ГАСТРОПАТІЯ, АСОЦІЙОВАНА З ПРИЙОМОМ НЕСТЕРОЇДНИХ ПРОТИЗАПАЛЬНИХ ПРЕПАРАТІВ, У ХВОРИХ НА РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ: ПРОФІЛАКТИКА ТА ЛІКУВАННЯ

Короткий опис

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
ДОНЕЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ім. М. ГОРЬКОГО

На правах рукопису
УДК: 616.72-002-06:616.3-002+615.276]-084-085

ЧУБЕНКО ДМИТРО СТЕПАНОВИЧ

ГАСТРОПАТІЯ, АСОЦІЙОВАНА З ПРИЙомом
НЕСТЕРОЇДНИХ ПРОТИЗАПАЛЬНИХ ПРЕПАРАТІВ,
У ХВОРИХ НА РЕВМАТОЇДНИй АРТРИТ:
ПРОФІЛАКТИКА Та ЛІКУВАННЯ

14.01.02 внутрішні хвороби

Д и с е р т а ц і я
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник: Дядик Олександр Іванович, доктор медичних наук, професор, ЗДНТ України

Донецьк 2009

ЗМІСТ

стор.

Перелік умовних СКОРОЧЕНЬ

3

вступ..

4

РОЗДІЛ 1. Клініко-морфологічна характеристика, лікування та профілактика НПЗП-гастропатій у хворих на РА (огляд літератури)..

10

РОЗДІЛ 2. Матеріал і методи дослідження.
2.1. Характеристика обстежених хворих
2.2. Методи дослідження.....

36
37
39

РОЗДІЛ 3. Клініко-лабораторна характеристика НПЗП-гастропатії у хворих на РА ..
3.1. Клініко-лабораторні співставлення
3.3. Фактори ризику розвитку НПЗП-гастропатії ........

47
48
59

Розділ 4. Клініко-морфологічні співставлення при НПЗП-гастро-патії у хворих на РА .

64

РОЗДІЛ 5. Ефективність антисекреторної терапії в лікуванні та профілактиці НПЗП-гастропатії у хворих на РА........
5.1. Лікування НПЗП-гастропатії
5.2. Профілактика НПЗП-гастропатії......

76
76
81

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ..

84

ВИСНОВКИ.....

110

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ ......

112

СПИСОК ВИКОРИСТАНих літературних джерел...

113

Перелік умовних СКОРОЧЕНЬ

ЕГДС езофагогастродуоденоскопія
Іл інтерлейкіни
ІПП інгібітор протонної помпи
КРД контрольовані рандомізовані дослідження
НПЗП нестероїдні протизапальні препарати
РА ревматоїдний артрит
РФ ревматоїдний фактор
СОШ слизова оболонка шлунку
ФНП-α фактор некрозу пухлини-α
ХМАП хвороба-модифікуючі антиревматичні препарати
ЦОГ циклооксигеназа
ШКТ шлунково-кишковий тракт
Н. рylori Helicobacter pylori
М середні величини
OR [95% CI] відношення шансів (odds ratio) та його 95% довірчий інтервал (confidence interval)
Pg простагландини
SD стандартне відхилення
χ 2 критерій хі-квадрат

ВСТУП

Актуальність теми. Ревматоїдний артрит (РА) це широко розповсюджене аутоімунне захворювання невідомої етіології, що характеризується симетричним ерозивним синовіїтом, деструкцією хрящової й кісткової тканин, а також можливим розвитком широкого спектра системних проявів. Він є чи не найпоширенішим запальним захворюванням суглобів і спостерігається у 1-2 % дорослого населення [26, 39, 57]. На сьогодні базисною терапією РА є хвороба-модифікуючі антиревматичні препарати, своєчасне застосування яких істотно сповільнює або превентує прогресування ураження суглобів і порушення їх функції, а іноді дозволяє досягти повної ремісії [26, 38, 176, 204]. Разом з тим, на початкових етапах застосування цих препаратів, при їх недостатній ефективності, а також при загостреннях РА важливе місце в лікувальних режимах займають нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), що здатні швидко й ефективно усувати біль у суглобах, а також поліпшити їх функціональну активність [4, 9, 37, 50, 75, 144].
Лікування НПЗП сполучене з ризиком розвитку широкого спектру побічних ефектів з боку різних органів і систем, серед яких важливе місце займає шлунково-кишковий тракт і, зокрема, шлунок і дванадцятипала кишка. Ерозивно-виразкові ураження слизової оболонки гастродуоденальної зони з 1986 р. за пропозицією S.H. Rоth позначаються терміном «НПЗП-гастропатія», що став загальноприйнятим у клінічній практиці. У великих епідеміологічних дослідженнях показано, що застосування НПЗП супроводжується збільшенням ризику розвитку пептичних виразок і їх ускладнень в 3-10 разів у порівнянні із загальною популяцією. За даними різних авторів, НПЗП-гастропатії розвиваються в 35-70 % випадків, при цьому частота виразкових уражень сягає 10-25 % [5, 54, 71, 189].
Низкою досліджень показаний більш високий ризик розвитку НПЗП- гастропатії у хворих на РА у порівнянні з іншими артритами [35, 36, 85, 95]. Так, за даними великого дослідження ARAMIS (Arthritis and Rheumatism and Aging Medical Information System 1997), ризик тяжких гастродуоденальних ускладнень у хворих на РА, що приймають НПЗП, перевищив такий у хворих на остеоартрит майже в 2 рази і склав відповідно 13 і 7,3 випадків на 1000 хворих у рік. Механізм цього явища, на думку багатьох дослідників [113, 144, 149, 164], залишається недостатньо вивченим. Також вимагають уточнення взаємовідносини НПЗП із інфекцією, яка обумовлена Helicobacter pylori, і роль ерадикаційної терапії в зниженні ризику гастродуоденальних ускладнень; фактори, що збільшують ризик розвитку НПЗП-гастропатії при РА, а також оптимальні лікувальні підходи, спрямовані на її лікування, первинну й вторинну профілактику.
Сказане вище аргументує необхідність пошуків критеріїв прогнозування розвитку НПЗП-гастропатії, а також оптимальних лікувально-профілактичних підходів для неї у хворих на РА, що базуються на поглибленій оцінці клініко-лабораторних, інструментальних і морфологічних характеристик гастропатії, а також аналізі ефективності використовуваних різних програм її терапії та превентування.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася відповідно до основного плану НДР Донецького національного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України «Оптимізація патогенетичної терапії уражень опорно-рухового апарату і внутрішніх органів при ревматичних захворюваннях (клініко-експериментальне дослідження)» (№держреєстрації 0105U008727). Здобувач є співвиконавцем даної теми.
Мета і завдання дослідження: підвищити якість діагностики, лікування та профілактики НПЗП-гастропатії у хворих на РА.

