Клінічно-уродинамічне обгрунтування використання медикаментозної терапії гіперактивного сечового міхура у жінок

Короткий зміст

         Матеріали та методи дослідження. Для вирішення задач дисертаційної роботи було обстежено 108 пацієнток передменопаузного та менопаузного вікового періоду, віком 40-75 років (середній вік 55,26±13,53 років), у яких було вперше діагностовано ГСМ із нетриманням сечі та які раніше не отримували лікування з приводу цього захворювання. Дослідження проводилось на базі Буковинського державного медичного університету. Відбір хворих відбувався при наявності симптомів ГСМ (мінімум два епізоди УНС/24 год., мінімум 10 епізодів сечовипускання/24 год.), та за умов відсутності попереднього лікування і підписання інформованої згоди щодо проведення дослідження. Провідним критерієм діагностики ГСМ була детрузорна гіперактивність (явна або прихована), яка виявлялась проведенням цистотонометрії. В результаті чого 108 пацієнток були розподілені на дві групи. До першої «основної» увійшло 62 особи, які мали підтверджену уродинамічно гіперактивність детрузора. Решта 46 пацієнток мали лише симптоми ГСМ, але уродинамічні показники не зазнали змін навіть при проведенні провокаційних проб. Ці жінки склали контрольну групу. Серед жінок основної групи (n-62) середня тривалість захворювання на ГСМ із нетриманням сечі складала 8,21±6,91 років, причому середня кількість епізодів сечовипускання у вдень (полакіурія) складала 11,86±3,58 епізодів/день, вночі (ніктурія) – 3,03±1,38 епізодів/ніч. Важкість нетримання сечі характеризувалась за кількістю гігієнічних прокладок, які були використані впродовж доби. Тривалість використання прокладок у жінок основної групи складала 6,67±4,42 років. Під час вивчення анамнезу хвороби були отримані дані про наявність супутніх захворювань, серед яких, гінекологічні захворювання спостерігались у 19 пацієнток (31%). До них належали 11 пацієнток (18%), які мали фіброміому матки; 6 пацієнток (10%) кисти яєчників; 2 пацієнтки (3%) хронічні запальні захворювання органів малого тазу та 6 пацієнток (10%) опущення тазових органів різного ступеню. З приводу гінекологічної патології 10 пацієнток отримали оперативне лікування, а саме трансабдомінальна гістеректомія виконана 6 пацієнткам (31%), видалення додатків матки 4 пацієнткам (21%). З наведених даних видно, що кожна третя жінка мала гінекологічну патологію, більшість з яких (52%) була оперована, що узгоджується з відомостями, які містяться в публікаціях за темою.

          Всі пацієнтки проходили загальноклінічне обстеження, яке включало визначення основних лабораторних показників крові та сечі, проведення тесту на вагітність. Інструментальні методи обстеження включали: ультразвукове обстеження органів черевної порожнини, заочеревинного простору та органів малого тазу, визначення об’єму залишкової сечі після сечовипускання. Урологічне опитування пацієнток щодо наявності та інтенсивності симптомів ГСМ проводилось із заповненням пацієнтками спеціалізованих опитувальників, таких як щоденник сечовипускання, щоденник „частота-об’єм” та міжнародний опитувальник оцінки якості життя за Кінгом (KHQ).

         Уродинамічне обстеження проводились на обладнанні WIEST Urodynamics Sirius 8000 (Німеччина). У відповідності до  критеріїв ICS, гіперактивність детрузора (ГД) - уродинамічно підтверджений стан, що характеризується наявністю скорочень детрузора (спонтанних або провокованих) під час фази наповнення сечового міхура. Критеріями ГД виступали – поява фазних або термінальних скорочень міхура внаслідок різкого зростання детрузорного тиску (Pdet, см вод.ст.) при малих об’ємах наповнення сечового міхура. Поява піків зростання Pdet під час провокаційних проб на фоні максимальної цистометричної ємності дозволяла виявити приховану форму ГД. Урофлоуметрія проводилась з метою дослідження уродинаміки під час фази вигнання після проведення цистотонометрії.

