Короткий зміст: | Матеріали і методи дослідження. Основою дисертаційної роботи стали матеріали комплексного обстеження 281 хворого (85,2% жінок і 14,8% чоловіків) з ПГ, що перебували на стаціонарному лікуванні в ендокринологічному та неврологічному відділеннях Обласної клінічної лікарні м. Харкова. Вік хворих становив від 36 до 59 років. Тривалість захворювання на ПГ складала від одного до 15 років. Діагноз первинного гіпотиреозу і ступінь його тяжкості визначалися ендокринологами ОКЛ згідно із сучасними принципами [Зелінська Н.Б., 2002; Шилін Д.Є., 2004; Паньків В.І., 2008] з урахуванням даних тиреоїдного статусу, наявності і ступеня вираженості ускладнень, а також оборотності проявів гіпотиреозу і його ускладнень на тлі адекватної замісної терапії. У групі обстежених хворих із ПГ рівень тиреотропного гормона (ТТГ) коливався від 1,2 до 35,0 МЕ/мл (у групі контролю – 2,1 ± 1,7 МЕ/мл), рівень вільного Т4 – від 6,2 пмоль/л до 15,3 пмоль/л (у групі контролю – 14,6 ± 1,9 пмоль/л).
З огляду на мету і завдання дослідження всіх обстежених хворих із ПГ було поділено на групи: 1) за етіологією ПГ – у 54,8% хворих ПГ розвивався на тлі АІТ, у 45,2% обстежених – був наслідком субтотальної або тотальної резекції щитовидної залози з приводу дифузного токсичного зоба; 2) за ступенем тяжкості ПГ – у 59 пацієнтів (20,9%) був діагностований ПГ легкого ступеня, у 125 хворих (44,5%) – середнього і у 97 обстежених (34,6%) – тяжкого ступеня. До контрольної групи увійшли 30 практично здорових людей без клініко-лабораторних ознак патології щитовидної залози і нервової системи (24 жінки і 6 чоловіків) віком від 39 до 58 років.
Для рішення поставлених у роботі завдань було проведено комплексне дослідження з використанням чотирьох груп методів. Неврологічне обстеження (перша група методів) проводилось з оцінкою вегетативного тонусу, вегетативної реактивності, вегетативного забезпечення діяльності і визначення вираженості вегетативної дистонії [Вейн О.М., 1998], рівня ситуаційної і особистісної тривожності за шкалою Спілберга-Ханіна, депресії за шкалою Гамільтона, загальної астенії за шкалою астенічного стану і загального психічного стану за шкалою ММSE, а також проби «Запам’ятовування 10 слів» за О.Р.Лурія (дослідження вербальної пам’яті) та коректурної проби (виявлення розладів уваги). Оцінка структурно-функціонального стану нервової системи та стану гемодинаміки (друга група) проводилася з використанням ЕЕГ на комп’ютерному ЕЕГ-комплексі DX-NT32, ультразвукової доплерографії (УЗДГ) – на приладі «Сономед-300» фірми «Спектромед», методів реєстрації викликаних потенціалів (ВП) головного мозку (ендогенних, акустичних та зорових) – за допомогою нейроусереднювача «Нейро-МВП» фірми «Нейрософт», методів нейровізуалізації – за допомогою магнітно-резонансного томографа SIENET Magic View 300, електроміографії (ЕМГ) – на електроміографі «Нейро-МВП» фірми «Нейрософт».
