КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ХРОНІЧНОЇ ОБСТРУКТИВНОЇ ХВОРОБИ ЛЕГЕНЬ У ХВОРИХ ІЗ СИНДРОМОМ ПОДРАЗНЕНОЇ КИШКИ

Короткий опис

Донецький національний медичний університет ім. М.Горького
Міністерство охорони здоров’я України

На правах рукопису

РАССОХІНА ОЛЬГА ОЛЕКСАНДРІВНА
УДК 616.24-007.271-036.12+616.35]-042-036

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ХРОНІЧНОЇ ОБСТРУКТИВНОЇ ХВОРОБИ ЛЕГЕНЬ У ХВОРИХ ІЗ СИНДРОМОМ ПОДРАЗНЕНОЇ КИШКИ

14.01.02 внутрішні хвороби

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
Дорофєєв Андрій Едуардович,
доктор медичних наук, професор

Донецьк 2009

ЗМІСТ стор.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ......... 4
ВСТУП. ........ 5
Розділ 1. СУЧАСнІ УЯвленНя ПРО ЕтІологІЮ ТА
патогенез хронІчНоЇ обструктивноЇ ХВОРОБи
легЕНЬ І мІсЦЕ СиндромУ ПОдраЗНенОЇ кишКИ
в патогенезІ заХВОРЮВАННя...................................................... 10
1.1. Сучасні уявлення про етіологію та патогенез хронічної
обструктивної хвороби легень..... 12
1.2. Роль мікроелементного дисбалансу в патогенезі хронічної
обструктивної хвороби легень.. 18
1.3. Незапальні ураження товстого кишечнику у хворих на
хронічну обструктивну хворобу легень.......... 21
Розділ 2. МАТЕРІАЛ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ........ 31
2.1. Характеристика обстежених хворих 32
2.2. Методи клінічного обстеження 32
2.3. Методи інструментального та лабораторного обстеження
пацієнтів. 36
Розділ 3. КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСТЕЖЕНИХ
ХВОРИХ на ХрОнічну обстуктивну Хворобу Легень.. 43
Розділ 4. ЗМІНИ ФУНКЦІЇ ЗОВНІШНЬОГО ДИХАННЯ У
ОБСТЕЖЕНИХ ХВОРИХ. 81
Розділ 5. ОсобЛИВості змін рівнів деяких макро-
та мікроелементів ТА ФЕРМЕНТІВ У ОБСТЕЖЕНИХ
хворих....................................................................................................... 93
5.1. Особливості змін рівня деяких макро- та мікроелементів
(Ca, Mg, Fe, Zn, Cu) у сироватці крові й мокротинні хворих на
хронічну обструктивну хворобу легень.... 94

5.2. Особливості змін рівня деяких ферментів (АМ, ПАМ, ЛП,
ГГТ, КК, ЛФ, АСТ і АЛТ) у хворих на хронічну обструктивну
хворобу легень 111
Розділ 6. ОсобЛИВості змін рівнІВ КороткоЛАНЦЮ-
ГОВих жирних кислот У сироватці крові Й мокро-
тиннІ хворих на ХрОнічну обстуктивну Хворобу
Легень................................................................................................ 125
Розділ 7. ВПЛИВ ТЕРАПІЇ НА рівень МІКРО- ТА
МАКРОЕЛЕМЕНТІв, ФЕРМЕТАТИВНИЙ статус, рівень
короткоЛАНЦЮГОВих ЖИРНИХ КИСЛОТ у хворих на
ХрОнічну обстуктивну Хворобу Легень 138
7.1. Динаміка клінічних проявів у хворих на хронічну
обструктивну хворобу легень на тлі терапії 140
7.2. Динаміка макро- та мікроелементного статусу у хворих
на хронічну обструктивну хворобу легень після лікування 145
7.3. Зміни рівнів деяких ферментів (АМ, ПАМ, ЛП, ГГТ, КК,
ЛФ, АСТ і АЛТ) у хворих на хронічну обструктивну хворобу
легень після терапії........ 149
7.4. Зміни рівнів КЖК у хворих на хронічну обструктивну
хворобу легень після лікування. 151
АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ...... 161
ВИСНОВКИ......... 174
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ...... 176
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ...... 177

