ДІАБЕТИЧНА СТОПА: ПАТОГЕНЕТИЧНІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ТА НОВІ ПІДХОДИ ДО ЛІКУВАННЯ Автореферат

Матеріал і методи дослідження. Дослідження проведено в центрі “Діабетична стопа” Першої міської клінічної лікарні імені Князя Лева, м. Львова, що є базою кафедри хірургії факультету післядипломної освіти Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького. З метою вивчення клінічного перебігу СДС, поширеності його ускладнень у залежності від статевих і вікових особливостей пацієнтів, характеру організації лікувального процесу на базі, вибраній для наукового дослідження, та оцінки його ефективності, проведено ретроспективний статистичний аналіз історій хвороби 2442 пацієнтів за 1997-2006 рр. На основі порівняльного аналізу результатів лікування за періоди 1997-2002 і 2003-2006 рр. зроблено висновки, які допомогли покращити лікування хворих на СДС.

Комплексне обстеження та лікування, згідно запропонованих методів, проведено у 510 прооперованих пацієнтів із гнійно-некротичними ураженнями нижніх кінцівок І-V ступенів за класифікацією F. W. Wagner (1979), які перебували на стаціонарному лікуванні в центрі „Діабетична стопа” у 2001-2007 рр. Ступінь хронічної ішемії визначали за критеріями Fontaine R. (1954). Середній вік хворих становив 62,3±5,4 років, чоловіків було 284 (55,69%), жінок – 226 (44,31%). ЦД 1-го типу діагностовано у 63 (12,35%) хворих, ЦД 2-го типу – у 447 (87,65%). Легкий перебіг ЦД виявлено у 109 (21,37%) пацієнтів, середньої тяжкості – у 224 (43,92%), тяжкий – у 177 (34,71%). Тривалість ЦД - від 1 до 28 років.

При надходженні у стаціонар хворим, окрім вияснення скарг та анамнезу, проводили клінічно-лабораторні та інструментальні дослідження, які включали: загальноклінічні обстеження - виміри температури тіла, частоти дихання та пульсу, показники артеріального тиску. Діагностику патогенетичних форм і ступеня ураження нижніх кінцівок, показники лабораторних обстежень (біохімічний аналіз крові, коагулограма, ступінь компенсації глікемії та глюкозурії, наявність кетонових тіл у сечі). Рентгенографію стоп проводили у двох проекціях, виконували УЗАС нижніх кінцівок, вимірювали систолічний АТ на плечовій артерії та тильній артерії стопи з визначенням кісточково-плечового індексу (КПІ).

Комплекс методів лабораторно-інструментального обстеження хворих із СДС включав: дослідження в сечі показників глюкокортикоїдів та андрогенів, у крові - ліпідного і вуглеводного обміну, перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту, системи імунітетуту та ендотеліальної функції. Досліджування здійснювали на біохімічному аналізаторі ФП-901 (Фінляндія), спектрофотометрі СФ-46, апараті для електрофорезу ЕПАУ-20-50.

Андрогенну функцію надниркових залоз оцінювали за екскрецією 17-кетостероїдів (17-КС) та їх складових із сечею: андростерон (А), етіохоланолон (Е), епіандростерон (ЕА). Глюкокортикоїдну активність надниркових залоз оцінювали за екскрецією 17-кетогенних стероїдів (17-КГС) із сечею. 17-КС і 17-КГС визначали за методом Norymberski (1955) в модифікації Ю.В. Кулачковського і Б.С. Мар’єнко (1964), склад 17-КС – методом тонкошарової хроматографії на силуфолі (“Лахема”, ЧРФР) з подальшою денситометрією на апараті “Ейпрай-Зюніор” фірми “Бекма”(США) та АФ-1 виробництва “Львівприлад”. Вираховували коефіцієнт відношення рівня екскреції 17-КС до 17-КГС (17-КС/17-КГС).

Оцінку вуглеводного обміну проводили шляхом визначення рівня глюкози (ортотолуїдиновим методом) і глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) методом Gabbay K.H. et al. (1979) з використанням стандартних наборів реактивів фірми Lachema (Чехія).

Ліпідний обмін оцінювали за рівнем загального холестерину (ЗХС), холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ). Дослідження здійснювали за методом Аllain C.C. et al. (1974) в модифікації фірми Labsystems (Фінляндія) (1974). Коефіцієнт атерогенності (КА) вираховували за формулою А.Н. Климова: КА=ЗХС – ХС ЛПВЩ/ХС ЛПВЩ.

Перекисне окислення ліпідів досліджували шляхом визначення в крові концентрації малонового диальдегіду (МДА) (Р.А. Тимирбулатов и др., 1986), стан системи антиоксидантного захисту – шляхом визначення вмісту супероксиддисмутази (СОД) (В.А. Костюк та ін., 1990). Кров для дослідження забирали при пункції ліктевої вени.