Завдання дослідження:
1. Вивчити ендоскопічну картину слизової оболонки гастродуоденальної зони, а в осіб з ознаками НПЗП-гастропатії характер клінічних проявів гастродуоденальних уражень, рівні кислотності шлункового соку, інфікованість шлунку Helicobacter pylori.
2. Провести клініко-лабораторні, в тому числі клініко-імунологічні співставлення на тлі визначення вмісту у шлунковому соку прозапальних цитокінів фактору некрозу пухлини-α й інтерлейкіну-8.
3. Визначити фактори ризику розвитку НПЗП-гастропатії.
4. Встановити особливості морфологічної картини слизової оболонки шлунку при НПЗП-гастропатії і провести клініко-морфологічні співставлення.
5. Оцінити ефективність антисекреторної терапії в загоєнні ерозивно-виразкових НПЗП-індукованих уражень гастродуоденальної зони і їх профілактиці.
6. Розробити модель прогнозування ефективності антисекреторної терапії НПЗП-гастропатії.
Об'єкт дослідження хворі на ревматоїдний артрит з наявністю гастропатії, асоційованої з прийомом нестероїдних протизапальних препаратів.
Предмет дослідження: загальноклінічні показники, параметри активності ревматоїдного артриту, клінічні прояви гастродуоденальних уражень, наявність супутніх захворювань внутрішніх органів в анамнезі, кислотоутворююча функція шлунку, морфологічні особливості слизової оболонки шлунку у хворих з ендоскопічними ознаками гастропатії, наявність Helicobacter pylori і ступінь інфікованості нею слизової оболонки шлунку, рівні цитокінів фактору некрозу пухлини-α і інтерлейкіну-8 у шлунковому вмісті, результати антисекреторної терапії та профілактики гастропатії.
Методи дослідження: клінічні (розпит, обстеження); імунологічні (рівні фактору некрозу пухлини-α і інтерлейкіну-8 у шлунковому соку), інструментальні (езофагогастродуоденоскопія, внутрішньошлункова рН-метрія); морфологічні (світлова мікроскопія біоптатів слизової оболонки шлунку); статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше у хворих на РА з ендоскопічними ознаками НПЗП-гастропатії проведені клініко-імунологічні й клініко-морфологічні співставлення. За даними множинного логістичного регресійного аналізу визначені фактори ризику розвитку НПЗП-гастропатії у хворих на РА. Оцінено можливість використання деяких імунологічних характеристик шлункового соку в прогнозуванні розвитку у хворих на РА НПЗП-індукованої гастропатії й ефективності її антисекреторної терапії. На підставі результатів використання різних варіантів антисекреторної терапії розроблена модель прогнозування її ефективності при НПЗП-гастропатії у хворих на РА.
Практичне значення одержаних результатів. Серед хворих на РА виділено групу високого ризику розвитку НПЗП-гастропатії, до якої віднесені особи у віці старше 50 років, з високою або помірною активністю захворювання, тривалістю його більше 5 років, рівнями інтерлейкіну-8 в шлунковому вмісті більше 50 пг/мл і наявністю в анамнезі виразкової хвороби, в т.ч. НПЗП-асоційованих виразок. У хворих на РА з НПЗП-гастропатією визначені фактори, які асоціюються з незадовільним результатом монотерапії антисекреторними засобами.
Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в практику лікувальних установ центральної міської клінічної лікарні №1 (м.Донецьк), міської лікарні № 2 м. Маріуполя Донецької області, міської клінічної лікарні №1 (м. Полтава) (терапевтичні відділення), міської лікарні №5 (м.Донецьк), Донецького обласного клінічного територіального медичного об'єднання (гастроентерологічні відділення), терапевтичної клініки кафедри внутрішньої медицини № 3 Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця (м. Київ), Державної установи «Інститут гастроентерології АМН України» (м. Дніпропетровськ), а також у педагогічний процес Донецького національного медичного університету ім. М. Горького.
Особистий внесок здобувача. Внесок здобувача в одержані результати досліджень є основним і полягає в підборі, обстеженні та лікуванні хворих на РА з наявністю НПЗП-гастропатії. Автором проведено первинне ендоскопічне дослідження гастродуоденальної зони з внутрішньошлунковою рН-метрією, за показаннями біопсію слизової оболонки шлунку та експрес-тести на інфікованість Helicobacter pylori, підготовку проб шлункового соку для проведення імуноферментного аналізу. Автор самостійно оцінював параметри, що характеризують перебіг захворювання, результати антисекреторної терапії. Здобувач забезпечив формалізацію клінічної інформації для створення бази даних обстежених пацієнтів, самостійно виконав статистичну обробку отриманих результатів, на підставі якої зробив відповідні висновки і впровадив їх в практику. Здобувачем не були використані результати та ідеї співавторів публікацій.
Апробація результатів дисертації. Дисертаційна робота була апробована на спільному засіданні кафедр внутрішніх хвороб і загальної практики сімейної медицини факультету інтернатури й післядипломної освіти, внутрішньої медицини №3, пропедевтики внутрішніх хвороб Донецького національного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України. Основні положення дисертаційної роботи оприлюднено на IX, X, XI Всеросійських гастроентерологічних конференціях «Российская гастроэнтерологическая неделя» (Москва, 2003, 2004, 2005), Всеукраїнській науково-практичній конференції „Новітні технології в діагностиці та лікуванні внутрішніх хвороб” (Харків, 2004), Республіканській науково-практичній конференції „Актуальні питання діагностики, лікування та профілактики системних захворювань сполучної тканини” (Донецьк, 2004).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 16 робіт, з них 4 статті у журналах та 6 статей у збірниках наукових праць, визнаних ВАК України, 6 тез у матеріалах наукових форумів. 6 робіт виконано здобувачем самостійно.
Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 137 сторінках тексту, вона складається зі вступу, 5 розділів (в тому числі огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 3 розділів власних досліджень), аналізу і узагальнення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, що містить 219 найменувань (76 кирилицею й 143 латиницею). Робота ілюстрована 14 таблицями й 4 рисунками.