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АЛТ

аланінамінотрансфераза

АМ

амілаза

АСТ

аспартатамінотрансфераза

ВНС

вегетативна нервова система

ГГТ

гамма-глутамілтранспептидаза

ДО

дихальний об’єм

ДСТ

дисплазія сполучної тканини

ЖЄЛвид

життєва ємність видиху

ЖЄЛвд

життєва ємність вдиху

КЖК

коротколанцюгові жирні кислоти

КК

креатинфосфокіназа

ЛП

ліпаза

ЛФ

лужна фосфатаза

МВЛ

максимальна вентиляція легень

МОШ

максимальна об’ємна швидкість видиху

ОФВ1

об’єм форсованого видиху за першу секунду

ОФВ1/ЖЄЛ

індекс Тіффно

ОФВ1/ФЖЄЛ

індекс Генслера

ПАМ

панкреатична амілаза

ПОЛ

перекисне окислення ліпідів

ПОШвид

пікова об’ємна швидкість видиху

РОвд

резервний об’єм вдиху

РОвид

резервний об’єм видиху

СПК

синдром подразненої кишки

ФЖЄЛ

форсована життєва ємність легень

ФЗД

функція зовнішнього дихання

ХОХЛ

хронічна обструктивна хвороба легень

ШКТ

шлунково-кишковий тракт

ВСТУП
Актуальність теми. Своєчасна діагностика та лікування хронічної обструктивної хвороби легень (ХОХЛ) є актуальною проблемою внутрішньої медицини, оскільки, незважаючи на високий рівень діагностичних заходів та широкий арсенал лікарських засобів, показники поширеності, інвалідизації та смертності від ХОХЛ нестримно прогресують не тільки в Україні, але й у всьому світі (Гиріна О. М., 2004; Sогіапо J. еt аl., 2003; Нnіzdo Е., 2003). Відзначається тенденція до розвитку захворювання в осіб молодого віку, ураження найбільш працездатного населення, збільшення показників тимчасової та стійкої втрати працездатності. За даними ВООЗ, серед основних причин смертності ХОХЛ займає четверте місце (Фещенко, Ю. И., 2007). В Україні захворюваність на ХОХЛ за останні роки зросла з 200,1 до 200,5 на 100000 населення, смертність внаслідок цього захворювання збільшилася з 49,5 до 60,9 на 100000 населення (Фещенко, Ю. И., 2003; Путинцев, В. И, 2001; Stratelis, G., 2008). За прогнозами ВООЗ, економічні збитки від ХОХЛ серед усіх захворювань до 2020 р. посядуть п’яте місце у світі (Чучалин, А. Г. 2008; M. Woodhead et al., 2005). У той же час, за даними Європейского Респіраторного Товариства (ЄРТ), щорічно своєчасно діагностується тільки близько 25,0% нових випадків захворювання на ХОХЛ, а в основній масі хворих захворювання діагностується із запізненням, що ускладнює терапію та знижує її ефективність (Чучалин, А. Г. 2008). Розповсюдження ХОХЛ, зростання захворюваності та летальності від цієї патології диктують необхідність поглибленого вивчення причин виникнення та патогенезу персистенції змін бронхолегеневої системи при ХОХЛ, взаємозв'язку з іншими захворюваннями.
Поліетіологічний характер ХОХЛ обумовлює розвиток захворювання на фоні змін імунної реактивності, вегетативної дисфункції, що сприяє прогресуючому перебігу та формуванню незворотних змін у легенях. Як правило, для розвитку ХОХЛ необхідна сукупна дія декількох екзогенних факторів: екологічної агресії, паління, частих, повторних запальних захворювань органів дихання (Lundback В. 2004; Ваlmes J. еt аl., 2003.), але впливу ендогенних сприятливих факторів відведено меншу увагу. Поліорганність уражень, які виникають у хворих на ХОХЛ, обумовлюють прогресуючий перебіг та несприятливий прогноз захворювання. Тому наявність супутньої патології товстої кишки синдром подразненої кишки (СПК) у хворих на ХОХЛ може сприяти більш значущим змінам вегетативного статусу, ферментативного, мікро- та макроелементного балансу, дисбіотичним порушенням, призводити до швидкого прогресування ХОХЛ за наявності СПК.
Своєчасна повноцінна діагностика ХОХЛ і супутніх змін з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ), знання особливостей патогенезу дозволять виділити групи ризику за прогресуванням ХОХЛ, розробити патогенетично обґрунтовані реабілітаційні заходи, спрямовані на збільшення періоду ремісії, попередження розвитку ускладнень, профілактику ХОХЛ.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Робота є фрагментом планової науково-дослідної роботи кафедри внутрішньої медицини №2 Донецького національного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України «Клініко-патогенетичні особливості гастроезофагеальної рефлюксної хвороби і синдрому подразненої кишки в умовах Донецького промислового регіону» (№ держреєстрації 0106U010860). Здобувач є співвиконавцем даної теми.
Мета і задавдання дослідження: підвищити якість діагностики, прогнозування перебігу та ефективність лікування хворих на ХОХЛ, поєднану з СПК, на основі вивчення змін рівнів мікро- й макроелементів, ферментативного статусу, рівнів коротколанцюгових жирних кислот (КЖК).
Завдання дослідження:
1. Визначити частоту виникнення СПК у хворих на ХОХЛ у промисловому Донецькому регіоні та особливості перебігу ХОХЛ та СПК.
2. Встановити вплив дисплазії сполучної тканини (ДСТ) на особливості
перебігу ХОХЛ і визначити групи ризику за прогресуванням ХОХЛ.
3. Дослідити порушення ферментативного статусу за рівнями аспартатамінотрансферази (АСТ), аланінамінотрансферази (АЛТ), гамма-глутамілтранспептидази (ГГТ), лужної фосфатази (ЛФ), амілази (АМ), панкреатичної амілази (ПАМ), ліпази (ЛП), креатінфосфокінази (КК), рівнів мікро- та макроелементів (Са, Mg, Fe, Zn, Cu) у хворих на ХОХЛ і взаємозв’язок із СПК.