Вивчення імунної системи проводили шляхом кількісного визначення лімфоцитів та їх субпопуляцій методом непрямої імунофлюоресценції (В.П. Пінчук, 1990) з відповідними моноклональними антитілами до лейкоцитарних антигенів CD3, CD4, CD8, CD19, CD16 фірми “Сорбент” (Москва). CD3+ є маркером усіх Т-лімфоцитів, CD4+ - Т-лімфоцитів/ гелперів, CD8+ - Т-лімфоцитів/супресорів, CD19+ - В-лімфоцитів, CD16+ - NK-клітини. Обчислювали також імунорегуляторний індекс (ІРІ) (CD4+/CD8+).

Визначення концентрації основних класів сироваткових імуноглобулінів (IgA, IgM, IgG) проводили методом радіальної імунодифузії в гелі (Manchini I., 1965). Для підвищення точності методу використовували імуноелектродифузію. Рівень циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) у сироватці крові визначали за Кректоном у модифікації Гошкової (1978).

Гемостазіологічні дослідження проводили у хворих перед і після лікування: обчислення тромбоцитів за Brecker G. et al. (1951); визначення агрегації та дезагрегації тромбоцитів здійснювали за методом В.Р. Борн в модифікації Е.А. Захарія, М.В. Кінах (1986); автокоагуляційний тест (АКТ) за В. Berkard et al. (1937, 1965). Визначали наступні параметри: зсідаюча активність плазми крові на 2-й хвилині інкубації; МА – максимальна зсідаюча активність; Т1 – час досягнення 1/2 МА; Т2 – час досягнення МА; Н – прокоагулянтна властивість плазми; Ф – час зниження тромбопластин-тромбінової активності до ½ МА. Дослідження протромбінового часу (ПЧ) і протромбінового індексу (ПІ) за A.J. Quick (1966), фібриногену в плазмі крові за Rutberg (1961), активований час рекальцифікації (АЧР) за У. Бергердорф, Л. Рок (1954). Одночасне визначення зсідання крові, ретракції, спонтанного фібринолізу та гемостатичних властивостей кров’яного згустка здійснювали за Є.П.Івановим (1977,1983), антитромбіну ІІІ за методом Марбет - Вінтерштайна в модифікації Ю.Л. Кацадзе, М.А. Котовщиковой (1980).

Оцінку ендотеліальної функції проводили шляхом визначення рівня ендотеліну-1 у крові та вираженості ендотелійзалежної вазодилятації (ЕЗВД) діаметра плечової артерії. Рівень ЕТ-1 визначали за допомогою набору реактивів Endotelin-1 E/A Kit (Catalog N 58315) виробництва Cayman Chemicals Compani (США). Виразність ендотелійзалежної вазодилятації (ЕЗВД) – шляхом дослідження збільшення діаметра плечової артерії при допомозі проби з реактивною гіперемією за методикою D. Celennater (1992). Дослідження рівня прозапальних цитокінів – ІЛ-1b, ІЛ-6, ІЛ-8 у сироватці крові проводили імуноферментним методом з використанням набору реактивів НПО “Протеїновий контур” (Санкт- Петербург).

Зміни кісткової структури у хворих із СДС оцінювали за допомогою рентгенологічного дослідження стоп на апараті «NEO-DIAGNOМАX” (Угорщина).

Застосовували мікроскопічне дослідження виділень з ран і цитологію мазків-відбитків. Для посіву мікрофлори використовували матеріал із глибоких відділів гнійно-некротичного вогнища.

Гістологічні препарати вивчали після забарвлення гематоксиліном й еозином, пірофуксином за Ван-Гізоном. З метою експрес-діагностики флори мазки-відбитки з рани забарвлювали за Граммом. Динаміку цитограм вивчали за методикою М.П. Покровської та М.С. Макарова в модифікації М.Ф. Камаєва.

Одержані результати опрацьовані статистично з допомогою пакетів програм „Microsoft Offis Excel 2003” та „Statistica 6.0”. Рівень вірогідності (р) встановлювали за таблицею значень Стьюдента. Результати вважали вірогідними, починаючи зі значень р<0,05.

Результати дослідження та їх обговорення. Розподіл хворих за віком здійснювали згідно рекомендацій ВООЗ, прийнятих на Міжнародному семінарі з проблем геронтології: особи молодого віку (до 29 років), середнього (30-44), зрілого (45-59) і похилого (60 і старше). Найбільша частка хворих (50,2%) припала на пацієнтів зрілої вікової групи, які перебували у віці найвищої кваліфікації, працездатності та продуктивності праці (45-59 років) (табл.1).