Список літератури

ВИСНОВКИ

У дисертації проведено теоретичне узагальнення й досягнуте рішення наукового завдання у хворих на ревматоїдний артрит, які довгостроково приймають традиційні (неселективні відносно циклооксигенази-2) нестероїдні протизапальні препарати, встановлено частоту, характер і ступінь гастропатії, асоційованої з їх прийомом, визначені фактори ризику її розвитку, ефективність різних варіантів антисекреторної терапії в її лікуванні й профілактиці, а також фактори, що асоціюються з резистентністю до монотерапії антисекреторними засобами.
1. Гастропатія, асоційована з прийомом традиційних нестероїдних протизапальних препаратів, розвивається у 59,1 % хворих на ревматоїдний артрит і характеризується в більшості множинними ерозіями, виразковими поразками шлунку (23,4 %) і/або дванадцятипалої кишки (12,8 %), безсимптомним перебігом у 38,3 % хворих, збереженою кислотоутворюючою функцією шлунку (91,4 %) та наявністю хелікобактерної інфекції в 53,2 % випадків.
2. Гастропатія, асоційована з прийомом нестероїдних протизапальних препаратів, при ревматоїдному артриті супроводжується високими середніми рівнями фактору некрозу пухлини-α і інтерлейкіну-8 в шлунковому соку (16,1 ± 5,9 пг/мл і 195,2 ± 87,1 пг/мл відповідно) порівняно із такими у здорових, а за останнім показником також і у пацієнтів без гастропатії (32,7 ± 21,5 пг/мл відповідно); при цьому рівні інтерлейкіну-8 зростають із збільшенням ступеня гастропатії.
3. Факторами ризику розвитку гастропатії, асоційованої з прийомом нестероїдних протизапальних препаратів, у хворих на ревматоїдний артрит є вік більше 50 років, помірна й висока активність захворювання, тривалість його більше 5 років, рівні інтерлейкіну-8 у шлунковому соку більше 50 пг/мл і наявність в анамнезі виразкової хвороби або медикаментозно-індукованих виразок.
4. Морфологічна картина слизової оболонки шлунка у хворих на ревматоїдний артрит із гастропатією, асоційованою з прийомом нестероїдних протизапальних препаратів, без хелікобактерної інфекції характеризується ушкодженням епітеліальних клітин у вигляді ерозій (88,5 %), фовеолярною гіперплазією (61,5 %), лімфоплазмоцитарною інфільтрацією (71,4 %) та порушенням слизоутворення (87,5 %), причому частота останньої ознаки зростає з поглибленням ступеня гастропатії; наявність хелікобактерної інфекції асоціюється з інфільтрацією поліморфноядерними клітинами.
5. Призначення інгібіторів протонної помпи омепразола й пантопразола при ерозивно-виразкових дефектах слизової оболонки гастродуоденальної зони, асоційованих з прийомом нестероїдних протизапальних препаратів, при ревматоїдному артриті супроводжується загоєнням їх в 67,7 і 84,0 % випадків, ефективність гастропротекції із застосуванням пантопразолу була вищою за таку при використанні антагоністу Н2-рецепторів гістаміну ранітідіну (84,4 % випадків позитивних результатів проти 32,0 % випадків відповідно).
6. Факторами, які найбільшою мірою асоціюються з відсутністю ефекту від монотерапії медикаментозно-індукованої гастропатії, інгібіторами протонної помпи, є тривалість ревматоїдного артриту більше 5 років, вік хворого більше 60 років і рівні інтерлейкіну-8 у шлунковому соку, які перевищують 200 пг/мл.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Аруин Л. И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Л. И.Аруин, Л.Л. Капуллер, В.А. Исаков. М.: Триада-Х, 1998. 483 с.
2. Бабак О. Я. Противоязвенная терапия: новые препараты - новые возможности / О.Я. Бабак // Сучасна гастроентерологія. 2000. Т. l, № 1. C. 29-30.
3. Баранов А. А. Фактор некроза опухоли-α и поражение почек при ревматоидном артрите / А.А. Баранов, С.В. Цыбулько, А.Г. Бородин// Терапевт. арх. 2001. № 73 (5). С. 8-11.
4. Бенца Т. Оптимiзацiя лiкування хворих на ревматоїдний артрит із системними проявами / Т. Бенца // Лiки України. 2003. № 9. C. 15-18.
5. Васильев Ю. В. Нестероидная гастропатия: особенности лечения больных / Ю.В. Васильев // Эксп. клин. гастроэнтерол. 2007. № 1. С. 56-59.
