. С.7071.
76. Сильверстейн,Р. Спектроскопическая идентификация органических соединений [Текст] / Р. Сильверстейн, Т. Бесслер, Т.Моррил. М.: Мир, 1980. Т.1. 295с.
77. Современные аспекты рационального обезболивания в медицинской практике: Практическое руководство [Текст] / Под ред. А.И.Трещинского, Л.В.Усенко, И.А. Зупанца. К.:МОРИОН, 2000. 64.
78. Степанова, Е.Н. Газохроматографическое определение лекарственных веществ [Текст] / Е.Н.Степанова // Фармация. 1982. Т. 31, №2. С.3637.
79. Столяров, К.П. Химический анализ в ультрафиолетовых лучах [Текст] / К.П. Столяров. Л.: Химия, 1965. 176 с.
80. Схунмаркес, П. Оптимизация селективности в хроматографии [Текст] / П.Схунмаркес. М.: Мир, 1989. 399 с.
81. Титова,А.В. Методы выделения токсических органических соединений из биологического материала, используемые в судебно-химическом анализе [Текст] / А.В.Титова // Фармация. 1989. № 1. С.8083.
82. Туркельтауб,Н.М. Газо-жидкоcтная хроматография высококипящих соединений [Текст] / Н.М.Туркельтауб, Б.М.Лускина. М.: НИИТЭХим, 1970. 48 с.
83. Хроматография. Практическое приложение метода [Текст] / Под ред. В.Г. Березкина. М.: Мир, 1986. Т.1. 336 с.
84. Шаршунова,М. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии [Текст] / М.Шаршунова, В.Шварц, Ч.Михалец. М.: Мир,1980. Т. 1. 296с.
85. Шатц, В.Д. Высокоэффективная жидкостная хроматография [Текст] / В.Д.Шатц, О. В.Сахартова. Рига: Зинатне, 1988. 390 с.
86. Шварц, Г.Я. Современные нестероидные противовоспалительные препараты [Текст] / Шварц Г.Я. М.: Реаформ, 2004. 95 с.
87. A double-blind single dose comparison of intramuscular ketorolac tromethamine and pethidine in the treatment of renal colic [Text] / W.Oosterlinck [et al.] //J. Clin. Pharmacol. 1990. Vol. 30. P.336-341.
88. Age-Stratified Pharmacokinetics of Ketorolac Tromethamine in Pediatric Surgical Patients / R. M. Dsida [et al.] // Anesth. Analg. 2002. 94 (2). P.266270.
89. Alavi, F.K. Renal hemodynamic effects of chronic ketorolac tromethamine treatment in aged lean and obese Zucker rats [Text] / F.K.Alavi, E.T.Zawada, K.K.Hoff // Clin. Nephrol. 1995. - № 43 (5). P.318-323.
90. An indirect (derivatization) and a direct HPLC method for the determination of the enantiomers of ketorolac in plasma / I.Tsina [et al.] // J. Pharm. Biomed. Anal. 1996. - № 15 (3). - P.403-417.
91. Arrigone-Martelli, E. Drug treatment of inflammation: requirements and expectations [Text] / E.Arrigone-Martelli // The pharmacology of inflammation / Ed. I.L.Bonta, M.A.Bray, J.Parnham. Amsterdam, New York, Oxford, 1985. P.56.
92. Astbury, C., Bird H. [Text] // J. Drugs. Dev. 1993. № 6 (2). P. 5761.
93. Asthma caused by topical application of ketorolac [Text] / G.L.Sitenga [et al.] // Ophthalmology. 1996. - № 103 (6). - P.890-892.
94. Avebayo,D. Is non-steroidal anti-inflammatory drugs NSAID enteropathy clinically more important than NSAID gastropathy? [Text] / D.Avebayo, C.Bjarnason // Postgrad Med. J. 2006. Vol. 82. P. 186-191.
95. Baigent,C. Selective cycloxygenase 2 inhibitors, aspirin, and cardiovascular disease [Text] / C.Baigent, C. Patrono // Arthritis Rheum. 2003. Vol.48. P. 1220.
96. Brandl,M. Racemization of ketorolac in aqueous solution [Text] / M.Brandl, D.Conley, D.Johnson // J. Pharm. Sci. 1995. Vol. 84, № 9. - P.1045-1048.
97. Bioactive Compound Design: Possibilities for Industrial Use [Text]. Oxford: BIOS Sci. Publ., 1996. P. 47-56.
98. Brooks, D.R.Clinical pharmacokinetics of ketorolac tromethamine [Text] / D.R.Brooks, F.Jamali // Clin. Pharmacokin. 1992. № 23. P.4154427.
99. Buck, M.L. Clinical experience with ketorolac in children [Text] / M.L.Buck // Ann. Pharmacother. 1994. - № 28. P.1009-1013.
100. Boras-Uber, L.A. Ketorolac - induced acute renal failure [Text] / L.A.Boras-Uber, N.C. Brackett // Am. J. Med. 1992. - № 92. P.450-452.
101. Bergman, J.G.H.E. Field trials with vedaprofen, a new nonsteroidal anti-inflammatory drug [Text] / J.G.H.E.Bergman, P.H.Laar // Veterinary Quarterly. 1996. Vol. 18, suppl. 1. P.20.
102. Brun,J. Nonsteroidal antiinflammatory drugassociated dyspepsia: the Scale of the problem [Text] / J.Brun, R.Jones // Am. J. Med. 2001. Jan 8, Vol. 110. P.12-13.