ЕФЕКТИВНІСТЬ РІЗНИХ ВАРІАНТІВ НЕЙРОПРОТЕКТОРНОЇ ТЕРАПІЇ ПРИ КЕТОАЦИДОТИЧНИХ КРИЗАХ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ

Короткий зміст

Матеріал та методи дослідження. Згідно з критеріями включення до дослідження відібрано 114 хворих з КАК на тлі ЦД 1 типу з розладами свідомості до коми або прекоми. З них рандомізовано 100 хворих, які в залежності від варіанту нейропротекторної терапії були розподілені на 4 групи. Хворі 1 групи (n=25) отримували стандартну ІТ КАК: регідратацію, інсулінотерапію, корекцію мікроциркуляції, кислотно-лужного стану та водно-електролітних порушень. У 2 групі хворих (n=25) на тлі вищезазначеної терапії з метою нейропротекції використовували актовегін (800 мг/доб) протягом 5 діб. Хворі 3 групи (n=25) на тлі стандартної ІТ одержували 1,5% розчин реамберину (400 мл/доб) 5 діб. У 4 групі хворих (n=25) нейропротекція поєднувала застосування актовегіну і реамберину у вищезазначених дозах. При надходженні до стаціонару та на етапах дослідження тяжкість КАК оцінювалась за критеріями Американської діабетичної асоціації (АDA, 2002 р.); ступінь неврологічного дефіциту – за шкалою ком Глазго-Пітсбург (ШКГП), тяжкість стану – на основі APACHE II.

Фізикальне обстеження, антропометричні вимірювання, визначення частоти пульсу, дихання, температури тіла, артеріального і центрального венозного тиску виконували згідно з правилами пропедевтики внутрішніх захворювань. Оцінку тяжкості стану за шкалою АРАСНЕ II здійснювали на підставі аналізів крові, сечі, загального білка, сечовини, креатиніну, електролітів, які виконували за уніфікованими методиками.

Дослідження церебрального метаболізму проводили за методикою югулярної оксиметрії, глюкозометрії та лактатметрії. Суть її полягає в порівняльному дослідженні вмісту О₂, глюкози та лактату, що надходять до головного мозку та відтікають від нього. Оцінку кисневого бюджету проводили в межах концепції – “Глибока картина крові” за допомогою аналізатора газів крові “Bayer Diagnostics” (Німеччина). Концентрацію глюкози у крові, що притікає до головного мозку та відтікає від нього, вимірювали глюкозооксидазним методом на апараті "Ексан-Г" (Литва). Вміст лактату у крові, що притікає та відтікає від головного мозку, досліджували ензиматичним методом за допомогою стандартного набору реактивів фірми “Lachema” (Чехія) на спектрофотометрі PV 1251C (Білорусь). Для верифікації метаболічного ацидозу, до якого належить кетоацидоз, використовували показник аніонної різниці, який розраховували за формулою (П. Марино, 1998):

Аніонна різниця (ммоль/л) = [Na⁺] - [Cl^-] + [HCO₃^-],

де [Na⁺] – концентрація іонів натрію в плазмі (ммоль/л);

[Cl^-] – концентрація іонів хлоридів в плазмі (ммоль/л);

[HCO₃^-] – концентрація іонів бікарбонату в плазмі (ммоль/л).

Рівень загального холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїдів низької та високої щільності визначали у сироватці крові ферментативним методом за допомогою стандартних наборів реактивів “Lachema” (Чехія). Оцінку центральної гемодинаміки проводили методом інтегральної реографії тіла (реограф “РГ 4-01”) за М.І. Тищенко. Реєстрували: систолічний та діастолічний артеріальний тиск, частоту серцевих скорочень (ЧСС), ударний об’єм (УО) з подальшим розрахунком серцевого індексу (СІ), ударного індексу (УІ), загального периферичного судинного опору (ЗПСО).

Точки контролю: надходження до ВІТ, 1, 2, 3 та 5 доби від початку ІТ.

Для вивчення впливу перенесеного КАК на функціональний стан головного мозку, оцінки віддалених результатів лікування та виявлення ймовірної залежності їх від якості ІТ проводили нейропсихологічне дослідження в 3 етапи (при виході з коми, на 5 та на 27–30 доби від початку ІТ). Ментальний статус оцінювали за такими когнітивними функціями, як увага, пам’ять, мислення.

