КОМПЛЕКСНЕ ЛІКУВАННЯ ВАЖКИХ ТОКСИКО – АЛЕРГІЧНИХ ДЕРМАТОЗІВ З УРАХУВАННЯМ СТАНУ ГОМЕОСТАЗУ, АМІНОКИСЛОТНОГО СПЕКТРУ ТА СИСТЕМИ ОКСИДУ АЗОТУ

Короткий зміст

Матеріали і методи дослідження. Нами було проведено комплексне клініко-лабораторне обстеження 70 хворих на ТАД (медикаментозна алергія по типу БЕЕ, ССД і ТЕН) у віці від 19 до 64 років, з них 23 чоловіків та 47 жінок. Контрольну групу складали 20 практично здорових осіб 19 – 27 років (8 чоловіків і 12 жінок).

Для оцінки стану хворих на ТАД, динаміки перебігу захворювання і ефективності лікування проводились загальні клініко-лабораторні методи обстеження: біохімічні – активність трансаміназ у сироватці крові, вміст загального білірубіну і білка, калію, йонізованого кальцію, натрію і глюкози в сироватці крові, креатиніну і сечовини в плазмі крові, а також визначали гематокрит, центральний венозний тиск, артеріальний тиск (систолічний, діастолічний, пульсовий) крові, осмомолярність плазми, дефіцит позаклітинної рідини, добовий діурез, шоковий індекс Альговера та показники КОС у хворих на ТЕН; досліджували периферичну кров.

Спеціальні методи дослідження – визначення амінокислотного спектра сироватки крові методом тонкошарової двомірної хроматографії [Г. Ф. Абудеева и соавт., 1975], вмісту нітрит-аніону (NO₂¯) – спектрофотометричний метод з використанням стандартного Greiss-реактиву [Green et al., 1982], рівня нітрат-аніону (NO₃¯) за допомогою бруцинового реактиву [Н. Tsukanava et al., 1996]. Для вивчення активності загальної NOS (Са²⁺-залежної і Са²⁺-незалежної) використовували класичний метод, пристосований до спектрофотометичного визначення одного з продуктів реакції – нітрит-аніону [Selter et al., 1991]. Спочатку досліджували загальну NOS, потім Са²⁺-незалежну iNOS (шляхом додавання ЕДТА). Вміст сNOS розраховували шляхом віднімання від рівня загальної NOS концентрації iNOS.

Усі обстеження хворих на БЕЕ та ССД проводилися двічі (до і після лікування), а хворих на ТЕН – тричі (на початку, висоті хвороби, в період реконвалесценції)

Результати дослідження та їх обговорення. Хворі на медикаментозну алергію з перебігом по типу БЕЕ склали найбільшу групу – 46 (65,7%), майже в однакової кількості пацієнтів установлено ССД (11-15,7%) і  ТЕН (13-18,6%). Серед хворих на медикаментозну алергію по типу  БЕЕ майже в 4 рази переважали жінки, на ТЕН – в 1,6 раза чоловіки, при ССД відмінностей розподілу за статтю не встановлено. З факторів, які найчастіше передували розвитку ТАД, хворі вказували на прийом лікарських засобів – 62 (88,5%) хворих (42 особи на медикаментозну алергію по типу  БЕЕ, 7 осіб – на ССД і 13 осіб – на ТЕН). Не вдалося встановити причину  ТАД у 8 (11,4%) пацієнтів (у 4 хворих на медикаментозну алергію по типу  БЕЕ й у  4 – з ССД).

ТАД медикаментозного генезу спричиняли природні та напівсинтетичні пеніциліни – бензилпеніцилін, феноксиметилпеніцилін, ампіцилін, амоксіцилін тощо (38,7%), нестероїдні протизапальні засоби та піразолонові анальгетики – ацетилсаліцилова кислота, ібупрофен, реопірин тощо (27,4%), цефалоспорини – цефалексин, цефтріаксон, цефазолін (11,3%), сульфаніламіди – сульфадимезин, сульфадиметоксин (8,1%) та інші препарати – левоміцетин, доксициклін, карбамазепін, каптоприл (14,5%). ТАД виникали в середньому через 5,7±0,3 дня після вживання ліків. Поліпрагмазія (від 3 до 7 засобів) визначена у 45 (72,6%) хворих, тільки один засіб вживали 17 (27,4%) осіб. Середня кількість препаратів становила 3,16±0,10 (при поліпрагмазії – 5,04±0,27).  Медикаменти 41 (66,1%) хворий приймав як самолікування, у 21 (33,9%) випадку призначали лікарі. Найрозповсюдженішим був внутрішньом’язовий шлях надходження лікарських речовин в організм (у 20 хворих – 32,3%), рідше – пероральний (у 17 пацієнтів – 27,4%) та інтраназальний (у 11 хворих – 17,7%). У 14 (22,5%) випадках медикаменти надходили до організму двома i більше шляхами. З трьох хворих на ТЕН при комбінованому призначенні ліків померло два пацієнта, тоді як при прийомі тільки через рот (6 хворих на ТЕН)  помер один.