6. Вахрушев Я. М. Опыт лечения больных гастропатией, индуцированной нестероидными противовоспалительнгыми препаратами / Я.М. Вахрушев, О.Ю. Лощакова // Эксп. клин. гастроэнтерол. 2007. №1. С. 60-66.
7. Гастропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами у больных остеоартритом: роль некоторых факторов диффузной эндокринной системы в ее возникновении / [И.В. Козлова, Т.Е.Липатова, Н.Г. Афонина, И.М.Кветной] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006. № 1. С. 47-53.
8. Гастропатия, обусловленная нестероидными противовоспалительными препаратами: от понимания механизмов к разработке стратегии лечения и профилактики / [В.А.Ахмедов, В.А.Винжегина, А.Н.Судаков, Е.И. Розенблит] // Терапевт.арх. 2007. № 2. С. 81-85.
9. Дзяк Г. В. Нимесулид в лечении больных ревматоидным артритом и остеоартрозом / Г. Дзяк, Т. Симонова, М. Гетман // Doctor. 2002. № 1. C. 48-51.
10. Дубцова Е. А. Содержание цитокинов при часто рецидивирующей форме язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / Е.А. Дубцова, Г.Н. Соколова, И.Е. Трубицына // Мед. иммунология. 2002. № 4. С. 148.
11. Звягинцева Т. Д. Нарушение иммунного гомеостаза при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / Т.Д. Звягинцева, Д.Н. Ермолаев // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. № 5. С. 26.
12. Иванников И. О. Практические рекомендации по лечению пациентов с НПВП-гастропатией с точки зрения доказательной медицины. Клинический разбор / И.О. Иванников // Эксп. клин. гастроэнтерол. 2006. № 2. С. 17-18.
13. Избранные лекции по клинической ревматологии: Учеб. пособие для слушателей ин-тов и фак-тов последипломного образования / Под ред. В.А. Насоновой. М.: Медицина, 2001. 272 с.
14. Изучение факторов риска развития НПВП-гастропатии / А.А. Клименко, Н.А. Шостак. Л.П.Малярова [и др.] // Вестн. Рос. Гос. мед.ун-та. 2006. №5 (52). С. 5-10.
15. Интерлейкины при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / [Г.Н. Соколова, Т.М. Царегородцева, Е.А. Золотина, Е.А. Дубцова] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. № 2. С. 147-148.
16. Исаков В. А. Гастропатия, cвязанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов: патогенез, лечение и профилактика / В.А. Исаков // Клин. фармакол. терапия. 2002. № 14 (2). С. 1-5.
17. Исаков В. А., Домарадский И. В. Хеликобактериоз. М.: Медпрак-тика, 2003. 411 с.
18. Каратеев А. Е. Экономические аспекты профилактики лекарственных осложнений / А.Е. Каратеев // Трудный пациент. 2005. №5 . С. 12-18.
19. Каратеев А. Е. Профилактика опасных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта при лечении НПВП в клинической практике: проблемы и их решение / А.Е. Каратеев // Клин. фармакол. терапия. 2007. № 16 (1). С. 81-84.
20. Каратеев А. Е. Нестероидные противовоспалительные препараты в ревматологической практике: сиптоматическое средство или патогенетическая терапия? / А.Е. Каратеев // Рус. мед. журн. 2007. № 8. С. 21-24.
21. Каратеев А. Е. Омепразол и мизопростол при НПВП-индуцированных гастропатиях: сравнительная эффективность короткого курса лечения / А.Е. Каратеев, Ю.В. Муравьев // Клин. медицина. 2001. № 5. С. 48-50.
22. Каратеев А. Е. НПВП-ассоциированная патология ЖКТ: реальное состояние дел в России / А.Е. Каратеев, Е.Л. Насонов // Рус. мед. журн. 2006. Т. 15, № 15 . С. 1073-1078.
23. Каратеев А. Н. Эффективность коллоидного субцитрата висмута при гастропатиях, индуцированных НПВП / А.Н. Каратеев, Е.Л. Насонов, С.Г. Раденска-Лоповок // Терапевт. арх. 2005. № 2. С. 46-49.
24. Класифікація хвороб сечової системи для нефрологічної практики (Резолюція II з’їзду нефрологів України) // Укр. журн. Нефрол. Діал. 2005. № 4 (7). С. 2-6.
25. Коваленко В. Н. Ревматические болезни: номенклатура, классификация, стандарты диагностики и лечения / В.Н. Коваленко, Н.М.Шуба. К.: «Катран груп», 2002. 214 с.