Стійкість уваги визначали за “Коректурною пробою” з використанням таблиць В.Я. Анфімова, що дозволяє оцінити обсяг і концентрацію уваги. Таблиці були адаптовані нами для даної категорії хворих: було збільшено розмір шрифту й зменшено кількість літер у рядку з 40 до 30, з наступним введенням поправочного коефіцієнту (1,33) при обчисленні коефіцієнту стійкості уваги (КСУ) для отримання результатів, порівняльних з загальноприйнятими.

Короткострокову та довгострокову пам’ять вивчали за методикою “10 слів” у вигляді тексту з 10 не зв’язаних логічно слів, з попереднім п’ятиразовим їх повторенням протягом короткого часу й відстроченим (через 30 хвилин) шостим повторенням, проведеним без попереднього зачитування, з побудовою “кривої запам’ятовування” для визначення динаміки вербальної пам’яті й стомлюваності.

Образне мислення вивчали за методикою “Виключення понять”, що дозволяє оцінити сформованість понятійної сфери пацієнта, здатність до класифікації й аналізу. Суть методики полягала в наступному: пацієнтам пропонувалися 10 рядів слів. У кожному рядку чотири слова були об’єднані загальним родовим поняттям, п’яте слово до нього не належало. У кожному випадку необхідно було вказати в списку зайве слово, а також назвати родове поняття для чотирьох слів, які залишились. При оцінці результатів ураховувалася кількість правильних відповідей, точність підбору родового поняття для чотирьох слів і підставу для виключення п’ятого слова.

Отримані в процесі дослідження результати були оброблені за допомогою ліцензійної програми “Microsoft Excel 2003” (11. 8211, 8202 SP3. Номер продукту 74017-640-3377906-57915) у середовищі “Windows XP–2002” з використанням IBM-586-MMX. Оцінка вірогідності проводилася за t-критерієм Ст’юдента.

Результати роботи та їх обговорення. Аналіз вихідного стану хворих виявив, що КАК викликають багаторівневі зміни в життєво важливих системах організму, що призводить до порушення основної функції головного мозку – свідомості. Так, при наявності тяжкого ступеня КАК тяжкість стану хворих за шкалою APACHE II оцінювалася в 22,7 ± 3,4 балів, а зміни у неврологічному стані за ШКГП відповідали 19,5 ± 7,2 балам, що підтверджувало наявність прекоми/коми.

Порушення обміну О₂ на етапі надходження із легень характеризувалися зниженням парціального тиску кисню у крові, що притікає до головного мозку (РаО₂) на 18,8% (р<0,05) від норми, що свідчило про помірне зниження дифузійних властивостей альвеолярно-капілярної мембрани та обумовлювало зниження насичення гемоглобіну киснем крові, що притікає до головного мозку (SаО₂)  на 13,8% (р<0,05) від норми. Помірна гіпоксемія незначно (на 4,6% від норми, р<0,05) зменшувала вміст кисню у крові, що притікає до головного мозку (СtaО₂). Аналіз гемодинамічної складової газообміну виявив, що УО був нижчим від норми на 34,4% (р<0,05), УІ – на 29,6% (р<0,05). Разом з тим, ЧСС перевищувала норму на 57,9% (р<0,05), а ЗПСО – на 52,03% (р<0,05). Це обумовлювало відносно гіпердинамічний  тип  гемодинаміки  (СІ – 4,1 ± 0,3 л/хв×м²)  з  вираженою гіпервазотонією, що дозволяло забезпечити DO₂ на рівні 671,9 ± 5,9 мл/хв×м² або на 8,6% (р<0,05) понад норму. Формування компенсаторного механізму у вигляді десатурації артеріальної крові (парціальний тиск кисню у крові, що відтікає від головного мозку (РjО₂) становив 43,7% від норми) сприяло збільшенню понад норму VO₂ – до 40,1% (р<0,05), коефіцієнта утилізації кисню (КУО₂)  – до 29,4% (р<0,05). Проте, цього було недостатньо для забезпечення високих метаболічних потреб тканин. Так, аналіз виявив, що рівень глюкози перевищував норму як у крові, що притікає до головного мозку (на 369,7%, р<0,01), так і у крові, що відтікає від нього (на 418,2%, р<0,01). Це свідчило про відсутність надходження основного енергетичного субстрату – глюкози до клітин головного мозку та про наявність енергодефіциту на клітинному рівні, незважаючи на велику кількість енергетичного субстрату (“голод серед достатку”). Енергодефіцит в організмі та в головному мозку, зокрема, підтверджувався збільшенням лактату у крові, що притікає до мозку (на 175% понад норму, р<0,01) та у крові, що відтікає від нього (на 197,8% понад норму, р<0,01). Метаболічні зсуви гіпоксичного характеру призводили до декомпенсованого метаболічного ацидозу. Так, рНа достовірно знижувалася до 7,0, а рНj – до 6,9. Це супроводжувалося достовірним накопиченням недоокислених продуктів обміну: ВЕ у крові, що притікає до головного мозку та відтікає від нього, знижувався відповідно на 1569% (р<0,01) та на 5675% (р<0,01) від норми. Тобто, в умовах КАК на тлі ЦД 1 типу формувалася “гіпоксія без гіпоксемії” що, у першу чергу, негативно впливало на функціональний стан клітин з високим рівнем метаболізму, зокрема, головного мозку та пояснювало клінічні прояви КАК у вигляді порушень свідомості до прекоми/коми. Водночас, це припускало перспективність використання нейрометаболічних препаратів на тлі КАК.