Стан метаболічно-біоенергетичних процесів оцінювали за допомогою біохімічних та біофізичних (третя та четверта групи) методів дослідження. Інтенсифікацію процесів ВРО визначали за рівнем прооксидантів – дієнових кон’югатів (ДК) і малонового діальдегіду (МДА) і антиоксидантів (глутатіону, SH-груп, каталази, пероксидази, супероксиддисмутази (СОД), вітамінів А, Є, С) за стандартними методиками. Плазмові показники ліпідного обміну: загальний холестерин (ХС), тригліцериди, холестерин ліпопротеїдів високої густини (ХС ЛПВГ), холестерин ліпопротеїдів низької густини (ХС ЛПНГ) і холестерин ліпопротеїдів дуже низької густини визначали за допомогою ензиматичного калориметричного методу в крові на біохімічному аналізаторі «Screen master lab» виробництва «Hospitex Diagnostics». Для визначення співвідношення різних класів ліпопротеїдів було використано коефіцієнт атерогенності (КА) за формулою О.М.Климова: КА = (ХС–ХС ЛПВГ)/ХС ЛПВГ. Вміст біогенних моноамінів та їхніх попередників – тирозину, ДОФА, дофаміну, норадреналіну (НА), адреналіну (А) – в сироватці крові вивчався на основі вимірювання власної люмінесценції на спектрофлюориметрі “HITACHI” MPF-4А після їхнього виділення хроматографічним методом C.Atack and F.Magnusson (1978). Вміст NO оцінювався за рівнем його стабільних метаболітов (нітратів і нітритів) у сироватці крові за кольоровою реакцією із реактивом Грісса. Рівні нейромедіаторних амінокислот (НАК) було вивчено за допомогою методів іонообмінної та колоночної хроматографії з аналізом їхніх спектрів за калібрувальними кривими. Оцінку окисно-відновних процесів (ОВП) проведено за допомогою визначення динаміки активності мембранопов’язаних ферментів (ММПФ): аланінамінотрансферази (АлТ), аспартатамінотрансферази (АсТ), КФК, лактатдегідрогенази (ЛДГ), ЛФ, ГГТП за допомогою ензиматичного кінетичного методу за стандартними методиками. Стан енергозабезпеченості визначався за вмістом АТФ і АДФ у периферичній крові методом тонкошарової хроматографії. Як показник гіпоксії визначали вміст проміжного (піруват) і кінцевого (лактат) продуктів гліколізу ензиматичним методом, описаним М.І. Прохоровою (1982), а також коефіцієнт піруват/лактат (П/Л), що свідчить про співвідношення аеробного та анаеробного циклів енергоутворення.
Використані біофізичні методи дослідження є методично нескладними, економічно доступними і при цьому діагностично значущими. Для оцінки стану первинних вільнорадикальних процесів було використано метод дослідження надслабкого світіння сироватки крові з визначенням спонтанної та індукованої (іонами заліза та перекисом водню) хемілюмінесценції (СХЛ і ІХЛ) на хемілюмінометрі ХЛМЦ1-01. Кінетика Н2О2-індукованої хемілюмінесценції оцінювалася за допомогою показників: амплітуди «швидкого» спалаху та коефіцієнта загасання. Для вивчення збалансованості оксидантної та антиоксидантної систем використовували інтегральний показник кінетики Fe2+-індукованої хемілюмінесценції (I), який розраховувався за формулою I = Ахл × ПН / V, де Ахл – максимальна амплітуда швидкого спалаху при ініціації; V – максимальна швидкість інгібування; ПН – період напівзагасання хемілюмінесценції. Клітинні показники ліпідного обміну досліджувалися за допомогою гістохімічного методу визначення відсоткового вмісту ліпідвмісних лейкоцитів у крові за Байліффом та Кімброу з обчисленням середнього гістохімічного коефіцієнта (СГК) за формулою Г.Астальді та Л.Верга: СГК = (3а +2б +1в +0г) / 100, де цифри 3, 2, 1, 0 – ступінь інтенсивності забарвлення (від +++ до 0); букви а, б, в, г – кількість клітин з тією або іншою інтенсивністю реакції. Для оцінки енергетичного забезпечення, стану живих клітин та вираженості неврологічного дефіциту в умовах ПГ було використано метод, заснований на визначенні електрокінетичних властивостей клітинних мембран у пробі нативних клітин за допомогою спеціальної методики мікроелектрофорезу (В.Г.Шахбазов, 1986). Визначали показник ЕНЯ та розраховували відносний показник IЕНЯ за формулою IЕНЯ = (ЕНЯнорма – – ЕНЯхворого) / ЕНЯнорма.