26. Коваленко В. Н. Ревматоидный артрит: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение / В.Н. Коваленко // Лiки України. 2005. Т. 90, № 1. C. 24-26.
27. Краткое руководство по SNN «Нейронные сети». STATISTICA. StatSoft: Russia, 1998. 355 с.
28. Лях Ю. Е. Основы компьютерной биостатистики: анализ информации в биологии, медицине и фармации статистическим пакетом MedStat / Лях Ю.Е., Гурьянов В.Г., Хоменко В.Н. Донецк: Папакица Е.К., 2006. 214 с.
29. Маев И. В. Сравнительная оценка различных схем терапии гастропатий, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами / И.В. Маев, Е.С.Вьючнова, И.В. Стасева // Терапевт. арх. 2004. № 2. С. 27-30.
30. Маев И. В. Иммунные нарушения при эрозивно-язвенных поражениях слизистой оболочки гастродуоденальной зоны / И.В. Маев, М.Г. Гаджиева, Н.И. Овчинникова // Клин. мед. 2004. № 12. С. 4-9.
31. Маржатка З. Терминология, определения терминов и диагностические критерии в эндоскопии пищеварительного тракта. Пер. с чеш. 3-е изд. Bad Homburg, М.: Normed Verlag / ММИ, 1996. 141 c.
32. Минушкин О. Н. Профилактика НПВП-гастропатий у больных с факторами риска желудочно-кишечных повреждений / О.Н. Минушкин, Л.В. Масловский, Л.В. Леонов // Лечащий врач. 2006. № 2. С. 92-94.
33. Морозов И. А. Выбор гастроэнтеролога: ингибиторы протонного насоса или блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов при лечении язвенной болезни / И.А. Морозов // Клин. медицина. 2001. Т. 79, № 5. C. 68-71.
34. Москалев А. В. Продукция ИЛ-1β и факторов некроза опухоли у больных хроническими эрозиями желудка / А.В. Москалев, О.Н. Осипова, Т.Ф. Панова // Иммунология. 1998. № 6. С. 32.
35. Насонов Е. Л. Ревматология: Клинические рекомендации. М.: ГЭОТАР, 2005. 264 с.
36. Насонов Е. Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: клинические рекомендации по использованию / Е.Л. Насонов, А.Е. Каратеев // Врач. 2007. № 3. С. 8-22.
37. Насонов Е. Л. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (часть 1) / Е.Л. Насонов, А.Е. Каратеев // Клин. медицина. 2000. № 3. С. 4-10.
38. Насонов Е. Л. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (часть II) / Е.Л. Насонов, А.Е. Каратеев // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. № 4. С. 4-9.
39. Насонова В. А., Бунчук Н. В. Избранные лекции по клинической ревматологии. М.: Медицина, 2001. 270 с.
40. Нестерова О. В. Иммунопатологические основы заболеваний желудочно-кишечного тракта / О.В. Нестерова, В.В. Оноприев, В.А. Роменская // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2002. № 12. С. 126.
41. Нестероидная гастропатия в сочетании с инфекцией Helicobacter pylori: современное состояние проблемы / В.А. Ахмедов, В.А. Винжегина, А.Н. Судакова, Е.И. Розенблит // Эксп. клин. гастроэнтерол. 2007. № 1. С. 64-66.
42. Новые подходы к прогнозированию риска развития гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными средствами / Л.Е. Зиганшина, А.Ф. Султанова, В.Н. Хазиахметова [и др.] // Эксп. клин. фармакол. 2002. Т. 65, № 2. С. 49-52.
43. НПВП-гастропатии и Helicobacter pylori у больных ревматоидным артритом / [Ю.В. Муравьев, С.Г. Роденска-Лоповок, А.Е. Каратеев, А.В. Гринько] // Рос. ревматол. журн. 1998. № 3. С. 27-29.
44. НПВП-индуцированные гастродуоденальные кровотечения: риск развития и тактика ведения больных / [А.П. Ребров, Е.И. Кашкина, А.А Антонян, Р.В. Лякишева] // Науч.-практ. ревматол. 2008. № 2. С. 13-15.
45. Особенности цитокинового профиля у Н. рyloriположительных больных язвенной болезнью желудка с явлением кишечной метаплазии слизистой желудка и без нее / [А.Н. Коломоец, И.А. Волчек, А.Ф. Логинов, А.В. Калинин] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. Т. 12, № 5. С. 28.
46. Передерий В. Г., Чернявский В. В. Как вылечить язвенную болезнь 12-типерстной кишки и предупредить рак желудка. Луганск, Луг. Обл. типогр., 2005. 312 с.
47. Прогностическое значение цитокинов при хронических заболеваниях органов пищеварения / Т.М. Царегородцева, Т.И. Серова, Л.Ю. Ильченко [и др.] // Мед. иммунология. 2002. Т. 4, № 2. С. 167.
