ПОРУШЕННЯ РЕОЛОГІЧНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ КРОВІ І ЇХ КОРЕКЦІЯ У ХВОРИХ ХРОНІЧНИМ ОБСТРУКТИВНИМ ЗАХВОРЮВАННЯМ ЛЕГЕНЬ, ГІПЕРТОНІЧНОЮ ХВОРОБОЮ І ПРИ ЇХ ПОЄДНАННІ

Короткий опис

МІНІСТЕРСТВо ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНи
Вищий державний навчальний Заклад України
«УкраЇнсЬка МедиЧНА СтоматологІЧНА АкадемІя»

На правах рукопису
УДК [616.24-002+616.12-008.331.1]-08-005.6

КОСТІНА Валентина Миколаївна

ПОРУШЕННЯ РЕОЛОГІЧНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ КРОВІ І ЇХ КОРЕКЦІЯ У ХВОРИХ ХРОНІЧНИМ ОБСТРУКТИВНИМ ЗАХВОРЮВАННЯМ ЛЕГЕНЬ, ГІПЕРТОНІЧНОЮ ХВОРОБОЮ І ПРИ ЇХ ПОЄДНАННІ

14.01.02 внутрішні хвороби

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник -
доктор медичних наук, професор
Гольденберг Юрій Миронович

Полтава 2009

ЗМІСТ

Стор.

УМОВНІ СКОРОЧЕННЯ .

3

ВСТУП ...

5

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ. АРТЕРІАЛЬНА ГІПЕРТЕНЗІЯ І хронІчНЕ обструктивнЕ заХВОРЮВАННЯ легЕНЬ ЯК "ФАКТОРИ ВЗАЄМНОГО ОБТЯЖЕННЯ" ПЕРЕБІГУ ЗАХВОРЮВАНЬ .

10

РОЗДІЛ 2. ОБ’ЄКТИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ..................................

30

РОЗДІЛ 3. ОСОБЛИВОСТІ ЖИВИЛЬНОГО СТАТУСУ, риЗИк госпІталІзацІІ Й смертІ (ЗА BODE index) У ХВОРИХ Із ПОЄДНАНИМ ПЕРЕБІГОМ ХРОНІЧНОГО ОБСТРУКТИВНОГО ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ І АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ ...................

46

РОЗДІЛ 4. ЗМІНИ системноЇ гемодинамІки І ФУНКЦІОНАЛЬНОГО СТАНУ МІОКАРДА у ХВОРИх ІЗ ПОЄДНАНИМ ПЕРЕБІГОМ артерІальної гІпертензії І хронІчНого обструктивного заХВоРЮВАННЯ легЕНЬ ПІД ДІЄЮ ЛІКУВАННЯ акарбозоЮ (глюкобай) .........................................

57

РОЗДІЛ 5. Динаміка реологІчНих ВЛАСТИВОСТЕЙ кровІ у ХВОРИХ ІЗ ПОЄДНАНИМ ПЕРЕБІГОМ артерІальноЇ гІпертензІЇ І хронІчНого обструктивного заХВОРЮВАННя легЕНЬ ПІД ДІЄЮ ЛІКУВАННЯ акарбозоЮ (глюкобай) .

69

Аналіз і Узагальнення результатів дослідження
ВИСНОВКИ

98

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ ..

100

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ .

101

список уМОВНИХ скОРОЧЕНЬ

ВЕ модуль в'язкоеластичності крові;
ВП в'язкість плазми крові;
ГХ гіпертонічна хвороба;
ЖЄЛ життєва ємність легень;
ЗСЛШ задня стінка лівого шлуночка;
ІАЕ індекс агрегації еритроцитів;
ІАПФ інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту;
ІАТ індекс агрегації тромбоцитів;
КДО кінцево-діастолічний об'єм лівого шлуночка;
КДР кінцево-діастолічний розмір лівого шлуночка;
КСО кінцево-систолічний об'єм лівого шлуночка;
КСР кінцево-систолічний розмір лівого шлуночка;
МШП міжшлуночкова перегородка;
ОФВ1 об'єм форсованого видиху за першу секунду;
ПН поверхневий натяг;
ПОЛ перекисне окислення ліпідів;
ЗПСО загальний периферичний судинний опір;
ПШ розмір правого шлуночка;
РВК реологічні властивості крові;
УО ударний об'єм;
ФВ фракція викиду крові лівим шлуночком;
ФЖЄЛ форсована життєва ємність легень;
ХО хвилинний об'єм крові;
ХОЗЛ хронічне обструктивне захворювання легень;
ЧД частота дихання;
ЧР час релаксації крові;
M помилка середнього значення;
M середнє значення;
NO оксид азоту;
p достовірність статистичного показника;
АТ артеріальний тиск;
ДАТ діастолічний артеріальний тиск;
ЦД цукровий діабет;
МС метаболічний синдром;
ЧСС- частота серцевих скорочень;
СРБ- С-реактивний білок;
ІХС ішемічна хвороба серця;
ГРВІ гостра респіраторна вірусна інфекція;
ВМІ індекс маси тіла (body mass index, кг/(ріст у метрах)²;
Vcf -1 - середня швидкість циркулярного скорочення волокон
міокарда;
6-MWD*, м відстань, пройдена при 6-ти хвилинній ходьбі;
MMRC - характеристика диспное.