Статистичну обробку результатів дослідження було проведено на ПК з використанням пакета статистичних програм „STATISTICA 6.0” і „Excel 2003”. Розраховувалися середні значення та похибки середніх показників. Статистичне опрацювання результатів проведено за допомогою параметричних та непараметричних критеріїв вірогідності Стьюдента, Вілкоксона та Фішера (F), коефіцієнта парної кореляції Пірсона (r).
Результати дослідження та їхнє обговорення. Проведене клініко-неврологічне обстеження виявило, що основними неврологічними синдромами при ПГ були дисметаболічна енцефалопатія (ДМЕ) в 30,9% випадків, енцефалополіневропатія (ДМЕПН) у 45,2% хворих, енцефаломієлополіневропатія (ДМЕМПН) у 23,8% випадків та нервово-м’язові синдроми (ДМНМС) у 49,5% хворих. Наростання тяжкості ПГ супроводжувалося зменшенням частоти зустрічальності ДМЕ з 79,7% випадків за легкого ступеня ПГ до 28,8% і 4,1% – при ПГ середнього і тяжкого ступеня і збільшенням питомої ваги комбінованих синдромів з 20,3% випадків ДМЕПН за легкого ступеня ПГ до 53,6% і 17,6% (ДМЕПН і ДМЕМПН) – за середнього ступеня ПГ і 49,5% та 46,4% випадків за ПГ тяжкого ступеня відповідно, що свідчило про прогредієнтний характер формування неврологічних ускладнень. При ПГ на тлі АІТ частіше спостерігалися сукупні варіанти ураження – ДМЕПН, ДМЕМПН і ДМНМС (у 55,8%, 26% і 52,6% пацієнтів відповідно), ніж ізольована ДМЕ (у 18,2% випадків) та відповідні форми при ПГ після струмектомії (32,3%; 21,2% та 46,5%), що можна пояснити уразливістю при аутоімунному процесі (АІТ) усіх рівнів нервової системи. Післяопераційний ПГ частіше супроводжувався ізольованою ДМЕ і ДМНМС (у 46,5% для обох форм відповідно), ніж багаторівневими формами (ДМЕПН та ДМЕМПН у 32,3% і 21,2%) та більшою частотою зустрічальності ДМЕ у порівнянні з хворими із ПГ на тлі АІТ. Це пов’язано з більшою чутливістю головного мозку та нервово-м’язової системи до власне дефіциту ТГ, який виникає після резекції щитовидної залози.
Для детального вивчення особливостей формування і прогресування ДМЕ ми визнали за доцільне поділити її на стадії. Враховуючи відсутність у сучасній літературі загальноприйнятих критеріїв розподілу дисметаболічної енцефалопатії, ми використовували класифікацію для дисциркуляторної енцефалопатії (Є.В.Шмідт, 1985). Згідно з вибраною класифікацією початкова стадія ДМЕ спостерігалася у 107 хворих (38,1%), ДМЕ ІІ стадії – у 133 пацієнтів (47,3%), ІІІ стадія – у 41 обстеженого (14,6%). У хворих із ДМЕ I стадії рівень ТТГ варіював від 1,5 до 7,7 МЕ/мл, вільний Т4 – від 9,1 до 13,2 пмоль/л; при ДМЕ II стадії ТТГ становив від 6,3 до 13,9 МЕ/мл, вільний Т4 – від 8,2 до 9,7 пмоль/л; при ДМЕ III стадії ТТГ був від 13,4 до 35,1 МЕ/мл, вільний Т4 – від 5,8 до 7,8 пмоль/л. Простежено прямо пропорційну залежність наростання тяжкості ДМЕ у міру посилювання тиреоїдного дисбалансу, що підтверджувало зв’язок її розвитку із гіпотиреоїдним станом.