 У частини хворих (44, або 62,8%) до розвитку ТАД виявлено фонові стани: харчову ідіосинкразію у 5 хворих (у 4 хворих на медикаментозну алергію по типу  БЕЕ і 1­­ – ТЕН), алергічні контактні дерматити у 4 хворих (у 2 на медикаментозну алергію по типу БЕЕ, у 1 – на ССД і 1 – на ТЕН), екзему, професійну алергізацію ксенобіотиками у 6 хворих (4 – на БЕЕ, 1 – на ССД і 1 – на ТЕН), сенсибілізацію лікарськими речовинами – 40 хворих (25 – на медикаментозну алергію по типу БЕЕ, у 8 – на ССД і у 7 – на ТЕН) протягом тривалого часу з приводу супутньої патології (хронічний холецистит, хронічний гепатит, артеріальна гіпертензія, васкуліт тощо). Відмічено високу частоту захворювань шлунково-кишкового тракту і гепатобіліарної системи (у 45 хворих – 64,2%). З професій, що могли спровокувати розвиток ТАД можна назвати такі: перукар, провізор, маляр, фотограф, медична сестра, художник. В ycix цих випадках захворюванню передував тривалий професійний контакт iз ксенобіотиками (фотосенсибілізаторами, фарбами, харчовими барвниками, ме­дикаментами).

Обтяжена особиста спадковість визначена у 25 (35,7%) хворих, сімейна – у 16 (22,8%) хворих.

ТАД мали характерні клінічні особливості, що дало змогу діагностувати медикаментозну алергію по типу БЕЕ (токсико-алергічна форма), ССД і ТЕН. При медикаментозній алергії по типу БЕЕ уражалася переважно шкіра, при ССД домінувало ураження слизових оболонок порожнини рота, носоглотки, очей і геніталій, при ТЕН – до процесу залучалися і шкіра, і слизові оболонки. Медикаментозна алергія по типу БЕЕ мала сприятливий перебіг на всіх стадіях клінічного перебігу. При ССД ураження очей виявлено у 90,9% хворих, статевих органів у 72,7% пацієнтів, відшарування епідермісу відзначалося на площі, меншій за 10%.

Виділено три варіанти перебігу ТЕН: сприятливий (легкий ступінь важкості) – 38,5% хворих; гострий (середній ступінь важкості) – 38,5% хворих; блискавичний у 23,0% хворих. Площа ураженої поверхні у хворих на ТЕН, що одужали (76,9%), становила 39,8±4,2% поверхні тіла, а в трьох летальних ви­падках (23,01%) – 77,4±1,2%, тобто була майже вдвічі (в 1,9 раза) більшою. Тому ми вважаємо, що визначення площі епідермального некролізу важливо для прогнозу клінічного перебігу та наслідків ТЕН.

Загальноклінічний аналіз крові у хворих на медикаментозну алергію по типу  БЕЕ виявив еозинофілію в 54,3%, лейкоцитоз – у 21,7%, прискорену ШОЕ  – в 39,1% випадків. При ССД еозинофілія встановлена у 81,8%, лейкоцитоз – у 54,5%, лімфоцитоз і прискорена ШОЕ – у 72,7% хворих. Лімфоцитоз, збільшення паличкоядерних нейтрофілів та ШОЕ найвиразніше реєструвалися у хворих при блискавичному перебігу ТЕН (100,0%). У хворих з гострим перебігом  ТЕН захворювання спостерігалися рельєфні зміни у вигляді еозинофілії, збільшення паличкоядерних нейтрофілів та ШОЕ (60,0%). Найменш виразні зміни мали вигляд лімфоцитозу і збільшених паличкоядерних нейтрофілів (20,0%) при сприятливому перебігу захворювання. Незалежно від перебігу захворювання у переважної більшості хворих (69,2%) спостерігалася прискорена ШОЕ.