ВСТУП
Актуальність теми. Зростання в країнах Європи захворюваності на ХОЗЛ (4 місце серед усіх причин смерті в загальній популяції) й АГ (страждає близько 40 % дорослого населення), а також поширеність МС (20-30 % дорослого населення) дозволяють стверджувати, що подальше вивчення патогенетичних особливостей їх поєднаного перебігу і пошук нових шляхів диференційованої патогенетичної терапії зазначеної "тріади" патологічних станів є актуальними.
Вчення про ХОЗЛ і АГ в останнє десятиліття суттєво доповнилося новими науковими фактами, серед яких, на нашу думку, потрібно особливо виділити обґрунтування наявності особливих фенотипів хвороб, які розвиваються в комбінації з МС (комбінація абдомінального ожиріння, порушеної толерантності до глюкози, АГ, гіпертригліцеридемії й гіперхолестеринемії) [15, 118, 122, 152, 194, 229, 239, 296]. Отримані нові переконливі наукові аргументи, які доводять, що прогресування як ХОЗЛ, так і АГ, а також розвиток МС супроводжуються функціонально-структурними змінами тих чи інших формених елементів крові, а також однієї з інтегральних характеристик мікроциркуляції, що суттєво впливає на гемодинамічні параметри, - в'язкості крові в цілому [49, 47, 70, 80, 198, 234, 310].
У великих багатоцентрових дослідженнях виявлено, що ймовірність розвитку АГ в осіб середнього віку з надлишковою масою тіла на 50 % вища, ніж у людей із нормальною масою тіла [5, 9], а при комбінації АГ із МС ризик розвитку ІХС збільшується в 2-3 рази, мозкового інсульту - в 7 разів [61, 228, 258]. Виявлений також безпосередній вплив МС на перебіг ХОЗЛ [105, 115, 118, 187, 194, 229, 296].
Разом з тим у сучасних протоколах лікування ХОЗЛ і АГ особливості терапії захворювань за їх поєднаного перебігу не розкриті, що вимагає продовження наукового пошуку.
У світлі вищевикладеного подальше вивчення патогенетичних особливостей поєднаного перебігу ХОЗЛ і АГ в осіб із метаболічним синдромом бачиться нам досить перспективним напрямком, тому що воно є основою для розробки нових шляхів диференційованої патогенетичної терапії зазначених хвороб.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом НДР Донецького національного медичного університету за темою Міністерства науки й освіти "Теоретичні і експериментальні дослідження багатокомпонентних міжфазних шарів і розробка методів міжфазної тензіометрії й реометрії для медичних застосувань" (номер державної реєстрації 03.07/00227). Здобувач є співвиконавцем цієї роботи.
Мета дослідження: дати наукове обґрунтування доцільності використання й оцінити клінічну ефективність застосування акарбози (глюкобай) для корекції порушень реологічних властивостей крові й метаболічного синдрому в комплексній терапії поєднаного перебігу хронічного обструктивного захворювання легень і артеріальної гіпертензії.
Основні завдання дослідження
1. У померлих хворих із поєднаним перебігом ХОЗЛ і АГ провести ретроспективний аналіз індексу маси тіла, за допомогою якого виявити наявність високого ризику розвитку метаболічного синдрому.
2. Дати інтегральну оцінку (за шкалою BODE index) індексу маси тіла, диспное, показника дистанції в тесті з 6-ти хвилинною ходьбою, ОФВ1 у хворих із поєднаним перебігом ХОЗЛ і АГ.
3. Виявити особливості дисбалансу макро- і мікрореологічних властивостей крові за поєднаного перебігу ХОЗЛ, АГ і метаболічного синдрому.
4. Встановити клінічну ефективність застосування акарбози (глюкобай) для корекції дисбалансу реологічних властивостей крові, а також клінічних і лабораторних проявів метаболічного синдрому в комплексній терапії поєднаного перебігу ХОЗЛ і АГ у хворих з інсулінорезистентністю.
Об'єкт дослідження. Патогенез ХОЗЛ і АГ за їх поєднаного перебігу.
Предмет дослідження. Особливості макро- і мікрореологічних властивостей крові, клінічних і лабораторних проявів метаболічного синдрому у хворих із поєднаним перебігом ХОЗЛ, АГ і патогенетичне обґрунтування використання.
Методи дослідження. Загальноклінічні, функціональні, біохімічні, біофізичні, статистичні.
Наукова новизна отриманих результатів. Уперше встановлено, що за поєднаного перебігу ХОЗЛ і АГ характерні розвиток метаболічного синдрому, зростання диспное, зниження толерантності до фізичного навантаження, збільшення порушення функції зовнішнього дихання й зростання ризику госпіталізації й смерті (за шкалою BODE).
Доведено, що поєднаний перебіг ХОЗЛ і АГ в осіб з інсулінорезистентністю характеризується істотним збільшенням дисбалансу реологічних властивостей крові, системної гемодинаміки й функціонального стану міокарда.
Вперше використано акарбозу (глюкобай) у ролі модулятора гемореологічного гомеостазу, а також клініко-лабораторних проявів метаболічного синдрому в комплексній терапії хворих із поєднаним перебігом ХОЗЛ, АГ та інсулінорезистентності.
Доведена клінічна ефективність використання акарбози (глюкобай) для корекції гемодинамічої основи АГ - дисбалансу функціональної інтеграції серцевого викиду й системної гемодинаміки (насамперед - ЗПСО) у хворих із АГ, поєднаною з ХОЗЛ і метаболічним синдромом.
Практичне значення отриманих результатів. Результати дослідження розширюють розуміння патогенетичних особливостей поєднаного перебігу ХОЗЛ і АГ за розвитку інсулінорезистентності за рахунок дослідження дисбалансу гемореологічного гомеостазу, системної гемодинаміки й функціонального стану міокарда. Останнє, у свою чергу, свідчить про те, що врахування наявності метаболічного синдрому необхідне для вибору раціональної комплексної терапії у хворих із комбінацією ХОЗЛ і АГ.
Розроблений і впроваджений у клінічну практику метод корекції гемореологічних порушень, клініко-лабораторних проявів метаболічного синдрому, а також порушень системної гемодинаміки й функціонального стану міокарда в комплексній терапії хворих із поєднаним перебігом ХОЗЛ, АГ та інсулінорезистентності.
Впровадження результатів роботи в практику. Матеріали дисертаційної роботи впроваджені в практику пульмонологічного відділення Полтавської обласної клінічної лікарні ім. М.В. Скліфосовського, сімейної амбулаторії й терапевтичних відділень №1 і 2 4-ї міської клінічної лікарні (м. Полтава), Пирятинської ЦРЛ Полтавської області, обласного фтизіопульмонологічного центру м. Івано-Франківська; у педагогічний процес Донецького, Харківського національних, Луганського, Буковинського, Івано-Франківського державних медичних університетів і ВДНЗ України „Українська медична стоматологічна академія".
Особистий внесок здобувача. Дисертант виконала патентний пошук, результати якого висвітлені в розділі "Огляд літератури", що свідчить про відсутність аналогів наукових розробок. Основні публікації за темою дисертації мають пріоритетний характер. Пошукач самостійно проводила відбір хворих, їх комплексне обстеження, лікування й контроль за його ефективністю. Виконані науковий аналіз отриманих результатів, їх математична обробка, сформульовані мета, завдання, основні положення, висновки і практичні рекомендації.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені на Всеукраїнській науково-практичній конференції „Варіабельність артеріального тиску й серцевого ритму як фактори серцево-судинних ускладнень" (Полтава, 2005); на міжнародних науково-практичних конференціях „ Актуальні питання експериментальної й клінічної медицини" (Суми, 2006) і „ Артеріальна гіпертензія: виявлення, патогенез, діагностика, профілактика й лікування" (Івано-Франківськ, 2006), на ІV міжнародній науково-практичній конференції "Європейська наука XXІ століття - 2008" (Прага, 2008), на V міжнародній науково-практичній конференції "Сучасні наукові досягнення" (Прага, 2009).
Дисертаційна робота апробована на засіданні апробаційної ради №1 ВДНЗ України "Українська медична стоматологічна академія" (м. Полтава) і на вченій спеціалізованій раді Д.52.600.01 Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського.
Публікації. За темою дисертації опубліковано 23 наукові праці, серед них 4 роботи у журналах, рекомендованих ВАК України, виконані здобувачем самостійно. 10 публікацій із співавторами (5-у журналах, 5-у матеріалах наукових форумів), 4 тез без співавторів. Отримано 3 свідоцтва на раціоналізаторську пропозицію і 2 патенти на корисну модель.
Структура й обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 131 сторінці, складається зі вступу, 5 розділів (у тому числі огляду літератури, матеріалів і методів, 3 розділів власних досліджень), аналізу й узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури зі 311 найменувань (95 кирилицею й 216 латиницею). Робота ілюстрована 44 таблицями і 6 рисунками.

