ГОСТРИЙ ІНФАРКТ МІОКАРДА У ХВОРИХ ПОХИЛОГО ТА СТАРЕЧОГО ВІКУ: КЛІНІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ, ГЕМОКОАГУЛЯЦІЙНІ, ЕНДОТЕЛІАЛЬНІ, ПРОЗАПАЛЬНІ ПОРУШЕННЯ ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ

Короткий зміст

Клінічна характеристика та методи дослідження. При виконанні роботи обстежено 572 хворих на гострий інфаркт міокарда (ГІМ), що були госпіталізовані у інфарктне відділення КМКЛ № 5 протягом перших 24 годин з початку розвитку больового синдрому. Діагноз гострого інфаркту міокарда був встановлений на підставі клінічних, електрокардіографічних та біохімічних критеріїв, згідно рекомендацій Комітету експертів ВООЗ та Європейської спілки кардіологів
2008 року.

В процесі однорічного спостереження, 34 особи померло  від некардіальних захворювань, 18 пацієнтів не змогли закінчити дослідження і були виключені з остаточного аналізу. З дослідження були також виключені хворі з серцевою недостатністю   ІІб-ІІІ ст. за класифікацією Василенка В.Х.-Стражеска М.Д., з тяжкою формою цукрового діабету, гострим порушенням мозкового кровообігу зі стійкою неврологічною симптоматикою, деменцією, неконтрольованою артеріальною гіпертензією, тяжкою печінковою або нирковою недостатністю, гормонозалежною бронхіальною астмою. Хворі з супутніми вродженими порушеннями системи гемостазу, гострими запальними процесами, онкологічними та захворюваннями сполучної системи не включалися в дослідження.

До остаточного аналізу увійшли результати обстеження 512 хворих на ГІМ. Згідно віку, всі хворі були розподілені на 3 підгрупи – до 65 років –191 хворий
(І група), віком 65–74 роки – хворі похилого віку (Фролькіс В. В.1967), – 156 осіб
(ІІ група) та віком старше 74 років – 165 осіб, що сформували ІІІ групу.

Ми не знайшли достовірних вікових відмін у розмірі та локалізації ІМ. однак,
у хворих старечого віку достовірно частіше ніж у хворих І групи відмічався в анамнезі попередній ІМ (р<0,05) та АГ (р<0,05). Частота попередньої стенокардії достовірно частіше зустрічалася серед хворих ІІ та ІІІ групи – у 95 (60,9 %) та
131 (79,4 %) хворих відповідно.

У всіх хворих вивчали клінічний перебіг хвороби, динаміку формування зони некрозу шляхом визначення активності сироваткової КФК та її ізоформи МВ, міоглобіну та тропоніну І в периферійній венозній крові.

В субдослідженнях оцінювали динаміку гемокоагуляційних та тромбоцитарних змін, швидкість відновлення функції ендотелію під впливом наступних препаратів: стрептокінази – у 78 хворих, урокінази – у 20 хворих, тканинного активатора плазміногену – у 13 хворих, еноксапарину – у 83 хворих, синтетичного пентасахариду фондапаринуксу – у 53 хворих. Клопідогрель призначався
84 хворим. ІАПФ периндоприл приймав 61 хворий, лізіноприл – 56 хворих, каптоприл – 86 хворих.

Для вирішення поставлених завдань, були вивчені основні показники гемоваскулярного гемостазу: функціональний стан ендотелію, тромбоцитів, лейкоцитів, прокоагулянтні та антикоагулянтні фактори плазми, показники системи фібринолізу, а також маркери локального та системного запалення, які можуть впливати на його дестабілізацію.

Функціональну активність ендотелію досліджували флоуметричним методом за допомогою тесту реактивної гіперемії. Венозна оклюзивна флоуметрія характеризувалась вимірюванням об′ємної швидкості кровотоку до- та на висоті тесту, визначався приріст об’ємної швидкості кровотоку (ПОШК) з вираховуванням індексу реактивності (ІР) за оригінальною методикою (патент на корисну модель № 7425 7 А61 В8/06 від 15.06.2005).

Аналіз плазмового гемостазу – частково активований тромбопластиновий час (ЧАТЧ), тромбіновий час (ТЧ) визначали в гемокоагуляційній лабораторії кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 1 Національного медичного університету імені О. О. Богомольця за стандартними коагулологічними методиками, рівень фібриногену (ФН) – за допомогою хронометричного методу (за Клаусом). Фібринолітичний потенціал оцінювали за фібринолітичною активністю еуглобуліну плазми (ФАЕП), антикоагулянтну активність – за динамікою рівнів антитромбіну
ІІІ (АТ ІІІ) та протеїну С (ПС). Для виведення нормативних вікових показників гемостазу паралельно вивчали зразки плазми крові, отриманої у попередньо обстежених 22 хворих на хронічну ІХС старше 65  років (середній вік 69,2±4,1 р.).