48. Проницаемость защитного барьера кишечника у больных ревматическими заболеваниями, длительно получающих нестероидные противовоспалительные препараты / Ю.В. Муравьев, В.В. Лебедева, В.К. Мазо [и др.] // Клин. фармакол. терапия. 2003. Т. 12, №.1. С. 23-26.
49. Ревматические болезни: номенклатура, классификация, стандарты диагностики и лечения / В.Н. Коваленко, Н.М. Шуба, Г.А.Проценко [и др.] К.: МОРИОН, 2002. 215 с.
50. Ревматоидный артрит: диагностика и лечение / [В.Н. Коваленко, Н.М. Шуба, Л.Б. Шолохова, О.Л. Борткевич]. К.: Морион, 2001. 272 с.
51. Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії. К.: Інститут кардіології АМН України, 2004. 86 с.
52. Рекомендації Української асоціації кардіологів з діагностики, лікування та профілактики хронічної серцевої недостатності у дорослих / Л. Г. Воронков, К. М. Амосова, А. Е. Багрiй [та ін.] // Укр. кардіол. журн. 2006. № 4. 92 с.
53. Рекомендации EULAR по использованию системных глюкокортикоидов при ревматических заболеваниях // Рациональная фармакотерапия. 2008. № 2 (07). С. 40-45.
54. Свінціцький А. С. Гастропатії, зумовлені нестероїдними протизапальними препаратами: сучасний погляд на проблему / А.С. Свінціцький // Новости мед. фармации. 2008. № 239 (вып. Гастроэнтерология). С. 8-16.
55. Свінціцький А. С. Гастродуоденальні ускладнення фармакотерапії нестероїдними протизапальними препаратами як актуальна проблема медицини / А.С. Свінціцький, Н.І. Хомченкова, О.Г. Пузанова // Сучасна гастроентерологія. 2001. № 1. С. 22-28.
56. Свинцицкий А. С. НПВП-гастродуоденопатия: достижения, проблемы, перспективы / А.С. Свинцицкий, Н.И. Хомченкова, О.Г. Пузанова // Укр. терапевт. журн. 2001. Т. 3, № 3. С. 5-12.
57. Сигидин Я. А. Ревматоидный артрит / Я. А.Сигидин, Г.В. Лукина. М.: Анко, 2001. 328 с.
58. Содержание биологически активных веществ при язвенной болезни желудка / И.Е. Трубицына, Т.М. Царегородцева, Г.Н. Соколова, Т.И. Серова [и др.] // Мед. иммунология. 2002. Т. 4, № 2. С. 166-167.
59. Сороцкая В. Н. Желудочно-кишечные осложнения как одна из причин смерти больных ревматическими заболеваниями / В.Н. Сороцкая, А.Е. Каратеев // Науч.-практ. ревматол. 2005. № 4. С. 34-38.
60. Состояние общего и местного иммунитета у больных язвенной болезнью / Э.А. Кондрашина, Н.М. Калинина, Н.И. Давыдова [и др.] // Мед. иммунология. 2002. Т. 4, № 2. С. 150.
61. Сравнение местной продукции цитокинов у больных язвенной болезнью и хроническим НР-ассоциированным гастритом / А.Ю. Барановский, Н.М. Калинина, Э.А. Давыдова [и др.] // Гастробюллетень: Матер. III Рос. науч. форума. С.-Пб., 2001. № 2-3. С. 13.
62. Степанов Ю. М. Інфекція Helicobacter pylori чинник гіпергастринемії / Ю.М. Степанов // Лікарська справа. 2001. № 2. С. 81-83.
63. Сучасний погляд на гастропатіі, викликані нестероідними протизапальними препаратами. Целекоксіб і стан секреторноі функціі шлунка / [Г.В. Дзяк, Ю.В. Степанов, В.І. Гриценко, І.В. Кушніренко] // Сучасна гастроентерологія. 2003. № 1 (11). C. 4-10.
64. Теоретические и практические аспекты автоматизированной информационной системы "Депрессии" / В.Н. Казаков, Ю.Е. Лях, И.И. Кутько [и др.] Серия "Очерки биологической и медицинской информатики". Донецк: изд-во ДонГМУ, 2001. 160 с.
65. Ткач С. М. Современные подходы к профилактике и лечению НПВП гастропатий / С.М. Ткач, М.П. Середа // Сучасна гастроентерологія. 2005. № 3. С. 66-71.
66. Ткаченко Е. И. НПВП-индуцированные гастропатии: проблемы и пути их решения / Е.И. Ткаченко, Ю.П.Успенский, И.Г.Пахомова // Терапевт. гастроэнтерология. 2006 . № 6. С. 41-47.
67. Царегородцева Т. М. Цитокины в гастроэнтерологии / Т. М. Царегородцева, Т. И. Серова. М.: АСТРА, 2003. 94 с.
68. Циммерман Я. С. Гастродуоденальные эрозивно-язвенные повреждения, индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов / Я.С. Циммерман, И.Я. Циммерман // Клин. медицина. 2008. № 2. C. 8-13.