Список літератури

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

Зростання в країнах Європи захворюваності на ХОЗЛ і АГ (близько 40 % дорослого населення), а також поширеність МС (20 - 30 % дорослого населення) дозволяють стверджувати, що пошук патогенетичних "точок дотику" зазначених патологічних станів і нових шляхів диференційованої патогенетичної терапії поєднаного перебігу зазначеної "тріади" захворювань - це актуальна проблема сучасної терапії [15, 47, 112, 154, 169, 232, 174, 299].
Ключові патогенетичні зв'язки поєднаного перебігу ХОЗЛ, АГ і МС - це дисфункція ендотелію (виражається в підвищенні секреції Et-1 [111, 112]), підвищення рівня лептину й інших адипоцитокінів і запальних маркерів (IL-6, CRP), що сприяють розвитку особливого типу хронічного субклінічного запалення [65, 113, 145, 194, 225], дисліпопротеїнемія [42, 48], дисбаланс у системі оксиданти/антиоксиданти оксидативний стрес [104, 120, 140], що призводять, зокрема, до підвищення гематокриту, функціональної активності еритроцитів, фібриногену й ряду показників в'язкості крові. Останнє ж, як відомо, вважають одним із найважливіших факторів ризику різних форм захворювань серцево-судинної системи, а також хронічної легенево-серцевої недостатності при ХОЗЛ [2, 14, 16, 24, 175].
Одним із підтверджень цього є наукові факти, які свідчать, що ймовірність розвитку АГ у осіб середнього віку з надлишковою масою тіла на 50 % вища, ніж у людей із нормальною масою тіла [5, 9], а при комбінації АГ із МС ризик розвитку ІХС збільшується у 2 3 рази, мозкового інсульту в 7 разів [61, 258, 228]. Виявлений також безпосередній вплив МС на перебіг ХОЗЛ [187, 194, 240, 295, 208].
Ми встановили, що ретроспективний аналіз 147 історій хвороби і даних патологоанатомічного дослідження померлих хворих із поєднаним перебігом ХОЗЛ і АГ свідчить, що для 87 % таких хворих характерне підвищення BMI, яке вкладається в діапазон, характерний для ожиріння I II ступенів.
Ураховуючи те, що підвищений BMI (проявляється абдомінальним ожирінням і збільшенням окружності талії в чоловіків від 94 см і вище, у жінок 80 см і вище) - одна з основних ознак метаболічного синдрому, можна припустити, що поєднаний перебіг ХОЗЛ і АГ принаймні асоціюється високим ризиком розвитку МС.
Зазначені факти стали для нас науковим обґрунтуванням перенесення наукових досліджень у клініку й оцінки стану хворих 1, 2 і 3 груп із використанням мультифакторної системи BODE доведеного високоінформативного предиктора госпіталізації й летальності (у тому числі й із приводу серцево-судинної патології) хворих на ХОЗЛ [125, 240, 291].
Ми встановили, що у хворих на ХОЗЛ I-II ступенів тяжкості наявність АГ і надлишкової маси тіла (МС) характеризується нижчою (на 20,7 %, р < 0,001) величиною ОФВ1 головного спірометричного параметра визначення ступеня тяжкості захворювання [169]. Необхідно підкреслити, що за даними наукової літератури збільшення BMI у хворих на ХОЗЛ старшого вікового діапазону супроводжується достовірним погіршенням функції зовнішнього дихання [105, 115, 298].
Установлено також, що у хворих 1 і 3 груп BMI не виходить за межі діапазону його фізіологічних коливань, а у хворих 2 групи (ХОЗЛ + АГ) вірогідно підвищений на 57,8 %. Отже, категорія BMI у хворих 2 групи вкладається в діапазон, характерний для ожиріння I ступеня.
За результатами 6-ти хвилинного тесту ми встановили, що хворі як 1, так 2 і 3 груп пройшли вірогідно меншу відстань, ніж здорові особи. При цьому показник 6-MWD у хворих 2 групи на 24,2 % (р1 < 0,001) нижчий, ніж у хворих 1 групи. Показник диспное MMRC у хворих 2 групи на 21,1 % вищий, ніж у хворих 1 групи, і на 39,3 % вищий, ніж у хворих 3 групи.
Отже, отримані нами факти свідчать, що ступінь тяжкості ХОЗЛ (за показником BODE) в осіб з АГ вищий, ніж у хворих на ХОЗЛ без АГ, унаслідок чого характеризуються зростанням на 66,7 % BODE index і ризик госпіталізації та смерті.
Необхідно зазначити, що у хворих 3 групи (АГ) оцінка ОФВ1, відстані, пройденої при 6-ти хвилинній ходьбі, характеристика диспное MMRC та індекс маси тіла проводилися тільки з порівняльною метою. BODE у хворих 3 групи не оцінювали, тому що ця шкала призначена для оцінки тяжкості стану хворих на ХОЗЛ.
У розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих із МС поряд з АГ і гіперліпідемією важливішу роль відіграє гіперглікемія, особливо постпрандіальна. Саме постпрандіальна гіперглікемія є самостійним чинником ризику розвитку ішемічної хвороби серця, мозкових інсультів і передчасної смерті. Це було підтверджено результатами цілої низки великих багатоцентрових досліджень (DECODE, UKPDS Pacific and Indian ocean, Funagata Diabetes Study, Diabetes Intervention Study, The Rancho Bernardo Study) [143, 148, 150, 188, 190, 304].
Безсумнівно, що наріжним каменем у лікуванні метаболічного синдрому є немедикаментозні заходи, спрямовані на зменшення маси тіла й нормалізацію обмінних порушень. Однак у більшості випадків тільки немедикаментозними заходами важко досягти бажаного результату й тоді виникає необхідність приєднання медикаментозної терапії. Медикаментозну терапію слід проводити паралельно з немедикаментозними заходами. Дуже важливо, щоб лікарський препарат, застосовуваний для лікування хворих із уже наявними факторами серцево-судинного ризику, був не тільки ефективний, а й максимально безпечний. У кардіологічній практиці перевагу необхідно віддавати препаратам периферичної дії.
Одним із найбезпечніших препаратів, що впливають на постпрандіальний рівень глюкози й інсулінорезистентність, є акарбоза (глюкобай) - представник класу інгібіторів альфа-глюкозидаз, механізм дії якої полягає в оборотній блокаді альфа-глюкозидаз (сахарази, мальтази, глюкоамілази) ключових ферментів, які сприяють розщепленню складних цукрів, що надходять із їжею. Завдяки цьому знижується можливість утворення глюкози в кишечнику і її всмоктування, що запобігає надмірному підвищенню постпрандіальної глікемії без стимуляції секреції інсуліну [273]. Останнє робить акарбозу безпечним препаратом, тому що за його використання відсутня небезпека розвитку гіпоглікемічних станів.