Обстежені нами на різні варіанти перебігу ТЕН хворі перебували у стані значних циркуляторно- оксигенаційних розладів. Показники циркуляційно – гідратаційного гомеостазу у хворих на ТЕН свідчать про достовірно низький артеріальний тиск систолічний (70,5±3,0 мм рт. ст. – у хворих з блискавичним перебігом, 85,0±3,5 мм рт. ст. – з гострим перебігом ТЕН, у контрольній групі – 118,5±2,3 мм рт. ст., р<0,05) і пульсовий тиск (26,2±1,5; 24,6±1,5; 44,9±0,6 мм рт. ст. відповідно, р<0,05) та достовірно украй низький центральний венозний тиск (20,0±5,0; 30,5±1,0; 70±4,0 мм вод. ст. відповідно, р<0,05). Відмічено у хворих на ТЕН значно прискорене серцебиття (132,0±8,0 уд. за хв. – при блискавичному перебігу, 114,0±5,0 уд. за хв. – при гострому перебігу, в контрольній групі – 69,5±1,3 уд. за хв., р<0,05). За показниками шокового індексу Альговера хворі перебували в шоку 2 – 3 ступеня (1,32±0,18 – при блискавичному перебігу, 1,25±0,10 – при гострому перебігу, в контрольній групі – 0,69± 0,01, р<0,05). Добовий діурез у хворих був знижений (505±10 - 530±15 мл) порівняно з контролем (1,315 ±23,1 мл, р<0,05). Спостерігалось достовірне підвищення АлАТ (у хворих з блискавичним перебігом – 1,17±0,18 мкмоль/год:мл, із гострим перебігом – 1,65±014 мкмоль/год:мл, у контрольній групі – 0,33±0,02 мкмоль/год:мл, р<0,01), білірубін (відповідно – 37,5±2,1; 33,0±2,0; 16,04±0,80 мкмоль/л, р<0,05), креатинін (відповідно – 189,4±11,5; 180,6±12,4; 90,6±2,4 мкмоль/л, р<0,05), сечовина (відповідно – 9,1±0,6; 8,7±0,5; 5,7±0,4 ммоль/л, р<0,05), натрій (відповідно – 154,0±11,0; 153,0±15,0; 140±0,4 ммоль/л, р<0,05).

У хворих на ТЕН були визначені показники КОС. Активна реакція крові (рН) була в межах 7,2–7,21 (у контрольній групі – 7,4±0,01) незалежно від перебігу захворювання, а загальні буферні основи (ВВ) в межах 45,2–46,0 мм рт. ст. (у контрольній групі – 46±4 мм рт. ст.). Однак слід відмітити у хворих на ТЕН достовірне при всіх варіантах перебігу зниження рівня стандартного бікарбонату (SB): при блискавичному перебігу – 16,89±0,62 ммоль/л, при гострому перебігу – 17,35±0,2 ммоль/л, порівняно з контрольною групою  (26,2±0,26 ммоль/л, р<0,05) і справжніх бікарбонатів (АВ): відповідно – 17,2±0,4; 17,9±0,1; 22±3,1 ммоль/л (р<0,05), а також наявний чітко виражений зсув буферних основ (ВЕ – 6,2 ─7,0 ммоль/л у хворих, в контрольній групі – 0,3±0,05 ммоль/л, р<0,01). ). Загалом одержані результати дали можливість встановити у хворих на ТЕН зміни з боку внутрішніх органів, в першу чергу нирок і печінки, які зводилися до підвищення активності транасміназ, зниження вмісту загального білка, гіпербілірубінемії, гіпернатріємії і метаболічного ацидозу. Це слугувало підтвердженням тези про немаловажну роль розладів обмінних процесів в патогенезі ТЕН і формуванні його клінічної картини та можливих наслідків.

Аналіз вмісту амінокислотного складу сироватки крові хворих на медикаментозну алергію по типу БЕЕ виявив достовірне зменшення тільки одного сумарного показника – кількості сірковмісних АК (68,8±3,2 мкмоль/л, у контрольній групі – 102,4±8,3 мкмоль/л, р<0,01). Кореляційний аналіз виявив існування залежності змін деяких АК від перебігу і поширеності БЕЕ у хворих. Встановлено негативний взаємозв’язок між характером перебігу хвороби і рівнем тирозину (r =-0,57, p<0,05), цистеїну (r =-0,87, p<0,01), позитивний взаємозв’язок між поширеністю процесу і рівнем гліцину (r =0,77, p<0,01), аргініну (r =0,50, p<0,05).