         Перед початком лікування пацієнтки основної групи (n-62) були розподілені на групи відповідно до методу лікування. Пацієнтки групи А перорально отримували препарат (пропіверину гідрохлорид, Mictonorm®, Apogepha Arzneimittel GmbH, Німеччина) у ER- формі (30 мг одноразово); групи В у ІR- формі (15 мг двічи на день) та група С (плацебо). Препарат та плацебо приймався всіма пацієнтками впродовж чотирьох тижнів. Після завершення прийому препарату проводилась оцінка ефективності, толерантності та побічних дій проведеного лікування на основі даних щодо об’єктивного покращення стану. Результати проведеного лікування пацієнтки оцінювали як «дуже добре», «добре», «помірно», «незадовільно». Об’єктивна оцінка здійснювалась за зменшенням симптомів, а також за зміною об’єму сечовипускання після проведення лікування. Толерантність (переносимість) препарату оцінювалась за кількістю його побічних дій під час та після завершення лікування.

         Математична обробка отриманих даних проводилась з використанням ліцензованої статистичної програми STATISTICA (виробник StatSoft, версія 7.0, 2007) та електронних таблиць статистичної програми Windows XP Excel. Статистична оцінка ефективності застосування препарату у двох формах відносно плацебо проводилась згідно до нульової гіпотези, що препарат у двох формах ефективніше за плацебо. Аналіз толерантності, побічних дій, лабораторних даних проводився методами описової статистики з використанням показників: кількості випадків (n), середнього значення (М), стандартного відхилення (м). Відмінність розподілу величин від нормального значення рахувалась статистично достовірною при p<0,05 та інтервалу довіри  95% .

         Результати власних досліджень. Аналіз особливостей клінічних проявів гіперактивного сечового міхура у жінок із нетриманням сечі показав, що такі симптоми як ургентність та ніктурія зустрічаються у 100% випадків. Полакіурія мала місце у 97% пацієнток. Помірний ступінь ніктурії (1-2 епізоди/ніч) зустрічається у 30% пацієнток, середній (3-4 епізоди/ніч) відповідно у 58% та важкий (більше 5 епізодів/ніч) у 12% випадків. У переважної більшості пацієнток основної групи (61%) нетримання сечі внаслідок імперативних покликів виникало на протязі першого року захворювання, у 7% на протязі перших трьох років, у 14% даний симптом турбував від 4 до 7 років та у 18% більше 8 років. Легкий ступінь нетримання сечі (1-3 прокладки/день) спостерігався у 45% пацієнток, середній ступінь (4-6 прокладки/день) у 16%, важкий ступінь (більше ніж 7 прокладок/день) у 6% пацієнток, взагалі не використовували прокладки 33% пацієнток. Оцінка тривалості використання прокладок показала, що 40% пацієнток використовували прокладки на протязі першого року від початку захворювання, 9% жінок на протязі перших трьох років, 3% впродовж 4-7 років, 12% більше 8 років, 36% жінок прокладками не користувались.

         Аналіз результатів цистотонометрії показав, що ГСМ уродинамічно проявляється фазними/термінальними скороченнями міхура під час наповнення (істинна гіперактивність) або під час провокаційних проб на фоні максимальної цистометричної ємності (прихована гіперактивність). У пацієнток основної групи на фоні достовірного зростання об’єму наповнення сечового міхура (від 70,8±10,2 мл при першому поклику до 179,2±19,4 мл при максимальному поклику) спостерігалось високе значення детрузорного тиску (від 5,2±1,2 мм. вод.ст. першому поклику до 8,42±1,9 мм. вод. ст. при максимальному поклику), яке статистично не відрізнялось між окремими покликами. Тоді як у пацієнток контрольної групи під час цистотонометрії достовірному зростанню об’єму наповнення сечового міхура (від 77,8±9,9 мл при першому поклику до 202,0±29,3 мл при максимальному поклику) відповідало достовірне зростання значень детрузорного тиску (від 3,5±0,7 мм. вод.ст. першому поклику до 7,2±1,4 мм. вод. ст. при максимальному поклику). При цьому варто наголосити, що показники детрузорного тиску, особливо при першому поклику, у жінок з ГД суттєво вищі ніж у пацієнток контрольної групи (в 1,5 рази при першому та в 1,2 рази при максимальному, р<0,05). На підставі графічного аналізу цистотонограм було виділено істинну (58% випадків) та приховану (42% випадків) форми ГД. Істинна ГД характеризується появою піків зростання детрузорного тиску під час проведення цистотонометрії до досягнення максимальної цистометричної ємності міхура. Істинній формі ГД суб’єктивно відповідає гіперчутливий сечовий міхур. Прихована форма ГД характеризується появою піків зростання детрузорного тиску лише внаслідок проведення провокаційних проб (покашлювання, проштовхування по череву) на фоні максимальної цистометричної ємності.