У багатоцентрових клінічних дослідженнях були отримані переконливі дані про здатність акарбози запобігати розвитку серцево-судинних захворювань в осіб із порушеннями вуглеводного обміну. Відносний ризик розвитку нових випадків АГ на тлі активного лікування знизився на 34 %, інфаркту міокарда на 91 %, а будь-якої зафіксованої серцево-судинної події на 49 % [132, 223, 309].
Доведена також здатність акарбози (глюкобай) позитивно впливати на основні фактори серцево-судинного ризику надлишкову масу тіла, постпрандіальну гіперглікемію й АГ, а також відсутність системної дії, що визначає її безпечність для хворих із метаболічним синдромом [33, 72].
Ми провели порівняльну оцінку впливу лікування на низку показників у хворих 2 групи (АГ + ХОЗЛ + МС, які не одержували акарбозу) і хворих 4 групи (АГ + ХОЗЛ + МС, у лікувальний комплекс яким уводили 12-ти тижневий курс інгібітору альфа-глюкозидази акарбози (глюкобай) дозою 150 мг/добу). Пацієнти 4 групи починали вживати акарбозу по 50 мг 1 раз за день до їди (під час вечері) протягом 1-го тижня, з 2-го тижня по 50 мг 2 рази (сніданок і вечеря) і з 3-го тижня по 50 мг 3 рази за добу перед їдою до закінчення дослідження за доброї переносимості лікування.
Усім пацієнтам 2 і 4 груп були рекомендовані немедикаментозні заходи (індивідуальна гіпокалорійна дієта зі зниженим вмістом вуглеводів, жирів і підвищення фізичної активності), спрямовані на зменшення маси тіла. Попередня антигіпертензивна терапія не могла змінюватися протягом усього часу спостереження.
Потрібно підкреслити, що в 2 і 4 групи включали пацієнтів обох статей віком від 18 до 60 років включно, які мали BMI > 25 кг/м2, порушену толерантність до глюкози (згідно з визначенням рівень глюкози в плазмі крові натще - нижче 7 ммоль/л, рівень глюкози в плазмі крові після перорального вживання 75 г глюкози - 7,8 і вище й нижче 11,1 ммоль/л) і м'яку АГ (згідно з визначенням систолічний АТ (САТ) у положенні сидячи - 140 мм рт. ст. і вище й нижче 160 мм рт. ст. і/або діастолічний АТ (ДАТ) у положенні сидячи - 90 мм рт. ст. і вище й нижче 100 мм рт. ст.). Пацієнти могли приймати антигіпертензивну терапію. У дослідження також включали пацієнтів, які не приймали антигіпертензивну терапію.
Ми встановили, що у хворих 4 групи під дією курсу лікування акарбозою мають місце суттєве, більш значиме досягнення цільових рівнів глюкози в плазмі крові, а також досягнення цільових значень АТ і зниження BMI.
Так, у 2 групі цільові рівні глюкози постпрандіальної на 2 етапі дослідження виявлено в 7 (20,6 %) хворих, у 4 групі у 21 (91,3 %) хворого.
Цільових значень САТ і ДАТ (у денний час) під дією проведеної терапії у хворих 2 і 4 груп на 2 етапі дослідження відповідно досягли в 16 (47,5 %) і 18 (52,9 %) хворих і 19 (82,6 %) і 21 (87,0 %) хворих.
BMI на 2 етапі дослідження у хворих 2 групи суттєво не змінився, а у хворих 4 групи знизився на 11,0 % і склав 29,50 ± 0,71 (при початковому значенні BMI 33,16 ± 0,61, вірогідність відмінності між ними < 0,001).
Отримані результати підтверджуються науковими дослідженнями, які свідчать, що зменшення маси тіла приводить до значного зниження рівня АТ [268, 300].
Установлено також, що у хворих 4 групи під дією курсового лікування акарбозою відбулися статистично достовірне зменшення КСО (на 4,7%, p < 0,05) і зростання ФВ (на 6,2 %, p < 0,05). У хворих як 2, так і 4 груп на другому етапі дослідження виявлене також статистично значиме зниження ЗПСО. У хворих 4 групи (на відміну від хворих 2 групи) на 2 етапі дослідження виявлене також достовірне зростання нормалізованої швидкості скорочення як задньої стінки лівого шлуночка, так і міжшлуночкової перегородки.
Отже, ми встановили, що включення акарбози в комплекс лікування хворих із поєднаним перебігом АГ, ХОЗЛ і МС підвищує скоротливу функцію міокарда лівого шлуночка й ці зміни мать опосередкований характер (тому що акарбоза не виявляє інотропного ефекту) за рахунок зниження постнавантаження. Підтвердженням цього, на нашу думку, є достовірне зниження у хворих 4 групи загального периферичного судинного опору, а також статистично значимі зміни регіонарного кровотоку під дією акарбози в судинному регіоні пальця (що може підтверджувати вазодилатуючу дію акарбози). Поясненням цього можуть служити наукові факти про те, що в умовах інсулінорезистентності страждає No-залежна вазодилатація внаслідок зниження вироблення ендотелієм оксиду азоту, що викликає вазоконстрикцію й підвищення загального периферичного судинного опору (ЗПСС) [72]. Можна припустити, що зниження інсулінорезистентності під дією акарбози сприяє зниженню ЗПСО.
Аналізуючи частоту небажаних явищ, що розвилися у хворих 2 і 4 груп під дією проведеної терапії, ми встановили, що у хворих 4 групи, які одержували курс лікування акарбозою, не відбулося серцево-судинних подій, зокрема госпіталізації з приводу ІХС. Але під дією акарбози мали місце диспептичні явища метеоризм, біль у животі, діарея, а також 1 випадок алергічних реакцій. Необхідно також зазначити, що в групі хворих, які одержували акарбозу, мав місце тільки 1 випадок загострення ХОЗЛ (у порівнянні з 7 випадками у хворих 2 групи). Через кропив’янку з групи лікування виведений 1 (4,3 %) пацієнт, через метеоризм 1 (4,3 %) хворий.