У пацієнтів з ССД достовірно знижена загальна кількість вільних АК (2772,2±86,4 мкмоль/л, у контрольній групі – 3394,8±107,1 мкмоль/л, р<0,05) внаслідок значного зменшення в сироватці крові суми замінних АК (1784,6±48,7 мкмоль/л, р<0,05) і незамінних АК (775,5±36,6 мкмоль/л, р<0,01), а також сірковмісних АК (67,4±6,9 мкмоль/л, р<0,01). Виявлено достовірне зменшення коефіцієнта метіонін/цистеїн (0,28±0,06, у контрольній групі – 0,50±0,10, р<0,05), збільшення співвідношення аспарагінова кислота/аланін (0,098±0,025, в контрольній групі – 0,046±0,011, р<0,05) у хворих з ССД. Кореляційний аналіз встановив існування позитивного зв'язку між ступенем важкості хвороби і рівнем аланіну (r =0,51, p<0,05), негативного взаємозв’язку між ступенем важкості і рівнем тирозину (r = -0,60, р<0,05), триптофану (r = -0,72, р<0,01). Між окремими АК виявлені кореляційні залежності, що характеризують метаболічні процеси (позитивна кореляційна залежність між рівнем цистеїну і таурину r =0,55, p<0,05; негативна – між серином і таурином r =-0,48, p<0,05).

Вивчення фонду вільних АК у хворих на ТЕН виявило різноспрямовані зміни деяких показників  залежно від стадії хвороби. У початковому періоді встановлено достовірне зниження загальної кількості АК (2714,2,9±105,1 мкмоль/л, р<0,05), що відбувається через незначне зменшення вмісту замінних (2001,8±90,7 мкмоль/л), достовірне зниження незамінних (598,4±38,3 мкмоль/л, р<0,01) і частково незамінних АК (114,0±9,7 мкмоль/л, р<0,05). Концентрація сірковмісних АК також різко знижувалася (57,5±5,1 мкмоль/л, р<0,01). У другому періоді хвороби (початок захворювання) зменшувалося співвідношення рівня незамінних до вмісту замінних АК (0,30±0,08, у контрольній групі 0,50±0,11, р<0,01), аспарагінової кислоти і аланіну (0,023±0,006, у контрольній групі 0,046±0,011, р<0,01), збільшувалося – лейцину та ізолейцину (2,99±0,31, у контрольній групі 1,98±0,13, р<0,05). На висоті процесу (третій період – розпал) спостерігалося збільшення загальної кількості АК (4484,2±183,74 мкмоль/л, р < 0,01), при цьому значно зростав  вміст незамінних АК (2454,3±101,2 мкмоль/л, р<0,01) і сірковмісних АК (192,3±12,6 мкмоль/л, р<0,05). Сумарний рівень замінних АК мав тенденцію до зниження (1848,2±81,6 мкмоль/л). Відповідно, збільшувалося відношення незамінних до замінних АК (1,33±0,17, р<0,01), незамінних і частково незамінних АК до замінних (1,49±0,19, р<0,01), глютамінової кислоти і проліну (3,24±0,35, у контрольній групі 1,06±0,08, р<0,05), зменшувалося – аспарагінової кислоти і аланіну (0,028±0,008, у контрольній групі 0,046±0,011, р<0,05). Кореляційний аналіз виявив негативний зв'язок між характером перебігу, площею ураження і рівнем глютаміну (r =-0,70, r =-0,72, р<0,01), тирозину (r =-0,74, r =-0,68,  р<0,01), орнітину (r =-0,64, r =-0,57, р<0,01); позитивному зв'язку між характером перебігу і вмістом гліцину (r =0,59, р<0,05), тирозину (r =0,66, р<0,05).

У результаті дослідження стану амінокислотного спектра крові у хворих на ТАД встановлено дисаміноацидемію (при медикаментозній алергії по типу  БЕЕ), гіпоаміноацидемію (при ССД), гіпо- і гіпераміноацидемію (при ТЕН). Аналізуючи причини порушень амінокислотного спектра у хворих, ми вважаємо, що дисаміноацидемія при медикаментозній алергії по типу  БЕЕ є наслідком активації процесів ліпопероксидації і ослаблення антиоксидантного захисту організму. Гіпоаміноацидемія при ССД і в початковій фазі ТЕН обумовлена порушенням синтезу білка, збільшенням проникності судин і виходом білків із судинного русла. Збільшення кількості вільних АК в крові хворих в розпал ТЕН обумовлене дією нейрогуморальних, ферментативних й інших чинників, що прискорюють процеси розпаду білків і вивільнення вільних АК. Виявлені розлади спектра АК вимагають диференційованого підходу до їх корекції препаратами метаболічної терапії.