Ретельне неврологічне та нейропсихологічне обстеження виявило, що початкова стадія ДМЕ при ПГ характеризувалася вегетативною дисфункцією (ВД) з переважанням суб’єктивних скарг над об’єктивною симптоматикою (48,9 б. > 38,1 б.), що відображало великий внесок емоційних розладів у розвиток захворювання; здебільшого симпатичною спрямованістю ВД у різних системах, окрім серцево-судинної, у якій виявлялася відносна парасимпатикотонія; позитивним індексом Кердо (+2,3 ± 1,3); нормальною (у 68,8%) і підвищеною (у 24,1%) вегетативною реактивністю (ВР) та недостатнім вегетативним забезпеченням діяльності (ВЗД); появою вегетативних пароксизмів (у 20,8%), переважно симпатоадреналового типу (10,4%); вираженим підвищенням ситуаційної (+106% щодо контрольної групи) і особистісної (+109%) тривожності; легкою гіпотимією (+15%); помірним рівнем загальної астенії (+45%). Порушення когнітивних функцій виявлялося зниженням пам’яті (8,7 з 10 слів у пробі на запам’ятовування за Лурія) і уваги (211,2 ± 31,4 знака за коректурною пробою, в контролі – 242,4 ± 16,6 знака), а також субкомпенсованою когнітивною дисфункцією за шкалою MMSE (27–25 балів).
Характерними для II стадії ДМЕ були переважання об’єктивних проявів ВД над суб’єктивними скаргами (49,6 б. < 54,8 б.), що свідчило про пригнічення емоційної сфери в міру прогресування основного захворювання та підвищення питомої ваги сегментарних розладів у структурі вегетативної дистонії; відносна парасимпатична спрямованість ВД у досліджуваних функціональних системах; негативний індекс Кердо (–2,7 ± 1,9); здебільшого підвищена ВР (у 52,2%) і недостатнє ВЗД. Пароксизмальний тип ВД спостерігався частіше, ніж за інших стадій (у 24,4%), з переважанням змішаних кризів (12,7%). Підвищення ситуаційної (+88%) та особистісної (+92%) тривожності було менш виражене, ніж при ДМЕ I стадії, а гіпотимія наростала до рівня помірної (+22%). Рівень астенії (+41%) вірогідно не змінювався. Порушення мнестичних функцій виявлялося прогресуючим зниженням пам’яті (7,4 з 10 слів), уваги (176,3 ± 30,7 знака) та посиленням когнітивної дисфункції за шкалою MMSE (24-21 бал).
Особливостями формування III стадії ДМЕ були подальше наростання відносної парасимпатикотонії у всіх функціональних системах зі значним превалюванням об’єктивної симптоматики (39,8 б. < 58,3 б.), збільшення індексу Кердо (–3,9 ± 1,5), недостатня ВР (у 60,8%) і ВЗД, якнайменша частота пароксизмальних станів (у 16,7%) із превалюванням вагоінсулярних пароксизмів (12,8%). Мінімальна в порівнянні з іншими стадіями ДМЕ вираженість ситуаційної (+51% щодо контролю) та особистісної тривожності (+59%) поєднувалася з високим рівнем депресії (+37%) і помірною астенією (+48%). Наростаюче зниження пам’яті (5,9 з 10 слів) і уваги (127,9 ± 31,9 знака) супроводжувалося вираженим когнітивним зниженням за шкалою MMSE (22–17 балів), що доходить у 36,5% випадків до рівня деменції.
У міру прогресування ДМЕ на тлі ПГ також було відзначено наростання цефалгічного (в I стадії – 73,3%, у II – 81,4% і в III – 65,1%), гіпертензивного (в I стадії – 47,7%, у II – 61,4% і в III – 72,4%), дисомнічного синдромів (в I стадії – 87,8%, у II – 97,6% і в III – 93,2%), вестибулярно-атактичних (в I стадії – 35,4%, у II – 47,9% і в III – 59,6%), рухових (у I стадії – 33,5%, у II – 36,5% і в III – 46,2%) та сенсорних порушень (у I стадії – 23,7%, у II – 37,4% і в III – 41,9%).