Відомо, що виявлена нами у хворих із поєднаним перебігом АГ і ХОЗЛ хронічна постпрандіальна гіперглікемія призводить до інтенсивного утворення вільних радикалів високореактивних сполук. Ці сполуки зв'язуються з молекулами ліпідів. Крім того, вони зв'язуються з молекулою NO й інгібують такі його ефекти: вазодилатуючу дію; адгезію лейкоцитів; експресію протизапальних генів; активацію, секрецію, адгезію й агрегацію тромбоцитів; пригнічення проліферації гладком’язових клітин [187, 300]. Отже, при оксидативному стресі не тільки втрачаються антиатерогенні захисні властивості NO, а й приєднуються додаткові патологічні механізми ушкодження ендотелію. Посилюються адгезія лейкоцитів до ендотелію, адгезія й агрегація тромбоцитів і підвищується проліферація гладком'язових клітин ендотелію [72].
За результатами дослідження реологічних властивостей крові ми встановили, що поєднаний перебіг АГ і ХОЗЛ характеризується істотним порушенням таких мікрореологічних характеристик як агрегація еритроцитів. Так, ІАЕ у хворих на ХОЗЛ I-II ступенів тяжкості (1 група) не виходить за межі діапазону його фізіологічних коливань, у хворих на АГ (3 група) підвищений на 8,5 % (р < 0,05), а у хворих із поєднаною патологією ( 2 група) на 45,0 % (р < 0,001). Динаміки ІАЕ у хворих 2 групи під дією проведеного лікування не виявлено. Натомість у хворих 4 групи під дією курсу лікування акарбозою має місце статистично значиме зниження дослідженого показника на 26,9 %.
Пояснюють ці факти дослідження Resnick H.E. еt al. (2003) і Wilson P.W.F., Grandy S.M. (2008), які виявили, що при інсулінорезистентності, поєднаній з АГ, має місце підвищена агрегація еритроцитів за рахунок збільшення кількості макромолекул адгезії та Na/Н-каналів на мембрані еритроцитів, а також зниження деформабельності еритроцитів [174, 198].
При метаболічному синдромі внутрішньоклітинний перерозподіл кальцію в тромбоцитах і еритроцитах спричиняє ушкодження мікротубол, активацію контрактильної системи, реакцію вивільнення біологічно активних речовин із тромбоцитів, запускаючи їх адгезію, агрегацію, локальну й системну вазоконстрикцію (за участі тромбоксану А2) [34, 35].
При АГ зміни еластичних властивостей еритроцитарних мембран супроводжуються зниженням їхнього поверхневого заряду з подальшим утворенням еритроцитарних агрегатів, найбільш стійких у хворих на АГ III ступеня з ускладненим перебігом [311].
Крім еритроцитів, важливе місце в клітинно-гуморальній взаємодії систем гемостазу займають тромбоцити. Виявлене порушення структури й функціональної активності тромбоцитів уже на ранній стадії АГ, а також при дисліпідемії, що проявляється підвищенням їхньої агрегаційної активності, чутливості до індукторів агрегації [311]. У хворих із МС з АГ виявлене збільшення кількості циркулюючих у крові тромбоцитарних агрегатів [98, 309].
Ми встановили, що показник ІАТ статистично значимо підвищений у хворих 1, 2 і 3 груп. Максимальне зростання індексу агрегації тромбоцитів виявлено у хворих із поєднаним перебігом АГ і ХОЗЛ (на 26,3 %). При цьому ІАТ під дією проведеної терапії у хворих 2 і 4 груп суттєво не змінюється.
ВП у хворих 1, 2 і 3 груп вірогідно підвищена відповідно на 4,9 %, 16,7 % і 7,4 %. Привертає увагу те, що ВП у хворих із поєднаним перебігом ХОЗЛ і АГ (2 група) суттєво вища (вірогідність відмінностей між ними < 0,001) при порівнянні хворих як 1, так і 3 груп.
Статистично значимої динаміки показника ВП під дією проведеної терапії у хворих 2 групи не виявлено. Натомість у хворих 4 групи, які одержували 12-ти тижневий курс інгібітору альфа-глюкозидази акарбози дозою 150 мг/добу, виявлено достовірне зниження цього показника на 6,5 %.
Показник ВЕ у хворих 1, 2 і 3 груп знижений відповідно на 56,4 %, 75,9 % і 66,2 %. Привертає увагу те, що показник в'язкоеластичності у хворих із поєднаним перебігом ХОЗЛ і АГ (2 група) вірогідно нижчий, ніж у хворих як 1, так і 3 груп (вірогідність відмінностей між ними < 0,001).
Під дією проведеної терапії показник ВЕ крові у хворих 2 групи зростає на 27,6 %, а у хворих 4 групи на 106,5 %.
Результати дослідження часу релаксації крові свідчать, що показник ЧР крові у хворих 1, 2 і 3 груп не виходить за межі діапазону його фізіологічних коливань і під дією проведеної терапії суттєво не змінюється.
При дослідженні динамічного поверхневого натягу сироватки крові ми встановили, що показник ПН1 у хворих 1 і 3 груп суттєво не змінений, а у хворих 2 групи вірогідно підвищений на 9,3 %.
Під дією проведеної терапії показник ПН1 у хворих 2 групи суттєво не змінюється, а у хворих, які одержували 12-ти тижневий курс інгібітору альфа-глюкозидази акарбози, статистично значимо знижується на 7,3 %.
Показник ПН2 у хворих 1 і 3 груп не виходить за межі діапазону його фізіологічних коливань, а у хворих 2 групи підвищений на 7,6 %. Статистично значимої динаміки показника ПН2 у хворих 2 і 4 груп на другому етапі дослідження (в порівнянні з першим етапом) не виявлено.
Показник ПН3 у хворих 1 групи суттєво не змінений, а у хворих 2 і 3 груп підвищений відповідно на 20,7 % і 11,7 %.
Показник ПН3 на другому етапі дослідження (в порівнянні з першим етапом) у хворих як 2, так і 4 груп вірогідно знижується відповідно на 5,9 % і 11,5 %.
При дослідженні статичного (рівноважного) поверхневого натягу сироватки крові достовірної динаміки показника ПН4 у хворих 1, 2 і 3 груп, а також у хворих 2 і 4 груп під дією проведеної терапії ми не виявили.
Отже, ми встановили, що поєднаний перебіг АГ і ХОЗЛ характеризується істотним зростанням дисбалансу реологічних характеристик крові посиленням агрегації еритроцитів і тромбоцитів, в'язкості плазми, зниженням модуля в'язкоеластичності крові, а також порушенням динамічного поверхневого натягу сироватки крові (підвищенням ПН1, ПН2 і ПН3).
Установлено також, що використання 12-ти тижневого курсу інгібітору альфа-глюкозидази акарбози (глюкобай) у комплексній терапії хворих із поєднаним перебігом ХОЗЛ і АГ сприяє достовірному зниженню дисбалансу гемореологічних характеристик за рахунок статистично значимого зниження показників ІАЕ, ІАТ, ВП і ПН1, а також зростанню ВЕ.