Вивчення окислювального NO-синтазного шляху метаболізму L-аргініну у хворих на БЕЕ виявило збільшення в сироватці крові вмісту NO₂¯(6,01±0,34 мкмоль/л, у контрольній групі 4,45±0,1 мкмоль/л, р<0,05) і NO₃¯ (5,85±0,26 мкмоль/л, у контрольній групі 3,28±0,14 мкмоль/л, р<0,05), при цьому  більш виражене підвищення останнього показало зниження співвідношення NO₂¯/NO₃¯ (1,03±0,05, в контрольній групі 1,36±0,07, р<0,05). Активність загальної NOS посилювалася за рахунок індуцибельної ізоформи ферменту (0,56±0,11 нмоль/хв·л, в контрольній групі 0,11±0,02 нмоль/хв·л, р<0,01), сNOS не змінювалася  порівняно з контрольною групою, відповідно, відношення cNOS/iNOS значно знижувалося (0,46±0,10, у контрольній групі 1,91±0,22, р<0,01). У хворих на ССД виявлено в сироватці крові статистично достовірне підвищення рівня нітрит-аніонів (6,82±0,41 мкмоль/л, р<0,05) і нітрат-аніонів (10,93±1,14 мкмоль/л, р<0,01), при цьому різко зменшувалося їх співвідношення (0,62±0,05, р<0,01). Активність загальної NOS, а також конститутивної та індуцибельної форм достовірно перевищувала таку в осіб контрольної групи, але особливо зростала при ССД активність iNOS (1,47±0,19 нмоль/хв·л, р<0,01). Співвідношення cNOS/iNOS у пацієнтів виявилося достовірно зменшеним (0,26±0,05, р<0,01). Дослідження функціонування системи NO – NOS у хворих на різні фази ТЕН показали достовірне збільшення вмісту NO₂¯(8,26±0,53 мкмоль/л, р<0,01) і NO₃¯(14,15±1,33 мкмоль/л, р<0,01), зниження їх співвідношення і в початковому періоді (0,58±0,04), і в розпал хвороби (0,21±0,03, р<0,01). Різкіше підвищення вмісту нітрат-аніонів (35,30±3,29 мкмоль/л) визначено в період розпалу ТЕН, що достовірно відрізнялося від такого у хворих на початку дерматозу (14,15±1,33 мкмоль/л, р<0,01). Активність загальної NOS підвищувалася в обох періодах захворювання майже однаково, але зміни складових різнилися між собою. Так, у пацієнтів на початку хвороби активність cNOS не відрізнялася від аналогічної в контрольній групі, iNOS значно збільшувалася (2,39±0,33 нмоль/хв:л, р<0,01). У хворих в період розпалу ТЕН відмічено підвищення рівня сNOS (р<0,05) та iNOS (р<0,01), але значення останнього показника виявилося нижчим, ніж у хворих в початковому періоді. Гіперпродукція NO при ТАД, ймовірно, обумовлена експресією iNOS під впливом ендо- і екзотоксинів, медіаторів запалення й інших чинників. Кореляційний аналіз встановив наявність позитивної залежності між NO₃¯ і характером перебігу ССД і ТЕН (відповідно r =0,66, r =0,75, p<0,01), NO₃¯та iNOS (при медикаментозній алергії по типу  БЕЕ r =0,45, p<0,05; при ССД r =0,68, p<0,01; при ТЕН r =0,70, p<0,01),  аргініном і NO₃¯ (при медикаментозній алергії по типу  БЕЕ r =0,39, p<0,05, при ССД r =0,43, p<0,05 і ТЕН r =0,51, p<0,01). Отримані результати вказують на необхідність корекції посиленої активності iNOS та гіперпродукції NO у хворих на ССД і ТЕН.

Для лікування ТАД обрано засоби метаболічної та інтенсивної терапії – антиоксидант «Три-Ві плюс» хворим на БЕЕ, препарат, який містить АК («Октамін плюс» хворим на ССД чи «Інфезол 40» хворим в шоковому стані ТЕН), «Рефортан» і 4% гідрокарбонат натрію хворим з ТЕН. Наведені препарати призначали на фоні традиційного лікування. Переносимість лікування в усіх групах була задовільною, побічних ефектів, небажаних реакцій у процесі лікування не спостерігалось.

Залежно від методу лікування (традиційний чи розроблений) хворих поділено на дві групи. Так, традиційним методом (1 група, n=34) лікували 22 хворих на медикаментозну алергію по типу БЕЕ, 5 хворих на ССД і 7 хворих на ТЕН, розробленим (друга група, n=36) лікували 24 пацієнтів на медикаментозну алергію по типу БЕЕ, 6 хворих на ССД і 6 хворих на ТЕН. Троє хворих на ТЕН померло (2 – при лікуванні  традиційним методом, 1 –  розробленим).