4. Вивчити рівень КЖК у мокротинні та сироватці крові у хворих на ХОХЛ.
5. На основі отриманих даних розробити комплекс лікувально-профілактичних заходів для хворих на ХОХЛ із супутнім СПК.
Об’єкт дослідження: 75 хворих на ХОХЛ без СПК, 48 пацієнтів, які страждають на ХОХЛ із супутнім СПК, 30 пацієнтів із СПК без патології з боку бронхолегеневої системи.
Предмет дослідження: порівняльний аналіз вмісту макро- та мікроелементів у мокротинні та сироватці крові; якісний та кількісний склад КЖК у мокротинні та сироватці крові; параметри біохімічного гомеостазу (визначення ферментативної активності сироватки крові); виявлення та оцінка стигм ДСТ і дизембріогенезу; динаміка лабораторних показників під впливом стандартного медикаментозного лікування ХОХЛ порівняно з аналогічною терапією з додаванням месалазину; ефективність такого лікування у хворих на ХОХЛ із супутнім СПК.
Методи дослідження: клінічні (опитування, обстеження з оцінкою стигм дизембріогенезу та дисплазії сполучної тканини); біохімічні (ферменти (АСТ, АЛТ, ГГТ, КК, ЛФ, АМ, ПАМ, ЛП), мікро- і макроелемени (Са, Mg, Fe, Zn, Cu), КЖК); інструментальні (спірометрія, рентгенологічне дослідження органів грудної порожнини, комп’ютерна томографія, бронхоскопія, бодіплетизмографія, ультразвукове дослідження органів ШКТ, фіброгастродуоденоскопія, колоноскопія, іригоскопія), комп’ютерний аналіз отриманих результатів.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше визначено частоту розвитку СПК у хворих на ХОХЛ, оцінено вплив ДСТ на перебіг ХОХЛ з супутнім СПК та виявлено групи з прогресування захворювання. Вперше досліджено вміст мікро- та макроелементів у мокротинні хворих на ХОХЛ та їх зміни залежно від стадії ХОХЛ та наявності СПК. Вперше досліджено вміст КЖК (С2-С6) з ізомірами в мокротинні хворих на ХОХЛ та їх зміни залежно від наявності СПК. Доведено ефективність включення месалазину до комплексу стандартного лікування ХОХЛ.
Практичне значення одержаних результатів. Клінічне дослідження дало можливість оцінити ступінь вираженості порушень мікро- й макроелементного обміну, ферментативного статусу, мікробіоценозу бронхолегеневої системи та кишечнику хворих на ХОХЛ у сполученні з СПК, що дало можливість оцінити прогноз захворювання, удосконалити медичну технологію патогенетичної терапії з урахуванням ферментативного дисбалансу, аеробного й анаеробного спектру мікроорганізмів, із застосуванням протизапального препарату месалазин у хворих на ХОХЛ із супутнім СПК для підвищення результатів лікування.
Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в практику терапевтичного та гастроентерологічного відділень центральної клінічної міської лікарні № 3 (м. Донецьк), терапевтичного відділення центральної клінічної міської лікарні № 16 (м. Донецьк), Військово-медичного клінічного центру центрального регіону МО України (м. Вінниця), клініки ДУ інституту гастроентерологіі АМН України (м. Дніпропетровськ), клінічної лікарні швидкої медичної допомоги (м. Чернівці), а також у педагогічний процес Донецького, Луганського, Буковинського медичних університетів.
Особистий внесок здобувача. Внесок здобувача в отримання результатів дослідження є основним і полягає в самостійному здійсненні інформаційно-патентного пошуку, відборі хворих, клінічному обстеженні та лікуванні, виконанні лабораторних дослідженнь ферментативних показників сироватки крові (АМ, ПАМ, АСТ, АЛТ, ГГТ, КК, ЛФ, ЛП), інтерпретації даних спірографічних досліджень. Дисертант створив базу даних, провів математичну і статистичну обробку одержаних результатів, аналіз, теоретичне узагальнення та їх практичне впровадження. Автор самостійно сформулював основні положення дисертації, висновки та практичні рекомендації. Здобувачем не були використані результати та ідеї співавторів.
Апробація результатів дисертації. Дисертаційну роботу апробовано на спільному засіданні кафедр внутрішньої медицини №1, 2 та 3, пропедевтичної терапії і клінічної кардіології, пропедевтики внутрішніх хвороб, загальної практики-сімейної медицини Донецького національного медичного університету ім. М.Горького МОЗ України. Основні положення дисертаційної роботи оприлюднено на наукових конференціях та симпозіумах: Всеукраїнській науково-практичній конференції (з міжнародною участю) (Харків, 2006), IV Polish-Ukrainian Respiratory Symposium (Donetsk, 2007), V Polish-Ukrainian Pulmonology Conference (Katowice, 2008), II Українському гастроентерологічному тижні (Дніпропетровськ, 2008), II Всеукраїнській науково-практичній конференції «Сучасні методичні підходи до аналізу стану здоров’я» (Луганськ, 2008).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 20 робіт, з яких 16 у виданнях, визнаних ВАК України, з них 9 у журналах, 7 статей у збірниках наукових праць, 3 роботи у матеріалах наукових форумів, 1 розділ у монографії. 7 робіт виконано здобувачем самостійно.
Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 207 сторінках тексту і складається зі вступу, 7 розділів (в тому числі огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 5 розділів власних досліджень), аналізу й узагальнення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, що містить 286 найменувань (191 кирилицею та 95 латиницею). Робота ілюстрована 33 таблицями та 8 малюнками.