ВИСНОВКИ

Результати дослідження висвітлюють особливості дисбалансу гемореологічних властивостей крові у хворих із поєднаним перебігом ХОЗЛ, АГ й МС, що супроводжується зростанням ризику госпіталізації й смерті (за шкалю BODE) хворих. Розроблений і впроваджений у клінічну практику метод застосування акарбози (глюкобай) як модулятора гемореологічного гомеостазу, а також метаболічного синдрому в таких хворих.
1. Результати ретроспективного аналізу 147 історій хвороби та патологоанатомічного дослідження померлих хворих із поєднаним перебігом ХОЗЛ і АГ свідчить, що у 87 % хворих мало місце підвищення індексу маси тіла, як наслідок - високий ризик розвитку (наявності) метаболічного синдрому.
2. У прижиттєвому дослідженні наявність МС у хворих із поєднаним перебігом ХОЗЛ і АГ асоціюється підвищенням індексу маси тіла, наростанням диспное, зниженням показника дистанції в тесті з 6-хвилинною ходьбою, нижчою величиною ОФВ1 і як наслідок - зростанням на 66,7 % BODE index і ризику госпіталізації й смерті.
3. Виявлено, що поєднаний перебіг ХОЗЛ, АГ і МС характеризується істотним зростанням дисбалансу реологічних характеристик крові підвищенням агрегації еритроцитів і тромбоцитів, в'язкості плазми, зниженням модуля в'язкоеластичності крові, а також порушенням динамічного поверхневого натягу сироватки крові (підвищенням ПН1, ПН2 і ПН3).
4. У хворих із поєднаним перебігом ХОЗЛ, АГ і МС під дією курсу лікування акарбозою (глюкобай) достовірно значиміше досягаються цільові рівні глюкози в плазмі крові, цільові значення АТ, зниження індексу маси тіла.
5. Доведена певна гемодинамічна ефективність монотерапії акарбозою, яка характеризується зниженням КСО, ЗПСО, а також зростанням ФВ і показника нормалізованої швидкості скорочення задньої стінки лівого шлуночка та міжшлуночкової перегородки у хворих із поєднаним перебігом ХОЗЛ, АГ і МС.
6. Використання 12-ти тижневого курсу інгібітору альфа-глюкозидази акарбози в комплексній терапії хворих із поєднаним перебігом ХОЗЛ, АГ і МС сприяє достовірному зменшенню дисбалансу гемореологічних характеристик за рахунок статистично значимого зниження показників ІАЕ, ІАТ, ВП і ПН1, а також зростанню ВЕ.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для уточнення тяжкості перебігу хронічного обструктивного захворювання легень в осіб з артеріальною гіпертонією і надлишковою масою тіла рекомендується оцінювати тяжкість стану за шкалою BODE.
2. У хворих із поєднаним перебігом ХОЗЛ і АГ лікувальну тактику необхідно формувати з урахуванням наявності метаболічного синдрому (інсулінорезистентності). Корекція МС у комплексній терапії хворих із поєднаним перебігом ХОЗЛ і АГ дозволить підвищити ефективність терапії.
3. Для корекції дисбалансу реологічних характеристик крові, досягнення цільових рівнів постпрандіальної глюкози в крові, цільових значень кров'яного тиску, зниження індексу маси тіла, а також корекції гемодинамічних порушень у хворих на ХОЗЛ у поєднанні з АГ й інсулінорезистентністю рекомендується додавати до базисної терапії ХОЗЛ 12-ти тижневий курс інгібітору альфа-глюкозидази акарбози (глюкобай) дозою 50 мг 1 раз за день до їди (перед вечерею) протягом 1-го тижня, з 2-го тижня по 50 мг 2 рази (сніданок і вечеря) і з 3-го тижня по 50 мг 3 рази за добу за доброї переносимості лікування.