Ефективність клінічних результатів оцінювали за такими критеріями: клінічне одужання – зникнення висипів, повне відновлення цілісності шкірного покриву та слизових оболонок; покращення – припинення прогресування процесу, майже повне відновлення шкіри та слизових оболонок, залишкові явища на шкірі; погіршення ─ прогресування процесу, поява нових висипів, погіршення стану хворого, в тому числі летальний вислід при ТЕН.

Клінічне одужання зареєстровано у 34 (94,4%) пацієнтів, які одержували лікування за розробленим методом, і у 29 (85,3%) хворих, яким рекомендували традиційну терапію. Покращення клінічного перебігу спостергілось у 3 (8,8%) пацієнтів, лікованих за традиційним методом, та у 1 (2,8%) хворих, що одержували терапію за розробленим методом. Погіршення відзначено у 2,8% хворих, що лікувалися за розробленим методом, і у 5,9% хворих, які лікувалися загальновизнаними засобами.

Аналізуючи гемодинамічні показники хворих на ТЕН, яким проводили терапію з використання «Рефортану», слід зауважити, що в розпал хвороби спостерігалася достовірна стабілізація артеріального тиску систолічного (116±2,0 рт.ст. p<0,05), підвищення центрального венозного тиску (40,0±5,0 мм вод. ст., p<0,05), добового діурезу (1680±10,0 мл,  p<0,05), зниження частоти серцевих скорочень (88±2,0 уд за хв., p< 0,05) та шокового індексу Альговера (0,76±0,02, p<0,05) порівняно з такими до лікування. У хворих, яким вводили тільки традиційні засоби, достовірні зміни аналогічних показників відзначено тільки наприкінці лікування (ЦВТ зберігався на критично низькому рівні на висоті захворювання (30,5±1,0 мм вод.ст.) та достовірно підвищився наприкінці лікування (40±6,0 мм вод.ст., p<0,05), так само і шоковий індекс Альговера (0,76 ±0,02, p<0,05).

Під дією 4% гідрокарбонату натрію досягнуто швидкої  та достовірної нормалізації показників КОС уже на висоті захворювання (рН – 7,35, SB – 24,0±0,1 ммоль/л, BE – 1,93±0,15 ммоль/л, p<0,05).Отримані показники свідчать про доцільність використання цього засобу для корекції обмінних процесів і покращення функціонального стану нирок.

Під впливом Рефортану та 4% гідрокарбонату натрію зазнавали позитивних змін біохімічні показники. Дизелектролітемію вдалося відкоригувати як традиційним, так і розробленим методом. При розробленому методі вже на висоті захворювання достовірно знизилися натрій сироватки крові (142±1,8 ммоль/л, р<0,05), осмомолярність плазми (305±2,12 мосмоль/л, р<0,05). Традиційний метод лікування достовірно знизив осмомолярність наприкінці лікування (303,0±3 мосмоль/л, р<0,05). Загальновизнана терапія у хворих на ТЕН сприяла достовірному зниженню загального білірубіну плазми крові (18,4±1,24 мкмоль/л, р<0,05), але нормалізації АлАт і АсАт не спостерігалося. При лікуванні розробленим методом знизився рівень трансаміназ (АлАт – 0,35±0,01 мкмоль/год:хв, АсАт – 0,69±0,14 мкмоль/год:хв, p<0,05), достовірно підвищився рівень загального білка (74,4±2,7 г/л, р<0,05) порівняно з традиційною терапією (64,8±1,8 г/л) і досягнув рівня контрольної групи. Покращенню функціонального стану нирок сприяла також нормалізація креатиніну та сечовини крові (92,5±1,6 мкмоль/л і 6,8±0,18 ммоль/л, p<0,05).