У всіх хворих із ДМЕ на ЕЕГ спостерігалися дифузні зміни біоелектрогенезу з переважанням на початковій стадії гіперсинхронного (37,4%) та дезорганізованого типів ЕЕГ (42,8%) за класифікацією О.О. Жирмунської (1994), на II стадії – дезорганізованого (63,5%) та десинхронного типів ЕЕГ (24,9%), а на III стадії – десинхронного «пологого» типу ЕЕГ (у 83,3%). Порушення викликаної активності мозку характеризувалося прогресуючим збільшенням латентності піку ендогенного викликаного потенціалу Р300 з 328±15 мс (p>0,05) на початковій стадії ДМЕ до 369±19 мс (p<0,05) на II стадії ДМЕ і до 426±21 мс (p<0,01) при ДМЕ III стадії (у контролі 320±18 мс). Стан церебральної гемодинаміки у хворих із початковою стадією ДМЕ вірогідно від контролю не відрізнявся. Формування ДМЕ II і III стадії супроводжувалося уповільненням швидкості кровотоку по всіх судинних басейнах (у внутрішній сонній артерії (ВСА) на 31,9% і 47,8%, у середній мозковій артерії (СМА) на 29,1% і 36,2%, в основній артерії (ОА) на 26,7% і 49,4% відповідно), розвитком вазоспазму за даними підвищення індексів пульсації і циркуляторного опору та зниженням судинної реактивності (на 21,1% і 32,3% щодо контролю). У 23,4% обстежених хворих із ПГ (з дисметаболічною енцефалопатією II і III стадій) було виявилено УЗДГ-ознаки зменшення просвіту ВСА (у 19,3% хворих до 40% діаметра просвіту судини і у 4,1% хворих – понад 40%) в поєднанні з асиметрією мозкового кровотоку в інтракраніальному відділі каротидного басейну, що свідчило про атеросклеротичне ураження судин. Структурні порушення головного мозку спостерігалися вже на I стадії ДМЕ у вигляді непрямих ознак атрофії мозкової речовини – внутрішньої (у 25,9%) і зовнішньої (у 33,3%) гідроцефалії. Формування II і III стадій ДМЕ супроводжувалося збільшенням питомої ваги гідроцефалій (до 69,1% і 93,7% відповідно), а також наявністю осередків зниженої щільності (у 21,8% і 43,8%) та лейкоареозу (у 5,5% і 24,9%).
За даними кореляційного аналізу, із збільшенням рівня ТТГ знижувався рівень ситуаційної та особистісної тривожності (r = –0,54; –0,61; p<0,05) і наростав рівень депресії (r = +0,62; p<0,05), а також зменьшувалася амплітуда a-ритму (r = –0,73; p<0,05) і наростав індекс хвиль θ-діапазону. Це свідчило про тісний зв’язок між станом тиреоїдного статусу, емоційно-вольової сфери та церебральної нейродинаміки. Проте у хворих з понад десятирічним стажем захворювання залежність між рівнем ТТГ і амплітудою a-ритму була слабішою (r = –0,30), що відображало значне виснаження компенсаторних резервів та розвиток стійких церебральних порушень.
У 69 % хворих із ПГ (з рівнями ТТГ від 7,0 до 18,1 МЕ/мл і вільного Т4 – від 7,8 до 9,5 пмоль/л) енцефалопатія поєднувалася з ураженням периферичної нервової системи у вигляді поліневропатії (у 83,5%), синдромів карпального (у 46,9%) і тарзального (у 40,7%) каналів, черепних мононевропатій (у 51,4%).
Поліневропатичний синдром при ПГ характеризувався облігатними вегетативними порушеннями, сенсорними (78,7%) та руховими (21,8%) розладами. З урахуванням провідного характеру ураження було виділено: вегетативну (22,4%), сенсорно-вегетативну (55,8%), найпоширенішу при ПГ, і змішану (21,8%) форми. У міру наростання тяжкості ПГ відзначено зменшення питомої ваги ізольованої вегетативної форми поліневропатії і наростання – змішаної, що характеризувало прогредієнтність перебігу поліневропатичного синдрому і підтверджувало його патогенетичний зв’язок із гіпофункцією щитовидної залози.
Тонельні синдроми клінічно виявлялися сенсорними, вегетативними та руховими порушеннями в зонах іннервації серединного, ліктьового нервів (карпальний канал) та великогомілкового нерва (тарзальний канал). Дисфункція черепно-мозкових нервів у хворих із ПГ виявлялася ураженням зорового (у 37,8%), вестибуло-кохлеарного (у 44,3%) та бульбарної групи нервів (у 47,1%).