Таблиця 1

Розподіл хворих на СДС за віком і статтю

Вікова група, роки	Хворі на синдром діабетичної стопи
	чоловіки		жінки		всього
	n	%	n	%	n	%
До 29 років	22	4,3	20	3,9	42	8,2
30-44 роки	31	6,1	23	4,5	54	10,6
45-59 років	147	28,8	109	21,4	256	50,2
60 і старше	84	16,5	74	14,5	158	31,0
Всього	284	55,7	226	44,3	510	100,0

При шпиталізації субкомпенсацію ЦД з початковими стадіями інфекційного процесу стопи діагностовано у 21,3% хворих. У інших на фоні генералізованого гнійно-некротичного процесу виявлено декомпенсацію ЦД. У всіх хворих констатували синдром ″взаємного обтяження″, у 61,2% пацієнтів виявлено ІІ-ІІІ ступені ожиріння.

У табл. 2 представлено розподіл хворих у залежності від форми СДС і ступеня тяжкості гнійно-некротичних уражень стопи: І-й ступінь діагностовано у 6 (1,18%) пацієнтів; ІІ-й – у 24 (4,8%); ІІІ-й – у 275 (53,9%); ІV-й - у 176 (34,5%); V-й (повне руйнування структур стопи) – у 29 (5,68%).

Таблиця 2

Розподіл хворих на СДС за формою та тяжкістю перебігу гнійно-некротичного процесу

Форма СДС	Частота ступеня ураження стопи за F. W. Wagner (1979)
	І		ІІ		ІІІ		ІV		V		всього
	n	%	n	%	n	%	n	%	n	%	n	%
Нейропатична	4	0,79	12	2,35	151	29,6	96	18,8	16	3,14	279	54,7
Нейроішемічна	2	0,39	10	1,97	85	16,7	48	9,41	8	1,56	153	30,0
Ішемічна	-	-	2	0,39	39	7,62	32	6,3	5	0,98	78	15,3
Всього	6	1,18	24	4,8	275	53,9	176	34,5	29	5,68	510	100,0

Нейропатичну форму СДС встановлено у 279 (54,7%) пацієнтів, у яких на фоні вираженого виразкового дефекту стопи не виявлено порушень кровообігу магістральних артерій нижніх кінцівок. У них відзначено задовільне кровопостачання в ділянці ранового дефекту з гнійно-фібринними або некротичними нашаруваннями. Нейроішемічну (мішану) форму СДС виявлено у 153 (30,0%) пацієнтів, у яких поряд з вираженими сенсорними та моторними розладами іннервації встановлено ослаблений або відсутній пульс на підколінній артерії та артеріях стопи. Під час хірургічної санації рани у хворих виявлено окремі кальцинати в стінках судин стопи та зниження рівня кровопостачання ранового вогнища.

Найчастіше гнійно-некротичні зміни стопи відзначено у хворих, тривалість ЦД в яких становила 20 і більше років (176 - 34,5% пацієнтів). Частота розвитку СДС в окремих групах хворих з тривалістю ЦД до 20 років суттєво не відрізнялася, крім групи до 5 років (43 - 8,43% пацієнти). Тривалість захворювання 5-9 років була у 17,65% пацієнтів; 10-14 років – у 19,02%; 15-19 років – у 20,40%; 20 років і більше – у 34,5%. Більшість хворих із тривалістю ЦД до 9 років не дотримувалися рекомендацій ендокринолога, самостійно підбирали для себе пероральні цукрознижувальні препарати та їх дозу, орієнтувалися виключно на самопочуття.

У 262 (51,4%) хворих з нейропатичною формою СДС в анамнезі стверджено трофічні виразки стопи, які раніше загоювалися в амбулаторних або стаціонарних умовах. У хворих з ішемічною формою СДС виразки гоїлися за типом сухої гангрени, основними клінічними ознаками у них були судоми литкових м’язів (82,3%), біль у нижніх кінцівках у стані спокою (54,1%) та при ходьбі (22,3%).

Найбільш раннім і постійним симптомом у хворих із периферійною діабетичною нейропатією було порушення температурної чутливості. При диференційній діагностиці інфікованих і неінфікованих виразок, а також при визначенні поширення інфекційного процесу в тканинах виникають певні труднощі. Це можна пояснити тим, що навіть при глибокому інфікуванні тканин у більшості хворих відсутні ознаки місцевої і загальної запальної реакції - підвищення температури тіла, лейкоцитоз, прискорення ШОЕ. Тому будь-яку виразку на стопі вважали інфікованою, яка може призвести до ампутації кінцівки і потребує невідкладного детального обстеження та інтенсивного лікування.