У хворих на медикаментозну алергію по типу БЕЕ, що отримували «Три–Ві плюс», загальний вміст АК, сумарна кількість АК, замінних АК, незамінних та сірковмісних АК не відрізнялися від норми та складали відповідно 3290,5±51,7 мкмоль/л, 2090,2±30,5 мкмоль/л, 1200,1±24,6 мкмоль/л і 101,1±10,7 мкмоль/л. У пацієнтів, які одержували загальновизнані засоби, також відбувалися позитивні зрушення показників амінокислотного фонду, але достовірно відрізнялися від аналогічних у здорових осіб рівень аргініну, гліцину, гістидину, метіоніну, біогенного аміну орнітину (р<0,05). Застосування в комплексному лікуванні хворих на ССД «Октаміну плюс» сприяло нормалізації загальної кількості вільних АК (3187,5±65,4 мкмоль/л), суми замінних та незамінних АК (2000,6±42,5 мкмоль/л і 1186,9±37,6 мкмоль/л), а також сірковмісних АК (97,9±7,2 мкмоль/л). При використанні традиційних засобів залишалися зниженими вміст незамінних АК (930,3±35,8 мкмоль/л, р<0,05), загальна кількість вільних АК (2893,6±101,3 мкмоль/л, р<0,05), а також рівень сірковмісних АК (75,0±6,1 мкмоль/л, р<0,05). Застосування традиційної інтенсивної терапії при ТЕН позитивно впливало на амінокислотний склад крові – не відрізнявся від норми сумарний вміст незамінних АК (1075,6±112,4 мкмоль/л), але залишався зниженим – замінних АК (1767,3±140,6 мкмоль/л, р<0,05), сірковмісних АК (64,1±5,2 мкмоль/л, р<0,01). У комплексній терапії з використанням  «Інфезолу 40» майже всі показники, крім рівня сірковмісних АК (74,5±6,7 мкмоль/л, р<0,01), нормалізувалися. При цьому сума замінних АК становила 2047,4±109,4 мкмоль/л, незамінних– 1183,7±93,5 мкмоль/л, загальна кількість – 3231,1±155,7 мкмоль/л.

У хворих на медикаментозну алергію по типу БЕЕ під впливом традиційних засобів достовірно зменшувався рівень нітрит-аніону, але залишалися підвищеними вміст нітрат-аніону, активність iNOS, та, відповідно загальної NOS (р<0,05), зниженим – співвідношення cNOS/iNOS (р<0,01). Використання антиоксидантного препарату сприяло нормалізації майже всіх параметрів, крім iNOS (0,24±0,05 нмоль/хв:л) та співвідношення cNOS/ iNOS (0,92±0,12, р>0,05). Значно кращі результати одержано у хворих на ССД у разі використання розробленого методу лікування: виявилися незначно підвищеними вміст NO₃¯(5,03±0,34 мкмоль/л, р<0,05) та співвідношення NO₂¯/ NO₃¯ (0,94±0,11). Застосування традиційних засобів також сприяло позитивним зрушенням – пониженню нітрит- і нітрат-аніонів, обох NOS та їх співвідношення, однак нормалізації не відбувалося. При ТЕН комплексна інтенсивна терапія обумовлювала позитивні зміни функціонування системи NO – NOS. Достовірно зменшувалися, однак перевищували значення в контрольній групі, рівні обох стабільних метаболітів NO, обох ізоформ NOS у хворих, які одержували традиційне лікування (р<0,05-0,01). Використання «Рефортану», 4% гідрокарбонату натрію та «Інфезолу 40» сприяло більш вираженій нормалізації лабораторних показників. У хворих після лікування виявився підвищеним порівняно з нормальним значенням вміст нітрат-аніонів, загальної NOS за рахунок iNOS (0,65±0,07 нмоль/хв:л, р<0,05).  

Таким чином, висока клінічна ефективність, відновлення більшості біохімічних параметрів під впливом комплексної терапії препаратами «Три-Ві плюс», «Октамін плюс», «Інфезол 40», «Рефортан» і 4% гідрокарбонат натрію, відсутність побічних ефектів обгрунтовують доцільність використання цих засобів і дають змогу рекомендувати їх для впровадження в практику охорони здоров’я.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, що виявляється в підвищенні ефективності лікування хворих на важкі токсико-алергічні дерматози на підставі встановлення патогенетичної ролі гемоциркуляторних і обмінних порушень, розладів амінокислотного спектра, системи оксиду азоту – NO-синтази і використання в комплексній терапії препаратів метаболічної та гемодинамічної дії.

   1. У патогенезі ТАД відомості про порушення гомеостазу, а саме гемоциркуляції, кислотно-основного стану, обміну амінокислот крові, стану системи оксиду азоту є як маловідомими, так і суперечливими, – це є підставою для проведення досліджень гемодинамічних, біохімічних показників, а саме амінокислотного спектра та системи оксиду азоту – NO синтази.