Стан тромбоцитарного гемостазу оцінювали за динамікою рівнів спонтанної та індукованої  агрегації тромбоцитів. Дослідження проводили на двохканальному лазерному аналізаторі агрегації тромбоцитів 230LA БІОЛА турбідіметричним методом. Оцінювали рівні спонтанної та індукованої агрегації тромбоцитів. В якості індукторів використовували АДФ в кінцевій концентрації 5 мкмоль/л, адреналін – 1 мкмоль/л та колаген 0,1 мг/мл. За кривою світлопускання реєструвались 2 основних показники агрегації – ступінь агрегації та її швидкість.

В клініко-біохімічній лабораторії київської міської клінічної лікарні № 5 проводилося визначення концентрації С-РП за допомогою турбідіметричного методу на багатофункціональному біохімічному аналізаторі. Використовувався діагностичний набор фірми Cormаy (Польща). Визначене попередньо у 22 хворих на хронічну ІХС віком старше 65  років, межове значення С-РП становило 10 мг/л.

Дослідження цитокінів та фактору росту проводилося в центральній імунологічній лабораторії Київського міського центру СНІД. Визначення інтерлейкінів 6 та 1ß (ІЛ-6, ІЛ-1ß), тумор-нектотичного фактору-α (ТНФα) у сироватці проводилося за допомогою набору реагентів виробництва ООО «Контур Протеїна» Росія. Для визначення рівнів показників був використаний твердофазний імуноферментний метод з додаванням пероксидази хрону в якості індікатора. Визначені попередньо у 22 хворих на хронічну ІХС віком старше 65  років, межові значення інтерлейкінів 6 та 1ß становили 6 та 34 пг/мл, ТНФ α- 50 пг/мл відповідно.

З аналізу були виключені хворі з підвищеним рівнем С-РП внаслідок супутнього запалення, пухлин, інфекції або печінкової недостатності, із середнім або важким ступенем ниркової недостатності (креатинін плазми більше 200 мкг/л) для запобігання хибно-позитивної реакції міоглобіну.

За допомогою клініко-інструментального дослідження оцінювали структурно-функціональний стан міокарда з визначенням показників внутрішньосерцевої гемодинаміки за допомогою ЕХО-КГ в 2-мірному режимі за стандартною методикою, діагностику ішемії шляхом використання ВЕМ, аналіз несприятливих порушень серцевого ритму реєстрували шляхом добового моніторування ЕКГ за Холтером з використанням реєстратора «Custo Тerra» Німеччина. Запис піддавався наступному комп’ютерному аналізу на персональній ІВМ РС/АТ.

Оцінку параметрів внутрішньосерцевої гемодінаміки проводили за допомогою ехокардіографа «Sonosite-2 Simens» Німеччина в чотирьохкамерній позиції. Синхронізацію проводили за комплексом QRS контрольно-орієнтовної ЕКГ. Вивчалися кінцевосистолічний об’єм (КСО), кінцеводіастолічний (КДО) об’єм,
з наступним розрахунком кінцевосистолічного та кінцеводіастолічного індексів, фракції викиду лівого шлуночка.

Статистичну обробку результатів проводили за допомогою пакета прикладних програм Statisticа 6.0. Аналіз виживання – за методом множинних оцінок Каплана-Майєра. Для оцінки достовірності використовували t критерій Ст’юдента, критерій χ² за Пірсоном, з поправкою Йєтса у невеликих вибірках, Мантель-Хензеля. Аналіз розбіжності частот виконувався з використанням таблиць 2х2 з обчисленням відносного ризику (ВР), відношення шансів (ВШ) і 95 % довірчого інтервалу (ДІ). Аналіз кореляції кількісних ознак обчислювали за методом Спірмена, кількісних та якісних або порядкових ознак – методом Кендалла.

Результати дослідження та їх обговорення.

На першому етапі роботи було вивчено особливості функціонального стану гемоваскулярного гемостазу, а також розглянуто механізми впливу порушень гемокоагуляційних, ендотеліальних та прозапальних факторів на перебіг гострого інфаркту міокарда в осіб похилого та старечого віку.