Список літератури

ВИСНОВКИ

У дисертації подано теоретичне узагальнення результатів і досягнуто вирішення практичного наукового завдання на основі клінічних досліджень визначено частоту розвитку синдрому подразненої кишки у хворих на ХОХЛ, проведено дослідження легень і кишечнику, встановлено особливості клінічного перебігу ХОХЛ у хворих з супутнім СПК; обґрунтовано доцільність і оцінено ефективність використання месалазину в комплексі лікувальних заходів у пацієнтів з хронічною обструктивною хворобою легень і синдромом подразненої кишки.
1. Визначено, що частота синдрому подразненої кишки у хворих на хронічну обструктивну хворобу легень становить 39,0%. Сукупний вплив паління, промислових шкідливостей, генетичної схильності, епізодів повторних інфекцій дихальних шляхів є факторами, які найчастіше сприяли розвиткові ХОХЛ у хворих з СПК.
2. Дисплазія сполучної тканини є додатковим фактором розвитку ХОХЛ, який сприяє формуванню обструктивно-рестриктивних порушень вентиляції та обумовлює переважання емфізематозного або бронхітичного клінічних типів ХОХЛ, що впливає на темпи прогресування захворювання.
3. Мікроелементний статус хворих на ХОХЛ характеризувався дефіцитом Fe й Zn в сироватці крові та підвищенням Са, Mg і Fe в мокротинні при зниженні рівня Cu; корелював з підвищенням рівня ЛФ, ГГТ і ПАМ. Ці зміни були більш вираженими у хворих на ХОХЛ та СПК, що обумовлене запальним процесом слизової оболонки бронхоальвеолярного апарату й функціональною інтенсифікацією метаболічних процесів в кишечнику.
4. У всіх хворих на ХОХЛ рівні КЖК (С2-С6) були зниженими в сироватці крові та підвищеними в мокротинні; СПК у хворих на ХОХЛ сприяв більш вираженим змінам метаболізму КЖК, ніж у хворих на ХОХЛ без СПК, що відображає порушення складу мікрофлори кишечнику й легень, призводить до прогресування порушень мікробиоценозу, погіршує перебіг ХОХЛ.
5. Комплексна терапія ХОХЛ із застосуванням системного протизапального препарату месалазину й метаболічної терапії з медикаментозним лікуванням сукупної патології дозволяє стабілізувати перебіг, сприяє швидшому формуванню клініко-функціональної ремісії у хворих на ХОХЛ.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Визначення параметрів мікро- та макроелементного обміну (Са, Mg Fe, Zn, Cu) у мокротинні та сироватці крові, змін ферментативного статусу (ЛФ, ГГТ, ПАМ і КК) у хворих на ХОХЛ дозволяє оцінити ступінь вираженості порушень і оцінити прогноз захворювання.
2. Дослідження КЖК у мокротинні хворих на ХОХЛ дозволяє визначити вираженість порушень мікробіоценозу бронхолегеневої системи, що дає можливість проводити ефективну антибіотикотерапію з урахуванням аеробного й анаеробного спектру мікроорганізмів.
3. Дослідження КЖК у сироватці крові дозволяє оцінити характер і вираженість порушень кишкового мікробіоценозу у хворих на ХОХЛ для здійснення цілеспрямованої корекції.
4. Хворим на ХОХЛ без і в сполученні з СПК у фазі загострення доцільно включати в стандартну схему лікування протизапальний препарат месалазин, оскільки це сприяє зменшенню клінічних проявів і зниженню активності запального процесу, збереженню рівня швидкісних показників ФЗД, стабілізації ремісії.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Хроническая обструктивная патология легких у взрослых и детей: Руководство / Н. И. Александрова, О. П. Баранова, А. В. Богданова и др.; Под ред. А. Н. Кокосова. СПб.: СпецЛит, 2004. 304 с.
2. Чучалин, А. Г. Определение, классификация и диагностика хронической обструктивной болезни легких / А. Г. Чучалин, И. В. Лещенко, С. И. Овчаренко // Российская ринология. 2004. № 1. С. 72 -76.
3. Фещенко, Ю. И. Новые подходы в лечении и диагностике хронического обструктивного бронхита / Ю. И. Фещенко // Український пульмонологічний журнал. 2003. № 1. С. 5 11.
4. Кокосов, А. Н. Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких / А. Н. Кокосов // Международный медицинский журнал. 2000. Т. 6, № 4. С. 24 26.
5. The proportional Venn diagram of obstructive lung disease in the Italian general population / G. Viegi, G. Matteelli, A.Angino et al. // Chest. 2004. № 126. Р. 1093 1101.
6. Болезни органов дыхания / Е. В. Болотин, А. И. Борохов, Т. Б. Бурмистрова и др.; Под ред. Н. Р. Палеева. М.: Медицина, 2000. 728 с.
7. Чучалин, А. Г. Современный взгляд на хроническую обструктивную болезнь легких / А. Г. Чучалин, С. И. Овчаренко // Врач. 2004. № 5. С. 4 9.
8. Фещенко, Ю. И. Хронические обструктивные заболевания легких: классификация, диагностика, лечение / Ю. И. Фещенко, В. Гаврисюк // Ліки України. 2004. № 9. С. 14 25.
9. Путинцев, В. И. Патогенетические аспекты метеопатических реакций у больных с хроническим обструктивным бронхитом / В. И. Путинцев, И. Ю. Ватанская // Український терапевтичний журнал. 2001. Т. 3, № 2. С. 68 72.
10. Белевский, А. С. Глобальная инициатива по ХОБЛ пересмотр 2003 года / А. С. Белевский //Справочник поликлинического врача. 2004. № 2. С. 26 31.
11. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: NHLBI / WHO Workshop. 2001. 19 р.
12. Фещенко, Ю. И. Новые возможности в лечении ХОЗЛ: критерии выбора терапии / Ю. И. Фещенко // Здоров’я України. 2008. №21-24. С. 5-8.
13. К вопросу об эпидемиологии и этиологии хронического бронхита / Н. Г. Карнаух, В. Д. Крушевский, О. Н. Беднарик, С. П. Луговской // Гигиена и санитария. 1994. № 4. С. 64 65.
14. Айсанов, З. Р. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа / З. Р Айсанов., А. Н. Кокосов, С. И. Овчаренко и др. // Русский мед. журнал. 2001. Т. 9, № 1. С. 9-34.