СПИСОК використаної ЛіТЕРАТУРи
1. Александров А.А. Распределение жира в организме: с чем связаны его прогностические свойства в отношении сердечно-сосудистой заболеваемости /А.А. Александров.- Кардиология.- 1996.- № 3.- С. 5762.
2. Александров О. В. Вопросы классификации и лечения хронического легочного сердца / О. В. Александров.- Росс. мед. журнал. 1998. № 6. С. 6062.
3. Алехин М.Н. Доплер-эхокардиография в оценке диастолической функции левого желудочка / М.Н. Алехин, В.П. Седов. - Терапевтический архив. 1996. №12. С.84 86.
4. Альтшулер М.Ю. Механизмы тромбогенеза у больных с метаболическим синдромом / М.Ю Альтшулер.- Российский национальный конгресс кардиологов «Перспективы российской кардиологии»: Матер. конгресса // Кардиоваскулярная терапия и профилактика: прилож. к журн. 2005. Т.4, № 4. С. 68—70.
5. Аметов А.С. Ожирение эпидемия ХХI века / А.С. Аметов.- Тер. арх. 2002.- Т. 74 (10).-С. 57.
6. Амосова Е.Н. Клиническая кардиология / Е.Н. Амосова.- Т.I. Киев: "Здоров’я", Книга­плюс", 1998. 710 с.
7. Анализ действия гормонов и их синтетических аналогов на микрореологических свойств эритроцитов / М.В. Замышляева, С.В. Булаева, А.А. Маймистова, А.В. Муравьев .-Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2007.- Т.6.- №2(22).- С. 18-23.
8. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза / Д.М. Аронов. - М.: Триада Х, 2003. 247 с.
9. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза / Д.М. Аронов. - М.: Триада Х, 2002. 317 с.
10.Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации /[ Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др.].- Российский кардиологический журнал.- 2006.-№ 4.-С. 45 50.
11.Битар С.А. Изменение регионарного кровообращения у больных ишемической болезнью сердца под влиянием нитратов / С.А. Битар, Н.А. Елизарова, В.Г. Наумов. - Тер.арх. 1992. №5. С.50 52.
12.Бобров В.О. Ехокардіографія / В.О. Бобров, Л.А. Стаднюк, В.О. Крижанівський. К.: Здоров'я, 1997. 152 с.
13.Бова А.А. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе артериальной гипертонии / А.А. Бова.- Мед. новости.- 2001.-№ 1.- С. 2529.
14.Бурдули Н.М. Нарушения агрегации тромбоцитов при хроническом обструктивном бронхите и роль лазеротерапии в их коррекции / Н.М. Бурдули, И. З. Аксенова .- Клин. медицина. 2004. № 8. С. 3436.
15.Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению / С.А. Бутрова .- РМЖ. 2001. №2. C.56-60.
16.Ветчинникова О.Н. Реологические и морфологические показатели крови в оценке тяжести течения и эффективности лечения бронхолегочных и сердечно-сосудистых заболеваний /О.Н. Ветчинникова, Г.В. Плаксина, Р. В. Горенков.- Гематол. и транфузиол. 2002. Т. 47, № 5. С. 2932.
17.Взаимосвязь электрофизиологических параметров сердца с газовым составом крови и показателями гемодинамики у больных хроническим обструктивным бронхитом /[ Федосова Н.Н., Оферкин А.И., Крейнес В.М. и др. ]. -Терапевтический архив.-2001.-Т.73, №3.-С.37-40.
18.Влияние различных схем медикаментозной терапии на реологические свойства эритроцитов у больных острым инфарктом миокарда /[ М.В.Березин, Ю.В.Довгалюк, А.В.Лутай и др.].- Российский национальный конгресс кардиологов «Перспективы российской кардиологии»: Матер. конгресса // Кардиоваскулярная терапия и профилактика: прилож. к журн. — 2005. — Т.4, № 4. — С. 39—40.
19.Влияние разной величины гематокрита на адгезию лейкоцитов [Чадаева М.В., Михайлов П.В., Муравьев А.А., Майнугин С.В. ].- -Тезисы докл. международной конференции по гемореологии в микро - и макроциркуляции.- Ярославль.- 2005.- С.192.
20.Влияние цитокинов на лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию / Г.М. Галстян Г.М., В.М. Городецкий В.М., С.А.Васильев, Е.Б. Орел. - Тезы III Национального конгресса терапевтов "Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации". М., 5-7 ноября 2008. С.211-212.
21.Воробьев А. И. Гиперкоагуляционный синдром: патогенез, диагностика, лечение / А. И.Воробьев, С. А. Васильев, В. М. Городецкий.- Тер. архив. 2002. № 7. С. 7376.
22.Воробьева Н.А. ДВС-синдром что нового в старой проблеме?/ Н.А. Воробьева. Практическая медицина, 2006. 207 с.
23.Воспаление. Руководство для врачей / Под ред. В.В.Серова, В.С. Паукова. М.: Медицина, 1995. 640 с.
24.Гаврисюк В. К. Лечение больных с хроническим легочным сердцем / В. К. Гаврисюк.- Укр. пульмонол. журнал. 2004. № 1. С. 58.
25.Громнацкий Н.И. Изменение внутрисосудистой активности тромбоцитов больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом и его коррекция ловастатином / Н.И. Громнацкий, И.Н.Медведев, И.В. Кондратова. - Теоретич. и прикладные пробл. социально-правовых, медико-биол. и технико-экономич. сфер жизни общества: Матер. междунар. науч.-практ. конф. Курск, 2007. С. 117-121.
26.Джанашия П.Х. Артериальная гипертензия / П.Х. Джанашия, Н.Г. Потешкина, Г.Б. Селиванова.- М.: Миклош.- 2007. - 168 с.
27.Заболотских И.Б. Диагностика и коррекция расстройств системы гемостаза / И.Б. Заболотских, С.В. Синьков, С.А.Шапошников. М.: Практическая медицина.- 2008. 333 с.