Вихідний рівень спонтанної агрегації тромбоцитів був найвищим в групі хворих на ГІМ віком 65–74 роки- 14,1±1,3 % (у хворих контрольної групи – 8,2±0,2 %; р<0,05). Зі збільшенням віку, у групі старше 74 років він на 20,2 % (р<0,05) був нижчим, що майже співпадало з показником в групі молодше 65 років. У хворих на ГІМ похилого та старечого віку визначалося істотне збільшення і індукованої агрегаційної здатності тромбоцитів, що проявлялося в зрості, по відношенню до хворих на хронічну ІХС, кривої АДФ – залежної агрегації на 17,7 % та 19,2 % (р<0,05), адреналін-індуктованої на 23,3 % та 21,0 % (р<0,05) відповідно. Значення колаген-залежної агрегації тромбоцитів в І групі становило 29,7±1,4 %,
ІІ – 32,0±1,4 %, в ІІІ – 30,4±1,5 %, що відповідно на 34,4 %, 44,8 % та 37,6 % (р<0,05 для всіх груп) було більшим ніж у хворих з ХІХС. Рівень колаген-індукованої агрегації опосередковано відображає ступінь можливої адгезії тромбоцитів при пошкодженні ендотелію. Важливим, в цьому аспекті, представляється максимальне підвищення рівнів колаген-залежної агрегації серед хворих на ГІМ у віковій категорії 65–74 роки. Очевидно, що надмірна адгезія тромбоцитів у хворих похилого віку приводить до більш значної активації тромбоутворення в першу добу ГІМ та подальшого ушкодження судинної стінки біологічно активними сполуками, які вивільняються з консолідованих тромбоцитів (van der Zee P. M. et al., 2005).

Порушення тромбоцитарного гемостазу асоціювалися з більшою кількістю повторних ішемічних подій – рецидиву інфаркту міокарда, інсульту, післяінфарктної нестабільної стенокардії в перший місяць після інфаркту міокарда. Ми визначали тісний кореляційний зв’язок поміж частотою підвищення колаген-індукованої агрегації тромбоцитів та розвитком серцево-судинної смерті (r=0,837; р<0,01) у хворих віком 65–74 роки, помірний у віці старше 74 роки (г=0,377; р=0,06) та молодше 65 рокiв (r=0,301; р=0,07). Даний факт дозволяє характеризувати низьку антиагрегантну активність ендотеліоцитів як значимий фактор дестабілізації перебігу ГІМ у хворих похилого віку. За допомогою метода рангової кореляції Кендалла, ми виявили прямий кореляційний зв’язок поміж частотою розвитку нестабільної стенокардії та підвищенням показників адреналін-залежної (r=0,752; n=34; 95 % ДІ 0,558–0,928; р<0,05), повторного інфаркту та колаген-залежної (r=0,668; n=28; 95 % ДІ 0,617–0,705; р<0,05) агрегації тромбоцитів серед хворих віком 65–74 роки. Був відсутнім зв’язок підвищених рівнів агрегації тромбоцитів та маніфестації ознак серцевої недостатності.

Порушення тромбоцитарного гемостазу у хворих похилого та старечого віку супроводжувалися певними гемокоагуляційними змінами. Майже у всіх обстежених хворих, в першу добу захворювання, визначався істотний зріст показників згортання крові: час згортання крові був вкорочений на 24,4 % (р<0,05), ЧАТЧ, що характеризує активність факторів внутрішнього шляху згортання – на 28,9 % (р<0,05), ТЧ – на 32,1 % (р<0,05). Серед встановлених механізмів гемокоагуляційних змін, при ГІМ у віці молодше 65 років, вони виникають переважно за рахунок підвищення коагуляційних властивостей, про що свідчить вкорочення ЧАТЧ та ТЧ на 27,1 % (р<0,05) та 13,9 % (р>0,05), що поряд з помірним зростом фібриногену на 13,5 % характеризують значне прискорення кінцевого етапу системи згортання – перетворення фібриногену у фібрин. Разом з тим, у хворих на ГІМ в похилому та старечому віці більш низькі значення ЧАТЧ та ТЧ, що вказували на значну гіперкоагуляцію, поєднувалися з певним дефіцитом інгібіторів, блокуючих дію тромбіну. На це вказувало зменшення рівнів АТІІІ та ПС, що прогресувало зі збільшенням віку хворих на ГІМ. Максимальні зміни спостерігалися у хворих старше 74 років: значення АТ ІІІ та ПС були на 39,1 % (р<0,05) та 35,3 % (р<0,05) меншими ніж в І групі. У 43 (25,2 %) обстежених нами хворих старечого віку, активність ПС не перевищувала 50 %, що свідчило про грубу патологію системи згортання та корелювало з іншими маркерами тромбінемії. Частота розвитку композитної кінцевої точки смерть+реінфаркт+інсульт у цих хворих зростала майже в 2 рази (65,1 % проти 35,2 % ВШ 3,63 95 % ДІ 1,82–7,11 (р<0,001), чутливість 59,4 %, специфічність 84,0 %, позитивна прогностична цінність 65,1 %, негативна прогностична цінність 64,8 %).

Окрім коагуляційних та тромбоцитарних порушень, важливим патогенетичним механізмом ГІМ в осіб похилого та старечого віку, який реалізується і в тому числі шляхом впливу на показники гемокоагуляційного гемостазу, є розвиток ендотеліальної дисфункції.