15. Федосеев, Г.Б. Бронхиальная астма / Г. Б. Федосеев. СПб.: Мед. информ. агентство, 1996. 464 с.
16. Гиріна, О. М. Хронічні обструктивні захворювання легень: клініка, діагностика, оптимізація лікування в практиці сімейного лікаря / О. М. Гиріна, С. О. Величко, Л. Д. Вітик // Сімейна медицина. 2004. № 3. С. 96 100.
17. Нагорна, А.М. Панорама охорони здоров’я населення України / А. М. Нагорна, Т. С. Гузєєва. К.: Здоров’я , 2003. 500 с.
18. Хроническая обструктивная болезнь легких / А. Р. Татарский, С. Л. Бабак, А. В. Кирюхин, А. В. Баскаков // Consilium mediсum. 2004. Т. 6, № 4. С. 259 263.
19. Borrill, Z. L. Exhaled breath condensate biomarkers in COPD / Z. L. Borrill, K. Roy, D. Singh // Eur. Respir. J. 2008. № 32. Р. 472 486.
20. Кучерепа, М. І. Соціальні фактори хронічних неспецифічних захворювань легень у сільській місцевості / М. І. Кучерепа // Вісник
соціальної гігієни та організації охорони здоров’я України. 2000. С. 20
23.
21. Емельянов, А. В. Современная терапия хронической обструктивной болезни легких / А. В. Емельянов // Лечащий врач. 2004. № 8. С. 31 38.
22. Левашова, Т. Ю. Медико-социальная характеристика больных хроническими обструктивними болезнями легких / Т. Ю. Левашова, Л. К. Квартовкина // Медицина труда и промышленная экология. 2004. № 4. С. 45 46.
23. Зарембо, И. А. Хроническая обструктивная болезнь легких у пожилых и старых пациентов / И. А. Зарембо // Клиническая геронтология. 2005. Т. 11, № 5. С. 46 51.
24. Смирнова, М. С. Хроническая обструктивная болезнь легких: гериартрические аспекты / М. С. Смирнова, П. А. Воробьева // Клиническая геронтология. 2005. Т.11, № 5. С. 32 42.
25. Влияние геофизических и метеорологических факторов на течение хронических обструктивных заболеваний легких в условиях низкогорья / Е. Л. Поважная, Д. А. Алымкулов, Е. В. Суманов и др. // Вопросы курортологии, физиотерапии, лечебной физкультуры. 1996. № 3. С. 18 21.
26. Kotaniemi, J. T. Does living in a cold climate or recreational skiing increase the risk for obstructive respiratory disease or symptoms? / J. T. Kotaniemi, J. Latvala, B. Lundback // Int. J. Circumpolar. Health. 2003. Vol. 62, № 2. Р. 142 157.
27. Голева, О. П. Анализ показателей смертности населения от хронических неспецифических заболеваний легких в городе и сельской местности / О. П. Голева, М. Е. Рождественский, Н. В. Юргель // Вестник новых медицинских технологий. 2001. Т. 8, № 3. С. 86 88.
28. Орлова, Г. П. Бронхообструктивный синдром при пылевых заболеваниях легких / Г. П. Орлова, Н. Г. Яковлева // Пульмонология. 2003. № 1. С. 25 28.
29. The occupational burden of chronic obstructive pulmonary disease / L. Trupin,
G. Earnest, M. San Pedro et al. // Eur. Respir. J. 2003. Vol. 22, № 3. Р. 462 469.
30. Baur, X. Effects on the lung due to underground coal mining work / X. Baur // Pneumonologie. 2004. Vol. 58, № 2. Р. 107-115.
31. Особенности наследственного полиморфизма у больных силикозом с сопутствующим хроническим бронхитом / О. А. Морозова, Я. А. Горбатовский, В. Д. Суржиков и др. // Медицина труда и промышленная экология. 2001. № 4. С. 9 13.
32. Распространенность ХОБЛ на крупных промышленных предприятиях / И. В. Лещенко, И. И. Баранова, Н. А. Яковлева, М. В. Лозовская // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2004. № 1. С. 49 51.
33. Родионова, В. В. Коррекция нарушений бронхиальной проходимости у рабочих промышленных производств, больных хроническими обструктивными заболеваниями легких / В. В. Родионова // Врачебное дело. 2004. № 8. С. 79 85.
34. Region-related risk factors for respiratory symptoms in European and Californian farmers / E. Monso, M. Schenker, K. Randon et al. // Eur. Respir. J. 2003. Vol. 21, № 2. Р. 323 331.
35. Schunermann, J. H. Beverage specific alcohol intake in a population-based study: evidence for a positive association between pulmonary function and wine intake / J. H. Schunermann, B. J. B. Grant, L. J. Freudenheim // BMC Pulmonary Medicine. 2002. № 2. Р. 3 13.
36. Karakatsani, A. Air pollution in relation to manifestation of chronic pulmonary disease / A. Karakatsani, S. Andreadaki, K. Katsouyanni // Eur. J. Epidemiol. 2003. Vol. 18, № 1. P. 45 53.
37. Полиморфизм генов ксенобиотиков у рабочих нефтехимических производств / О. В. Макарова, Л. К. Каримова, Г. Г. Гимранова и др. // Медицина труда и промышленная экология. 2004. № 4. С. 19 25.
38. Викторова, Т. В. Взаимодействие генетических и внешнесредовых
факторов в процессе развития хронических обструктивных болезней легких / Т. В. Викторова, Г. Ф. Корытина, Д. Г. Янбаева // Медицинская генетика. 2003. Т. 2, № 2. С. 50 59.
39. Колпакова, А. Ф. О связи нарушений функции внешнего дыхания у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких со степенью антропогенного загрязнения среды обитания населения Крайнего Севера / А. Ф. Колпакова // Пульмонология. 2003. № 3. С. 28 36.
40. Chen,C. M. Maternal nicotine effects on lung collagen gene expression in newborn rats / C. M. Chen, L. F. Wang, B. Su// Acta Paediatr. Taiwan. 2003. Vol. 44, № 6. Р. 327 331.
41. Бримкулов, Н. Н. Особенности табачной зависимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / Н. Н. Бримкулов, Д. В. Винников // Пульмонология. 2003. № 3. С. 20 23.
42. Nadif, R. Cross sectional and longitudinal study on selenium, glutation peroxidase, smoking and occupational exposure in coal miners / R. Nadif, M-P. Oryszczyn, M. Fradier-Dusch // Occup. Environ. Med. 2001. № 58. Р. 239 245.
43. Ройтберг, Г. Е. Внутренние болезни. Система органов дыхания / Г. Е. Ройтберг, А. В. Струтынский. М.: БИНОМ, 2005. 464 с.
