СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ТА БІОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ АМІДОВАНИХ ПОХІДНИХ 4-ГІДРОКСИ-2-ОКСО-1,2,5,6,7,8-ГЕКСАГІДРО- ХІНОЛІН-3-КАРБОНОВИХ КИСЛОТ

Короткий зміст

Аналіз літературних даних свідчить про те, що в плані пошуку нових потенційних протитуберкульозних засобів особливий інтерес представляють амідовані похідні 4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот. Продовжуючи дослідження в цій області, у своїй роботі ми фактично поставили перед собою завдання прослідкувати, яким же чином відіб’ється на біологічних властивостях вивчених раніше похідних 4-гідроксихінолонів-2 відновлення бензольної частини молекули їхнього хінолінового ядра. Така модифікація повинна неминуче привести до значної структурної перебудови молекули, а значить суттєво вплине на біологічну активність і тим самим дозволить виявити важливі для подальших досліджень структурно-біологічні закономірності.

Цілком очевидно, що селективне гідрування того чи іншого фрагменту легкодоступних 4-гідроксихінолонів-2 навряд чи можна визнати простою у виконанні операцією. Тому синтез цільових 1,2,5,6,7,8-гексагідропохідних ми запропонували проводити за більш ефективною та однозначною синтетичною схемою, основаною на використанні як вихідного напівпродукту етилового ефіру циклогексанон-2-карбонової кислоти 1. Завдяки сусідству з досить сильним акцептором електронів – етоксикарбонільним угрупуванням – кетогрупа цієї сполуки легко піддається нуклеофільній атаці з боку аміаку чи первинних аліфатичних амінів з утворенням відповідних основ Шиффа 2, які надалі таутомеризуються в єнаміни 3 (Схема 1).

Утворення єнамінів 3 і є ключовою стадією розробленого нами методу одержання 1R-3-алкоксикарбоніл-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохі-нолінів, оскільки саме на цьому етапі формується гідрована в умисно запланованих місцях частина майбутнього хінолінового ядра. Подальше ж ацилювання етоксималонілхлоридом та слідуюча за ним внутрішньомолеку-лярна гетероциклізація за Дікманом анілідів 4 проводяться традиційними методами і ускладнень не викликають. Слід все ж таки мати на увазі, що при застосуванні як основного каталізатору метилату натрію в середовищі безводного метилового спирту циклізація анілідів 4 супроводжується не тільки замиканням хінолонового циклу, але й одночасною переетери-фікацією. Не зважаючи на значну кількість стадій, в усіх розглянутих нами прикладах виходи ефірів 6 залишаються досить високим – 78-85%, що дозволяє рекомендувати запропонований нами метод як препаративний.