 2. Встановлено, що у 88,5% хворих на ТАД етіологічним чинником були медикаменти: природні та напівсинтетичні пеніциліни (38,7%), нестероїдні протизапальні засоби та піразолонові анальгетики (27,4%), цефалоспорини (11,3%), сульфаніламіди (8,1%) та ін., латентний період становив 5,7±0,3 дня. Поліпрагмазія визначена у 72,6% хворих, найчастішими шляхами введення препаратів були внутрішньом’язевий та комбінований (54,9%). У 64,2% пацієнтів з ТАД визначено захворювання шлунково-кишкового тракту і гепатобіліарної системи. Площа ураженої поверхні у хворих на ТЕН зі сприятливим перебігом була 39,8±4,2%, в летальних ви­падках – 77,4±1,2% поверхні тіла.

3. Вивчення біохімічних параметрів гомеостазу у хворих при ТАД виявило суттєві відхилення від норми у хворих на ССД і ТЕН. У пацієнтів з ССД установлено підвищення вмісту АсАТ в 2,4 раза, АлАТ – в 2,2 раза, зниження загального білка в 1,2 раза (р<0,05). У хворих на ТЕН спостерігаються значні гемодинамічні розлади, обумовлені дизгідрією, які характеризуються циркуляторною нестабільністю внаслідок позаклітинної ізотонічної дегідратації. Залежно від періоду хвороби гемодинамічні і оксигенаційні розлади супроводжуються порушенням обмінних процесів: зниженням вмісту загального білка в 1,2 – 1,3 раза, збільшенням загального білірубіну в 1,5 – 2,3 раза, АлАТ і АсАТ в 4,2 – 5,1 раза, натрію в 1,05 ─1,1 раза, сечовини та креатиніну в 1,6 – 2,0 раза і метаболічним ацидозом за пониженням рівня SB в 1,4 – 1,5 раза (р<0,05─0,01). Гіпертрансаміназемія, гіпернатріємія, метаболічний ацидоз у хворих на важкі ТАД є додатковим підтверженням втягнення в патологічний процес печінки та нирок.

4. Дослідження спектра вільних АК та продуктів їх розпаду в сироватці крові хворих на ТАД виявило істотні зміни. При медикаментозній алергії по типу БЕЕ на тлі нормального сумарного вмісту замінних і незамінних АК установлена дисаміноацидемія зі змінами в основному рівня сірковмісних АК (р<0,01). У пацієнтів з ССД при зниженні загальної кількості АК зменшувався в 1,2 раза сумарний вміст замінних і в 1,4 раза – незамінних АК (р<0,05). Відхилення амінокислотного складу крові при ТЕН виявлялися різноспрямованими змінами показників: на початку хвороби – зниженням в 1,3 раза загальної кількості АК за рахунок зменшення в 1,8 раза незамінних АК (р<0,01), на висоті захворювання – підвищенням в 1,3 раза сумарного вмісту АК зі збільшенням в 2,3 раза кількості незамінних АК (р<0,01).

5. У хворих на ТАД встановлено активізацію NO-синтазного механізму утворення NO в сироватці крові, що супроводжується зміною вмісту стабільних метаболітів NO і NO-синтазної активності: при медикаментозній алергії по типу БЕЕ рівень нітрат-аніонів збільшувався в 1,8 раза (р<0,05),  активність iNOS –  в 5,1 раза (р<0,01); при ССД - вміст нітрат - і нітрит-аніонів зростав в 1,5 і 3,3 раза, активність cNOS та  iNOS – в 1,8 і 13,4 раза (р<0,01); при ТЕН в початковому періоді рівень NOˉ₂ та NOˉ₃ зростав в 1,9 і 4,3 раза, активність iNOS – в 21,7  раза (р<0,01), на висоті захворювання значення нітрат- і нітрит-аніонів збільшувалися в 1,7 і 10,8 раза (р<0,01), сNOS – в 5,1 раза (р<0,05), iNOS - в 16,7 раза (р<0,01).

  6. Розроблено оригінальний метод комплексного лікування хворих на важкі ТАД з урахуванням біохімічних показників гомеостазу (рівня трансаміназ, загального білка, загального білірубіну, натрію, сечовини та креатиніну крові), амінокислотного спектра (замінних та незамінних АК, біогенних амінів) та системи NO – NOS (нітрит- та нітрат-аніонів, iNOS). З використанням засобів метаболічної дії (антиоксиданта «Три-Ві плюс» при медикаментозній алергії по типу  БЕЕ), препаратів, які містять амінокислоти («Октамін плюс» – ССД, «Інфезол 40» – при ТЕН), волемічного стабілізатора гемодинаміки «Рефортану», коректора метаболічного ацидозу 4% гідрокарбонату натрію, дало змогу досягти клінічного одужання у 94,4% хворих порівняно з  85,3% при традиційній терапії, вдвічі зменшити частоту смертельних вислідів при ТЕН.