44. Stratelis, G. Early detection of COPD in primary care: screening by invitation of smokers aged 40 to 55 years / G. Stratelis, P. Jacobson, S. Molstad // Br. Gen. Pract. 2004. Vol. 54, № 500. Р. 201 206.
45. Lundback, B. Not 15 but 50% smokers develop COPD? Report from the Obstructive Lung Disease in Northern Sweden Studies / B. Lundback, A. Lindberg, M. Lindstrom // Respir. Med. 2003. Vol. 97, № 2. Р. 115 122.
46. Проблема хронических неспецифических заболеваний легких в экологически неблагоприятном районе / Т. Г. Жильцова, Л. Г. Смирнова, Г. А. Слабкий, О. В. Олейник // Вопросы здравоохранения Донбасса.
2002. № 6. С. 83 85.
47. Гигиена экологической среды Донбасса / В. И. Агарков, С. В. Грищенко, В. Я. Уманский и др. Донецк: ДМУ, 2004. 172 с.
48. Тимченко, О. І. Профілактика єдиний шлях зменшення тягаря генетично зумовленої патології / О. І. Тимченко // Журнал АМН України. 2003. Т. 9, № 4. С. 690 698.
49. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и антиоксидантной защиты и предрасположенность к хронической обструктивной болезни легких / Д. Г. Янбаева, Г. Ф. Корытина, Ш. З. Загидуллин, Т. В. Викторова // Молекулярная медицина. 2005. № 2. С. 58 63.
50. Величковский, Б. Т. Молекулярные и клеточные основы экологической пульмонологии / Б. Т. Величковский // Пульмонология. 2000. Т. 10, № 3. С. 23 33.
51. Краснова, Ю. Н. Диагностика и лечение ХОБЛ: стандарты и реальность / Ю. Н. Краснова, А. А. Джизинский // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2005. № 2. С. 60 62.
52. Ивчик, Т. В. Факторы риска хронической обструктивной болезни легких / Т. В. Ивчик, А. Н. Кокосов, Е. Д. Янчина // Пульмонология. 2003. №3. С. 6 15.
53. Авдеев, С. Н. Обострение хронической обструктивной болезни легких: современные подходы к диагностике и лечению, (обзор) / С. Н. Авдеев // Терапевтический архив. 2004. Т. 76, № 11. С. 43 50.
54. Синопальников, А. И. Внебольничные инфекции дыхательных путей / А. И. Синопальников, Ю. Г. Белоцерковская // Здоров’я України. 2008. №21 24. С.43 44.
55. Nseir, S. Prevalence and Outcome of Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbations Caused by Multidrug-resistant Bacteria / S. Nseir, F. Ader // Curr. Opin. Pulm. Med. 2008. Vol. 14, № 2. Р. 95 100.
56. European Respiratory Society; European Society of Clinical Microbiology and
Infectious Diseases. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections / M. Woodhead, F. Blasi, S. Ewig et al. // Eur. Respir. J. 2005. Vol. 26, № 6. Р. 1138 1180.
57. Авдеев, С. Н. Роль бактериальной инфекции и выбор антибиотиков при обострении хронического бронхита / С. Н. Авдеев, А. Г. Чучалин // Consilium medicum. 2000. Vol. 2, № 10. P. 418 425.
58. Особенности микрофлоры дыхательных путей при различных респираторных заболеваниях / Г. Б. Ермолина, Е. В. Беляева, Г. К. Дегтева и др. // Нижегородский медицинский журнал. 2004. № 1. С. 32 36.
59. Инфекционное обострение хронической обструктивной болезни легких (Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике) / А. Г. Чучалин, А. И. Синопальников, Р. С. Козлов и др. // Российский медицинский вестник. 2006. № 12. С. 4 18.
60. Sethi, S. Bacteria in exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Phenomenon or Epiphenomenon? / S. Sethi // Proc. Am. Thor. Soc. 2004. № 1. Р. 109 114.
61. Рачина, С. А. Антибактериальная терапия инфекций нижних дыхательных путей / С. А. Рачина, С. Н. Козлов // Фарматека. 2007. № 11. С.126 131.
62. Дисплазия соединительной ткани: пульмонологические аспекты / Г. И. Нечаева, И. А. Викторова, И. В. Друк, М. В. Вершинина // Пульмонология. 2004. № 2. С. 116 120.
63. Interstitial and vascular type V collagen morphologic disorganization in usual interstitial pneumonia / E. R. Parra, W. R. Teodoro, A. P. Velosaet al. // J. Histochem. Cytochem. 2006. Vol. 54. № 12. Р. 1315 1325.
64. Яковлев, В. М. Современное состояние и перспективы развития проблемы наследственной дисплазии соединительной ткани: мнение клинициста / В. М. Яковлев // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2008. № 2. С. 5 8.
65. Трудности дифференциальной диагностики хронической обструктивной
болезни легких и трахеобронхомегалии / О. А. Цветкова, А. А. Белов, Н. Ю. Колосова и др. // Российские медицинские вести. 2002. Т. 7, № 2. С. 53 58.
66. Зупанець, І. А. Метаболізм колагену при лікуванні дистрофії сполучної тканини комбінацією глюкозаміну гідрохлориду з парацетамолом в експерименті/ І. А. Зупанець, В. О. Туляков // Вісник фармації. 2004. № 1. С. 57 60.
67. The genetic basis of the joint hypermobility syndromes / F. Malfait, A. J. Hakim, A. De Paepe, R. Grahame // Rheumatology. 2006. Vol. 45. Р. 502 507.
68. Макаров, А. В. Врожденные аномалии развития бронхолегочной системы (диагностика, хирургическое лечение) / А. В. Макаров, П. П. Сокур // Український пульмонологічний журнал. 2003. № 2. С. 72-79.
69. Phenylbutyrate decreases type I collagen production in human lung fibroblasts/ D. C. Rishikof, D. A. Ricupero, H. Liu, R. H. Goldstein// J. Cell Biochem. 2004. Vol. 91, № 4. Р. 740 748.
70. Bricknmann, J. Collagen at a glance / J. Bricknmann, H. Notbohm, H. P. Bächinger Duss.: Press, 2005. 247 p.
71. Ткаченко, Ю. П. Возрастная динамика клинических проявлений синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани / Ю. П. Ткаченко, Е. И. Подлианова // Врачебная практика. 2003. № 2. С. 95 101.
72. Куликов, А. М. Роль семейного врача в охране здоровья подростка: дисплазии соединительной ткани у подростков и их распознавание / А. М. Куликов, В. П. Медведев // Российский семейный врач. 2000. № 4. С. 37 51.