28.Задионченко В.С. Легочно-сердечная коморбидность / В.С. Задионченко.- Тез. 18 Национального Конгресса по болезням органов дыхания. М., 8-12 декабря 2008. С.128-129.
29.Замышляева М.В. Патогенетические механизмы и сигнальные пути изменений агрегации эритроцитов и адгезии лейкоцитов при нарушениях сосудистого тонуса и воспалении. Автореф. дис. канд. мед. наук, Москва, 2007 22 с.
30.Замышляева М.В. Реологические свойства крови у лиц с артериальной гипертонией / М.В. Замышляева, И.А.Тихомирова, Ю.Н.Волков.- Вестник Костромского гос. университета.- 2006.- Т. 12.- №6.- С. 18 22.
31.Зимин Ю.В. Метаболические расстройства в рамках метаболического синдрома Х (синдрома инсулинорезистентности): необходимость строгого применения критерия диагностики синдрома / Ю.В. Зимин.- Кардиология. 1999. №8. С.37-38.
32.Зинчук В.В. Роль кислородосвязывающих свойств крови в поддержании прооксидантно-антиоксидантного равновесия организма/ В.В.Зинчук, М.В. Борисюк. -Успехи физиологических наук. - 1999, №3, С.38-48.
33.И. Е. Чазова. Эффективность применения акарбозы у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и артериальной гипертонией) / И. Е. Чазова, В. Б. Мычка, Ю. Н. Беленков. - Ожирение и метаболизм.- 2005.- N1(3).- С. 13-21.- (Первые результаты Российской программы "Апрель" ).
34.И.Б. Заболотских. Диагностика и коррекция расстройств системы гемостаза/ И.Б. Заболотских, С.В. Синьков, С.А.Шапошников. Практическая медицина.- 2008. 333 с.
35.Изменение реологических свойств крови и осмотической резистентности эритроцитов при активации свободнорадикальных процессов / Ройтман Е.В., Дементьева И.И., Азизова О.А. и др. // Тезы III Национального конгресса терапевтов "Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации". М., 5-7 ноября 2008. С.319-321.
36.Кишов М.Г. Функциональная характеристика лейкоцитов при старении человека / М.Г. Кишов, В.С. Грабовский.- Иммунология. 1996. №4. С.49.
37.Колб В.Г. Справочник по клинической химии / В.Г. Колб, В.С. Камышников. Минск: Беларусь, 1982. 336 с.
38.Колоденюк В.И. Ультразвуковая диагностика в кардиологии/ В.И. Колоденюк, В.П. Захаров.- Метод.пособие. М.: Медицина, 1992. 170 с.
39.Коркушко О. В. Эндотелиальная дисфункция. Клинические аспекты проблемы / О. В. Коркушко, В. Ю. Лишневская .- Кровообіг та гемостаз. 2003. № 2. С. 415.
40.Коррекция свободнорадикальных процессов и липидного спектра крови у больных стенокардией /[ М.В.Березин, А.В.Лутай, А.В.Кодин и др. ].- Теоретические и прикладные проблемы социально-правовых, медико-биологических и технико-экономических сфер жизни общества: Матер. междунар. науч.-практ. конф. Курск, 2007. — С. 217—218.
41.Лабораторные методы исследования в клинике. Под ред В.В.Меньшикова. //М.: Медицина, 1987. - С.119-120.
42.Лякишев А.А. Лечение гиперлипидемий. Сердце / А.А. Лякишев.- 2002. Т.1,№3.- С.113-118.
43.Маньковский Б.Н. Современные принципы терапии лиц с метаболическим синдромом / Б.Н. Маньковский .- Medicus Amicus. - 2005. - №5. С.18-24.
44.Маянский Д.Н. Хроническое воспаление /Д.Н. Маньковский. М.: Медицина, 1991. 272 с.
45.Межфазная тензиореометрия биологических жидкостей в терапии /[ В.Н.Казаков, О.В. Синяченко, Г.А. Игнатенко и др.]. - Донецк: Донеччина. - 2003. С.569.
46.Мельниченко Г.А. Ожирение и инсулинорезистентность факторы риска и составная часть метаболического синдрома / Г.А. Мельниченко, Е.А. Пышкина. -Тер. архив. - 2001. - № 12. C. 58.
47.Метаболический сердечно-сосудистый синдром /[Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И.]. - 1999. - (СПб.:Изд-во СПбГМУ). - 208 с.
48.Метаболический сердечнососудистый синдром /[Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И.]. - 1999. -(СПб:Изд. СПб. ГМУ). 203 с.
49.Метаболический синдром. Под редакцией Г.Е. Ройтберг. Москва, «МЕДпресс-информ», 2007.- 211 с.
50.Методы раннего выявления и коррекции метаболического синдрома /[ Перова Н.В., Метельская В.А., Мамедов М.Н., Оганов Р.Г.].- Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2001. №4(1). С.18-34.
51.Мычка В.Б. Терапия ксеникалом больных артериальной гипертонией и метаболическим сндромом / В.Б. Мычка, М.Г. Творогова, И.Е. Чазова Артериальная гипертензия. -2003. Т.8 (1). С.74-77.
52.Ованесян И.Г. Взаимосвязь между реологическими свойствами крови, содержанием интерлейкина IL-1β и неврологическим статусом у больных ишемическим инсультом: Автореф. дис. кандидата мед.наук.-Ереван, 2008. -22 с.
53.Ованесян И.Г. Современные представления о роли цитокинов в гомеостазе / И.Г. Ованесян.- Научно-медицинский журнал. 2006. №4. С.8-17.
54.Ованесян И.Г. Современные представления о роли цитокинов в гомеостазе / И.Г. Ованесян. - Научно-медицинский журнал. 2006. №4. С.8-17.
55.Ованесян Р.А. Взаимосвязь между интерлейкином 1β и агрегацией тромбоцитов в остром периоде ишемического инсульта / Р.А. Ованесян, Р.Г.Межлумян, И.Г.Ованесян.- Медицинская лабораторная диагностика (достижения и перспективы развития: сборник статей. Ереван, 2006. С. 115.
56.