         Внаслідок проведеного дослідження у фазі вигнання сечі були виявлені урофлоуметричні особливості ГСМ. Вони полягають у: достовірному збільшенні максимальної швидкості сечовипускання - Qmax на 20% (24,0±2,3 мл/с - контрольна група; 29,2±2,5 мл/с – дослідна група); збільшенні об’єму досягнення максимальної швидкості сечовипускання - VQmax на 28% (70,5±12,0 мл - контрольна група; 90,2±13,4 мл - дослідна група), загального потоку сечі - Qave на 23% (13,7±1,8 мл/с - контрольна група; 16,0±2,1 мл/с - дослідна група) і зменшення об’єму сечовипускання - Vura на 22% (272,5±41,4 мл - контрольна група; 214,5±24,5 мл - дослідна група). Аналіз показників урофлоуметрії дозволив виділити три типи патологічних урофлоуметричних кривих. Серед них розрізняють ургентний, дизкоординований та обструктивний типи. Найбільш типовим виявився дизкоординований тип (53% випадків) урофлоуметричної кривої, який виникає внаслідок порушенням координації роботи детрузора та уретри у вигляді піків із значною амплітудою коливань, високим значеннями Qmax до досягнення максимальної швидкості сечовипускання - TQmax, низькими значеннями VQura при подовженому уретральному сегменті. Детрузорний сегмент складав менше третини часу потоку - TQ, коли уретральний був подовжений на більше ніж третину часу цього показника. Аналіз відносно контрольних показників виявив зростання Qmax, TQmax, Qave із зменшенням прискорення - Acc. Даний тип кривої може бути використаний для скринінгової діагностики дисфункцій нижніх сечовивідних шляхів у жінок.

         Аналіз впливу супутньої гінекологічної патології на клінічні особливості гіперактивного сечового міхура із нетриманням сечі показав, що для пацієнток із фіброміомою матки частіше зустрічалась ургентність (4,92 епізодів/24год у 5% випадків), для кист додатків матки більш характерний прояв полакіурії (15,66 епізодів/24год у 16% випадків) та ніктурії (5,05 епізодів/24год у 5% випадків). Ургентне нетримання сечі з тривалим використанням прокладок (9,5 років) частіше зустрічалось у пацієнток із генітальним пролапсом (6% випадків). Після перенесеної резекції додатків матки в анамнезі більш вираженими симптомами виступали: полакіурія (9,75 епізодів/24год у 10% випадків) та ніктурія (4,33 епізодів/24год у 4% випадків). У пацієнток з гістеректомією в анамнезі інтенсивність епізодів нетримання сечі становила (4,58 епізодів/24год у 5% випадків).

         Ефективність проведеного лікування оцінювалась у відповідності до зменшення основних симптомів ГСМ. Зменшення вираженості полакіурії було виражено як у групі А (пропіверин-ER) так і у групі В (пропіверин-IR). Ургентність у групі А внаслідок проведення лікування була в 2,42 рази меншою ніж до лікування та в 1,42 рази менше у групі С (плацебо). В групі В достовірної різниці між групою С не було виявлено. Оцінка вираженості нетримання сечі внаслідок лікування показала відсутність значного ефекту у групі А у порівнянні з плацебо. Вираженість ніктурії у групі А препарат зменшував в 1,62 рази, у групі В у 1,34 разів відносно плацебо. Препарат у ER-формі (група А) показав кращу ефективність відносно плацебо по всіх основних симптомах гіперактивного сечового міхура (p<0,05). Препарат у ІR-формі (група В) показав кращу ефективність відносно групи С (плацебо) лише відносно полакіурії та ніктурії. Щодо ургентності та нетримання сечі відносно групи С значної ефективності препарату у ІR-формі не було зафіксовано. Препарат у новій ЕR-формі має переваги щодо ефективності по всіх симптомах гіперактивного сечового міхура відносно стандартної ІR-форми.