69. Черешнев В. А. Иммунология воспаления: роль цитокинов / В.А. Черешнев, Е.И. Гусев // Мед. иммунология. 2001. Т. 3, № 3. С. 361-368.
70. Чуклин С. Н. Интерлейкины / С. Н. Чуклин, А. А. Переяслов. Львов: Лига-Пресс, 2005. 481 с.
71. Шептулин А. А. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов: факторы риска, лечение, профилакти- ка / А.А. Шептулин // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2001. № 1. С. 27-31.
72. Экспериментальные НПВП-ассоциированные повреждения слизистой оболочки желудка / Г.Г. Варванина, Е.В. Ткаченко, В.Н. Дроздов, И.Е. Трубицына // Эксп. клин. гастроэнтерол. 2008. № 6. С. 34-35.
73. Эндоскопическая диагностика заболеваний пищевода, желудока и тонкой кишки / [Н.Е. Чернеховская, В.Г.Андреев, Д.П.Черепянцев, А.В.Поваляев]. М.: МЕДпресс-информ, 2006. 192 с.
74. Эффективность антихеликобактерной терапии при НПВП-индуцированных гастропатиях / А.Е. Каратеев, Ю.В. Муравьев, С.Г. Раденська-Лоповок [и др.] // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2002. № 5. С. 12-16.
75. Яременко О. Б. Нестероидные противовоспалительные препараты: проблемы безопасности / О.Б. Яременко // Doctor. 2002. № 2 С. 66-72.
76. Яременко О. Б. Глюкокортикоиды в ревматологии: современная номенклатура дозовых режимов и рациональное применение / О.Б. Яременко // Укр. ревматол. журн. 2002. № 3. С. 20-26.
77. A case of small intestinal ulcers with severe hypoproteinemia induced by non-steroidal anti-uinflammatory drugs / S. Kuinaki, H. Keisuke, I. Mitsuo [et al.] // Kawasaki Med. J. 2005. Vol. 51, N 1-2. P. 41-46.
78. ACCF/ ACG/AHA 2008 Expert Consunsus Document on Reducing the Gastrointestinal Risk s of Antiplatelet Therapy and NSAID Use / A report of the ACCF Task Force on Clinical Expert Consensus Documents // J. Amer. Coll. Cardiol. 2008. Vol. 52, N 18. P. 1502-1517.
79. Adaptive cytoprotection induced by pre-treatment with ethanol protects against gastric cell damage by NSAIDs / K.-I. Tanaka, K. Nishimoto, W. Tomisato [et al.] // Dig. Dis. Sci. 2004. Vol.49, N 2. P. 210-217.
80. Adebayo D. Is non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) enteropathy clinically more important than NSAID gastropathy? / D.Adebayo, I. Bjarnason // Postgrad. Med. J. 2006. Vol. 82. P. 186-191.
81. Adherence to gastroprotection and the risk of NSAID-related upper gastrointestinal ulcers and haemorrhage / E.M. Van Soest, C.J.M. Sturkenboom, J.P. Dieleman [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. Vol. 26, N . P. 265-275.
82. Aithal G. P. Nonsteroidal Anti-inflammatoty Drug-induced Hepatotoxicity / G.P. Aithal, C.P. Day // Clin. Liver Dis. 2007. Vol. 11. P. 563-570.
83. Al Mofleh I. A. Nonsteroidal anti-unflammtory drug induced gastrointestinal injuries and related adverse reactions: epidemilogy, pathogenesis, and management / I.A. Al Mofleh, R.S. Al Rashed // Saudi J. Gastroenterol. 2007. Vol. 13. P. 107-113.
84. Amplifying elements of arthritis and joint destruction / W. B. van den Berg, P.L. van Lent, L.A.B. Joosten [et al.] // Ann. Rheum. Dis. 2007 (Suppl. III). P. 45-48.
85. An evidance-based Up-date on Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs / [C.K.S. Ong, P. Lirk, C.H.Tan, R.A. Seymour] // Clin. Med. Res. 2007. Vol. 5. P. 19-34.
86. Angel L. Inappropriate prevention of NSAID-induced gastrointestinal events among long-term users in the elderly / L. Angel, F. Angel // Drugs Aging. 2007. Vol. 24, N 2. P. 121-131
87. A novel antioxidant and antiapoptotic role of omeprazole to block gastric ulcer through scavenging of hydroxyl radical / K. Biswas, U. Bandyopadhyay, I. Chattopadhyay [et al.] // Biol. Chem. 2003. Vol. 74. P. 32-35.
88. A quantitative analysis of NSAID-induced small bowel pathology by capsule enteroscopy / L.Maiden, B. Thjodleifsson, A. Theodors [et al.] // Gastroenterology. 2005. Vol. 128, N 5. P. 1172-1178.
89. A single tumour necrosis factor haplotype influences the response to adalimumab in rheumatoid arthritis / C. Miceli-Richard, E. Comet, C. Verstuyft [et al.] // Ann. Rheum. Dis. 2008. Vol. 67. N 4. P. 478-484.