73. Корж, Н. А. Дисплазия соединительной ткани и патология опорно-двигательной системы / Н. А. Корж, С. А. Сердюк, Н. В. Дедух // Ортопедия, травматология и протезирование. 2002. № 4. С. 150 154.
74. Рой, И. В. Иридогенетические наследованные признаки дисплазии
соединительной ткани у детей школьного возраста / И. В. Рой // Вісник ортопедії, травматології та протезування. 2004. № 4. С. 37 41.
75.Солейко, Л. П. Первичная эмфизема легких как один из фенотипических маркеров генерализованной дисплазии соединительной ткани / Л. П. Солейко, Е. В. Солейко, И. П. Сидоренко // Український пульмонологічний журнал. 2003. № 2. С. 360.
76. Нечаева, Г. И. Ранняя диагностика обструктивного синдрома у пациентов с признаками дисплазии соединительной ткани / Г. И. Нечаева, М. В. Вершинина // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2003. № 2. С. 44 46.
77. Яковлев, В. М. Детерминированность заболеваний височно-нижнечелюстного сустава и дисплазии соединительной ткани / В. М. Яковлев, П. И. Ивасенко, Р. К. Савченко // Пародонтология. 2000. № 1. С. 33 35.
78. Кадурина, Т. И. Оценка степени тяжести недифференцированной дисплазии соединительной ткани у детей / Т. И. Кадурина, Л. Н. Абакумова // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2008. № 2. С. 15 21.
79. Дисбаланс микроэлементов как фактор экологически обусловленных заболеваний / В. М. Боев, В. В. Утенина, В. В. Быстрых и др. // Гигиена и санитария. 2001. № 5. С. 68.
80. Проценко, Т. В. Особенности микроэлементозов у рабочих промышленных предприятий, болеющих хроническими дерматозами / Т. В. Проценко, И. В. Куценко, О. Н. Самотой // Дерматология и венерология. 2003. № 3. С. 16 19.
81. Кольман, Я. Наглядная биохимия / Я. Кольман, К. Г. Рем; Пер. с нем. М.: Мир, 2000. 469 с.
82. Шиширкин, С. В. Микроэлементы и их роль в патогенезе пневмонии / С. В. Шиширкин // Пульмонология. 2003. № 4. С. 104 108.
83. Zinc distribution in the small-intestinal digesta of pigs fed skim milk powder or
defatted soybean flour/ K. Y. Ashida, T. Matsui, J. Itoh et al. // Biol. Trace Element Res. 2000. № 74. Р. 31 40.
84. Мазепа, А. І. Роль міді та цинку в розвитку патології сполучної тканини/ А. І. Мазепа, І. В. Мазепа // Медична хімія. 2002. Т. 4, № 2. С. 71 76.
85. Ишанова, О. С. Изменения метаболизма микроэлементов при хроническом бронхите / О. С. Ишанова, Л. Б. Постникова, Н.П. Дубровная // Пульмонология. 12 й национальный конгресс по болезням органов дыхания. 2002. № 1. С. 35.
86. Exhaled Metallic Elements and Serum Pneumoproteins in Asymptomatic Smokers and Patients With COPD or Asthma / A. Mutti, M. Corradi, M. Goldoni et al. // Chest. 2006. Vol. 129, № 5. Р. 1288 1297.
87. Гуревич, К. Г. Нарушения обмена микроэлементов / К. Г. Гуревич // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. 2002. № 2. С. 7 14.
88. Heraud, F. Copper modulation of extracellular matrix synthesis by human articular chondrocytes / F. Heraud, C. Savineau, M. F. Harmand // Scand. J. Rheumatol. 2002. Vol. 31, № 5. P. 279 284.
89. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология / А. П. Авцын, А. А. Жаворонков, М. А. Риш, Л. С. Строчкова. - М.: Медицина, 1996. 192 с.
90. Ram, M. Matrix metalloproteinase-9 and autoimmune diseases / M. Ram, Y. Sherer, Y. Shoenfeld // J. Clin. Immunol. 2006. Vol. 26, № 4. P. 299 307.
91. Ген-генное взаимодействие между глутатион-S-трансферазой М1 и матриксной металлопротеиназой -9 в формировании наследственной предрасположенности к развитию хронической обструктивной болезни легких / Е. Д. Янчина, Т. В. Ивчик, Е. И. Шварц и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2004. Т. 137, № 1. С. 75 77.
92. Бойків, Д.П. Мікроелементи: досягнення і перспективи / Д. П. Бойків, Ю. Д. Свистун, Н. В. Фартушок // Експериментальна та клінічно-фізиологічна біохімія. 2001. № 2. С. 124 128.
93. Hulisz, D. Efficacy of Zinc against common cold viruses: an overview / D. Hulisz // Journal of Amer. Pharmacists. 2004. Vol. 44, № 5. Р. 594 603.
94. Serum and hair levels of zinc, selenium, iron, and copper in children with iron-deficiency anemia / M. K. Gurgoze, A. Olcucu, A. D. Aygun et al. // Biol. Trace. Elem. Res. 2006. Vol. 111, № 1 3. P. 23-29.
95. Serum Trace Elements and Immunoglobulin Profile in Lung Cancer Patients / N. S. I. Hossain, K. Hossain, S. Reza et al. // The Journal of Applied Research. 2008. Vol. 8, № 1. Р.24 33.
96. The influence of alimentary microelementosis on the activity of superoxide dismutase and glutathione peroxidase / A.V. Vasil’ev, V. I. Ivakhnenko, S. A. Khotimchenko, V. V. Korzh // Biochemistry. (Suppl.); Biomedical chemistry. 2008. Vol. 2, № 3. Р. 306 310.
97. Evaluation of Copper, Zinc and Copper/Zinc Ratio in the Serum of Pulmonary Tuberculosis Children / M. R. Boloursaz, S. Khalilzadeh, A. R. Milanifar et al. // Pediatric Oncall. 2007. Р.145 150.
98. Полік, Г.С. Інтенсивність перекисного окислення ліпідів як показник активності запального процесу при хронічному обструктивному бронхіті / Г. С. Полік, О. Б. Волошина, І. М. Старовстенко // Одеський медичний журнал. 2000 № 6. С. 35 37.
99. Targeting of HIF-alpha to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation / P. Jaakkola, D. R. Mole, Y. M. Tian et al. // Science. 2001. Vol. 20, № 292. Р. 468 472
100. Effects of TNF- and IL-1 on iron metabolism by A549 cells and influence
on cytotoxicity / I. M. Smirnov, K. Bailey, C. H. Flowers et al. // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 1999. № 277. Р. 257 263.