Порівняльний аналіз особливостей змін у кисневому бюджеті, церебральному метаболізмі та механізмах їх забезпечення у хворих з різними варіантами нейропротекторної ІТ виявив наступне.

Швидкість відновлення основної функції головного мозку – свідомості залежала від варіанту нейропротекторної терапії. Так, у групах хворих, що отримували реамберин та сполучення його з актовегіном, на 1 добу лікування оцінка свідомості перевищувала вихідний рівень, відповідно, на 45,1% – 55,03% (р>0,05), рівень стандартної терапії – на 25,7% – 29,7% (р<0,05). У групі хворих, що отримували актовегін, темп відновлення був меншим і складав 42,6% (р>0,05) від вихідного рівня або всього на 14,4% (р>0,05) перевищував рівень стандартної терапії. Це свідчило про синергічну дію сполучення актовегіну з реамберином та відповідало поновленню свідомості до сопору. На 2 добу спостереження позитивна динаміка зберігалася. На цьому етапі хворі 4 групи практично відновлювали свідомість до норми, тоді як у хворих інших груп темп відновлення свідомості був меншим. Так, на даному етапі дослідження рівень свідомості у хворих 3 групи відповідав оглушенню або був меншим від норми на 14% (р<0,05), а у хворих 1 та 2 груп знаходився на рівні сопору без вірогідної різниці між групами. На 3 добу спостереження у хворих 4 групи ми відзначали ясну свідомість, тоді як у хворих, що отримували реамберин, рівень свідомості відповідав оглушенню, а у хворих 1 та 2 груп – знаходився на рівні сопору. І тільки на 5 добу лікування ми відзначали повне відновлення свідомості незалежно від варіанту ІТ. Таким чином, відновлення свідомості було прискорено на 8,7± 4,3 годин (р<0,05) у групі з актовегіном, на 10,8 ± 4,6 годин (р<0,05) у групі з реамберином та на 19,2 ± 3,8 годин (р<0,05) у групі хворих, що отримували комбінацію актовегіну і реамберину, проти хворих із стандартною ІТ.

Аналіз надходження О₂  із легень виявив, що, незалежно від варіанту ІТ, на 1 добу лікування РО₂ у крові, що притікає до головного мозку, був нижчим від норми на 13,7% (р<0,05) та вірогідно не відрізнявся від вихідного рівня, тоді як ступінь десатурації її залежав від варіанту ІТ. Так, у 3 та 4 групах РО₂ у крові, що відтікає від головного мозку, був нижчим від норми, відповідно, на 25,1% (р<0,05) та 22,9% (р<0,05) і перевищував рівень 1 групи на 20,6% (р>0,05) та на 24,1% (р<0,05), відповідно (рис. 1, 2). І тільки у хворих 1 групи РjО₂ становив 62,2% (р<0,05) від норми, що свідчило про наявність в них найбільших метаболічних зсувів. На 2 добу лікування у перших трьох групах дослідження рівень РаО₂ не мав тенденції до зростання відносно попереднього етапу спостереження і тільки у хворих 4 групи, які отримували сполучення актовегіну з реамберином, виникала тенденція до нормалізації показника, оскільки значення його до 11,5% (р<0,05) перевищувало попередні групи. Це було на 7,2% (р<0,05) меншим від норми. Саме у хворих цієї групи ми відзначали нормалізацію показника вже на 3 добу лікування, тоді як у хворих 2 та 3 груп РаО₂ не досягав норми, відповідно, на 7,5% (р<0,05) та на 9,3% (р<0,05), вірогідно не відрізняючись між групами, а у хворих, що отримували стандартну терапію, дефіцит РаО₂ був найбільшим і становив 14,1% (р<0,05) від норми. Дана тенденція зберігалася і на 5 добу спостереження.