90. Beales I. L. P. Effects of pro-inflammatory cytokines on acid secretion / I.L.P.Beales // Digest. Dis. Sci. 2000. Vоl 45, № 2 P. 289.
91. Becker J. Current approaches to prevent NSAID-gastropathy / J. Becker, W. Domscke, P. Thorsen // Brit. J. Clin. Pharmacol. 2004. Vol. 58.
N 6. P. 587-600.
92. Bodger K. Gastric mucosa secretion of interleukin-10: relations to histopathology, Helicobacter status and tumor necrosis factor-α secretion / K. Bodger, J.I. Wyatt, R.V. Hearley // Gut. 1997. Vol. 40. P. 739-744.
93. Bresnihan B. The pathogenesis and prevention of joint damage in rheumatoid arthritis: advances from synovial biopsy and tissue analysis / B. Bresnihan // Arthr. Rheum. 2006. Vol. 43. P. 2619-2633.
94. Cappel M. S. Initial management of acute upper gastrointestinal bleeding: from initial evaluation up to gastrointestinal endoscopy / M.S. Cappel, D. Friedel // Med. Clin. N. Amer. 2008. Vol.92. P. 491-509.
95. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-Term (MEDAL) programme: a randomized comparison / C.P. Cannon, S.P. Curtis, G.A. Fitz-Gerald [et al.] // Lancet. 2006. Vol. 368. P. 1771-1781.
96. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis / Nurmohamed M.T., Lems W.F., Lanas A. [et al.] // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 348. P. 2464-2466.
97. Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthritis patients: SUCCSESS-I study / G. Singh, J.G. Fort, J.L. Goldstein [et al.] // Amer. J. Med. 2006. Vol. 119. P. 255-266.
98. Сhаn F. К. Helicobacter pylori, NSAID and gastrointestinal haemorrhage / F.К.L. Сhаn // Аmег. J. Med. 2001. Vol. 110. Р. 55-57.
99. Сhаn F. К. Review article: prevention of non-steroidal anti-inflammatory drug gastrointestinal complications review and recommendations based on risk assessment / F.К. Сhаn, D.Y. Graham // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. Vol. 19, N 10. P. 1051-1061.
100. Сhаn F. К. Helicobacter pylori and Non-steroidal anti-inflammatoгy drugs: А Three-way Debate / F.К. Сhаn, С.J. Hawkey, А.I. Lanas // Аmег. J. Med. 2001. Vol. 110. Р. 55-57.
101. Channelling bias and the incidence of gastrointestinal haemorrhage in users of meloxicam, coxibs and older, non-specific non-steroidal anti-inflammatory drugs / G. Levy, А.I. Lanas, M. Spence [et al.] // Gut. 2003. Vol. 52, N 9. P. 1265-1270.
102. Cheetam T. C. Predicting the risk of gastrointestinal bleeding due to Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs: NSAID Electronic Assessment of Risk / T.C. Cheetam, G. Levy, M. Spence // J. Rheumatol. 2003. Vol. 30. P. 2241-2244.
103. Chutkan R. Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on the gastrointestinal tract: diagnosis by wireless capsule endoscopy / R. Chutkan, N. Toubia // Gastrointest. Endoscop. Clin. N. Amer. 2004. Vol. 14. P. 67-85.
104. Classification and grading of gastritis.The updated Sydney system / M.F. Dixon, R.M. Genta, J.H. Yardley // Amer. J. Surg. Pathol. 1996. Vol. 20. P.1161-1681.
105. Combination of cyclogenase-2 inhibitor and a proton pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double-blind randomised trial / F.K.L.Chan, V.W.S.Wong, B.Y. Suen [et al.] // Lancet. 2007. Vol. 369. P. 1621-1626.
106. Comparing rates of dyspepsia with coxibs vs NSAID + PPI: a meta analysis / B.M.R. Spiegel, M.Farid, G. S.Dulai [et al.] // Amer. J. Med. 2006. Vol. 119. P. 448.e27-448e.36
107. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rifecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group / C. Bombardier, L. Laine, A. Reicin [et al.] // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 343. P. 1520-1528.
108. Continious infusion of pantoprazole versus ranitidine for prevention of ulcer rebleeding: a US multicenter randomized double-blind study / D.M. Jensen, S.C. Pace, E. Soffer [et al.] // Amer. J. Gastroenterol. 2006. Vol.101. P. 1991-1999.