101. Synthesis and biological evaluation of lipophilic iron chelators as protective agents from oxidative stress / E. Yavin, R. Kikkiri, S. Gil et al. // Org. Biomol. Chem. 2005. № 3. Р. 2685 2687.
102. Ghio, A. J. Iron regulates xanthine oxidase activity in the lung / A. J. Ghio, T. P. Kennedy, J. Stonehuerner // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2002. № 283. Р. 563 572.
103. Bruick, R. K. A conserved family of prolyl-4-hydroxylases that modify HIF / R. K. Bruick, S. L. McKnight // Science. 2001. Vol. 9, № 294. Р. 1337 1340.
104. Qutub, A. A. A computational model of intracellular oxygen sensing by hypoxia-inducible factor HIF / A. A. Qutub, A. S. Popel // Journal of Cell Science. 2006. № 119. Р. 3467 3480.
105. Effect of desferrioxamine and metals on the hydroxylases in the oxygen sensing pathway / M. Hirsilä, P. Koivunen, L. Xu et al. // The FASEB Journal. 2005. № 19. Р. 1308 1310.
106. Hirsilä, M. Characterization of the novel human prolyl 4-hydroxylases andasparaginyl hydroxylase that modify the hypoxia-inducible factor / M. Hirsilä. Oulu.: Finl., 2004. 99 p.
107. Скальный, А. В. Химические элементы в физиологии и экологии человека / А. В. Скальный. М.: Мир, 2004. 215 с.
108. Экогигиенические проблемы городов Донбасса / В. Я. Уманский, И. Н. Дудник, Д. Я. Миронюк и др. // Гигиена населенных мест. К., 1999. Вып. 35. С. 293 299.
109. Микроэлементный гомеостаз у больных с патологией пищеварительной системы в условиях экологического прессинга / Л. Н. Иванова, В. Е. Сабадаш, Е. В. Пилиева, Н. Б. Рыкова // Український медичний альманах. 2003. Т. 3, № 3. С. 196 197.
110. A long-term changes of macro- and microelement balance in blood serum,
its ultrafiltrates and hairs after exposure to low doses of ionizing radiation /
O. V. Protasova, I. A. Maksimova, V. I. Cheprasov et al. // Izv. Akad. Nauk
Ser. Biol. 2001. № 4. P. 412 418.
111. Лук’яненко, О. Ю. Вплив локальної вібрації на вміст мікроелементів і ліпідний обмін у робітників вібронебезпечних професій гірничодобувної промисловості / О. Ю. Лук’яненко // Медичні перспективи. 2003. Т. 8, № 3. С. 100 103.
112. Lydyard, P. M. Instant Notes in Immunology / P. M. Lydyard, A. Whelan, M. W. Fanger. Bios.: Scientific Publishers, 2000. 318 р.
113. Якобысяк, М. Імунологія / М. Якобысяк; Переклад з польської за ред. проф. В. В. Чоп’як. Вінниця: Нова Книга, 2004. 672 с.
114. Григорьев А. В. желудочно-кишечный тракт как среда обитания бактерий. Морфология желудочно-кишечного бактериального биотопа / А. В. Григорьев. М.: СИЛМА, 2004. 95 с.
115. Кулагина, Г. М. Микрофлора кишечника у работников вредных производств / Г. М. Кулагина, С. В. Фиалкина // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2004. № 4. С. 59 61.
116. Драник, Г. Н. Специфический приобретенный (адаптивный) иммунитет: В-лимфоциты, Т-независимая и Т-зависимая продукция антител, иммуноглобулины, иммунные комплексы / Г. Н. Драник // Сучасні інфекції. 2001. № 1. 99 110.
117. Микрофлора кишечника и механизмы иммунорегуляции / С. С. Хромова, А. Н. Шкопоров, Б. А. Ефимов и др. // Вопросы детской диетологии. 2005. Т. 3, № 1. С. 92 96.
118. Защитные свойства слизи и слизистой оболочки желудка / Е. В. Коломиец, М. В. Рудь, И. Е. Трубицына, Ю. В. Васильев // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. № 5. С. 148.
119. Сапин, М. Р. Лимфатические сосуды и региональные лимфатические
узлы легких (пути оттока лимфы от легких) / М. Р. Сапин // Проблемы туберкулеза. 2004. С. 6 10.

120. Маев, И. В. Состояние органов пищеварения при хроническом бронхите, бронхиальной астме и эмфиземе легких / И. В. Маев, Л. П. Воробьев, Г. А. Бусарова // Пульмонология. 2002. Т. 4. С. 85 92.
121. Гречана, Т. О. Стан неспецифічної імунологічної резистентності у пацієнтів з хронічними захворюваннями легень на фоні антибіотико-асоційованого дисбактеріозу / Т. О. Гречана // Військова медицина України. 2002. Т. 2, № 3. С. 67 70.
122. Медведева С.Ф. Оптимизация мето