         Аналіз результатів лікування показав, що для пропіверину-ЕR (група А) та пропіверину-ІR (група В) «дуже добра» ефективність спостерігалась у 33% та 36% випадків, що незначно відрізняється між собою. «Добра оцінка» ефективності більше спостерігалась для пропіверину-ЕR ніж для пропіверину-ІR. Зміна об’єму сечовипускання була зафіксована лише для пропіверину-ЕR із його збільшенням на 38% від значення до лікування. При оцінці сумарних показників переносимості, які пацієнтки оцінювали як «дуже добрі» та «добрі» для пропіверину-ЕR було зафіксовано у 96% випадків, для пропіверину-ІR у 68% випадків, для плацебо у 92% випадків відповідно.

         Найбільш вагомими периферичними побічними ефектами препарату були порушення зору (нечіткість зору внаслідок порушення акомодації кришталика) та сухість слизових оболонок рота та очей. Так, для пропіверину-ER сумарна кількість побічних ефектів (порушення зору та сухість слизових оболонок) складала 74%, для пропіверину-ІR відповідно 59% у порівнянні з  плацебо. По важкості вони були незначні, легко переносились пацієнтками та не погіршували їх якість життя.

         Оцінка якості життя та тривалості збереження ефекту лікування проводилась одразу після завершення лікування та через 6 місяців на основі даних опитувальника якості життя за Кінгом. Аналіз показників всіх доменів опитувальника (КHQ1-5) показав перевагу препарату в групах А і В відносно плацебо по загальним складовим показникам якості життя одразу після завершення лікування. Практично по всіх доменах опитувальника спостерігався виражений ефект плацебо (група С) відносно початкового рівня. Найбільший ефект препарату в порівнянні з плацебо було досягнуто в показниках психологічного стану (КHQ1) та суспільної діяльності (КHQ3) пацієнток. Загальний бал опитувальника КHQ через шість місяців (KHQ1-5 групи А – 38,6; В – 33,8; та С – 38,0)  практично відповідав такому як до початку лікування ( групи А – 39,5; В – 41,6; С – 39,7). Такий сумарний бал якості життя відповідав її помірному та значному погіршенню. При аналізі кожного із доменів КHQ показники балів також відповідали значенням до початку лікування. Суб’єктивно пацієнтки розцінювали свій стан як такий же, або гірший ніж перед початком лікування. Тривалість збереження ефекту лікування складала до трьох місяців після завершення останнього прийому препарату. Починаючи з четвертого місяця після завершення лікування спостерігалось поступове повернення симптомів ГСМ із погіршенням якості життя.

         Вищевикладене дозволило запропоновувати алгоритм діагностики та лікування хворих на ГСМ із нетриманням сечі. Він дозволяє використовувати окремо та поєднано симптоматичний та уродинамічний підходи у діагностиці, проводити вибір тактики лікування, вибір препарату, його фармакологічної форми та тривалості застосування, об’єктивно оцінювати ефективність та його переносимість (рис.1). На першому етапі у пацієнток із скаргами на симптоми нижніх сечовивідних шляхів (НСШ) проводиться детальний збір анамнезу та скарг. За допомогою лабораторно-інструментальних методів виявляється наявність або відсутність анатомічної патології НСШ (пухлини, вади розвитку). При оцінці симптомів, особлива увагу приділяється їх тривалості, попереднє лікування та його ефективність, зв'язок із перенесеними запальними захворюваннями НСШ, гінекологічними захворюваннями та оперативними втручаннями на органах малого тазу. Серед гінекологічних захворювань, які можуть супроводжуватись симптомами ГСМ із нетриманням сечі, виділяються запальні захворювання НСШ, кісти додатків матки тощо. В меншій мірі симптомами ГСМ можуть супроводжуватись фіброміома матки та генітальний пролапс.