Стимуляційна ЕМГ у 73,7% хворих із ДМЕПН виявила зміни, що характеризували поступове ураження нервів при ПГ. Більш ранньою ознакою було зниження швидкості розповсюдження збудження (ШРЗ) по сенсорних волокнах (–24%) за нормальних показників по моторних волокнах. У подальшому зниження ШРЗ (–29%) по сенсорних волокнах поєднувалося із збільшенням резидуальної латентності (РЛ) (+21%) та зниженням ШРЗ (–19%) по моторних (ознаки демієлінізуючого ураження). Подальше зниження ШРЗ (–34%) по сенсорних волокнах, збільшення РЛ (+25%) і зниження ШРЗ (–29%) по моторних волокнах супроводжувалися депресією амплітуди М-відповіді (–21%) (ознаки пошкодження аксонів). У 58,1% пацієнтів із ПГ ЕМГ-зміни спостерігалися в кількох нервах кінцівок (поліневропатичний тип ураження), у 15,6% хворих – в серединному та/або великогомілковому (тонельний варіант ураження). У 29,6% хворих відзначалася нерівномірність ЕМГ-змін у периферичних нервах з акцентом на серединному та/або великогомілковому нервах, що відображало поєднання тонельного та поліневропатичного варіантів їхнього ураження. Доплерографічне дослідження кровотоку в судинах кінцівок виявило в дистальних відділах рук і ніг у 56,8% випадків вірогідне зниження швидкості кровотоку на 37,1% щодо контролю на тлі підвищення судинного тонусу за даними підвищення індексу опору на 39,3%. Збільшення відсотків наявності структурних змін периферичних волокон у порівнянні з гемодинамічними зрушеннями в кінцівках підтверджувало вторинність ролі порушення кровотоку в патогенезі поліневропатій при ПГ. Аналіз даних дослідження акустичних стовбурових викликаних потенціалів (АСВП) у 67,3% пацієнтів даної групи виявив збільшення латентності піку III з обох боків до 3,5 ± 0, 21 мс (p<0,05) (контроль – 2,3 ± 0,15 мс) і міжпікової латентності інтервалу І-ІІІ до 2,5 ± 0,24 мс (p<0,05) (контроль – 1,9 ± 0,18 мс), що відображало порушення на периферичному та медулопонтинному рівнях генерації відповіді. Аналіз зорових ВП на шаховий патерн у 42,4% обстежених цієї групи виявив збільшення латентності піку Р100 до 139 ± 19 мс (p<0,05) (у контрольній групі – 97 ± 14 мс) і зниження його амплітуди до 5,1 ± 1,9 мкВ (p<0,05) (контроль 9,8 ± 2,2 мкВ), що свідчило про порушення проведення імпульсу по периферичній частині зорового аналізатора. Здобуті дані доводять діагностичну цінність акустичних і зорових ВП, що дозволяють уже на ранніх стадіях виявити ураження відповідних черепних нервів.
У 23,8% хворих із ПГ було діагностовано мієлітичний синдром, який розвивався переважно за тяжкого ступеня ПГ, поєднувався з ДМЕ II і III стадії і клінічно характеризувався підвищенням сухожилкових рефлексів, гіпорефлексією поверхневих рефлексів (у 45,6%), появою патологічних рефлексів (у 27,8%), клонусів стоп (у 18,3%), сфінктерних порушень за типом нетримання (у 11,3%). Рівень ТТГ у хворих даної групи був максимальним у порівнянні з іншими групами і варіював від 17,6 до 35,1 МЕ/мл, а вільний Т4 – від 5,7 до 7,4 пмоль/л. Враховуючи, що частіше мієлітичний синдром розвивався при ПГ на тлі АІТ, можна припустити роль у формуванні даного синдрому не лише метаболічних та судинних, а й аутоімунних порушень. Провідникових чутливих порушень у обстежених хворих нами зареєстровано не було. Проведене МРТ-дослідження патологічних змін речовини спинного мозку не виявило, що можна пояснити локальністю ураження спинного мозку (пірамідні шляхи). |