ОСОБЛИВОСТІ УРАЖЕННЯ МІОКАРДА ЛІВОГО ШЛУНОЧКА У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ У ПОЄДНАННІ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2-ГО ТИПУ

Короткий опис

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

Главацький Олександр Миколайович

УДК 616.124.2-092:[616.12-008.331.1-06:616.379-008.64

ОСОБЛИВОСТІ УРАЖЕННЯ МІОКАРДА ЛІВОГО ШЛУНОЧКА У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ У ПОЄДНАННІ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2-ГО ТИПУ

14.01.02 внутрішні хвороби

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
Березін Олександр Євгенович,
доктор медичних наук, доцент

Запоріжжя 2009

ЗМІСТ
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ5
ВСТУП.7
РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ.............14
1.1. Артеріальна гіпертензія і цукровий діабет: сучасний стан проблеми......................................................................................................14
1.1.1. Цукровий діабет - фактор ризику артеріальної гіпертензії.........17
1.2. Порушення вегетативної регуляції серцево-судинної системи - специфічні ускладнення цукрового діабету, методи діагностики, їх клінічне значення.19
1.2.1. Варіабельність серцевого ритму, методи діагностики........21
1.3. Роль трансформуючого фактора росту β1 в структурно-функціональних змінах серцево-судинної системи................................................................26
1.4. Значення Р-селектину в процесах тромбоцитарної активації і ендотеліальної дисфункціі............29
РОЗДІЛ 2. КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ....32
2.1. Клінічна характеристика обстежених осіб................................32
2.2. Методи обстеження...........36
2.3. Статистична обробка отриманих результатів.49
РОЗДІЛ 3. ОСОБЛИВОСТІ ДОБОВОГО ПРОФІЛЮ АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ, ВАРІАБЕЛЬНОСТІ СЕРЦЕВОГО РИТМУ І СЕРЦЕВО-СУДИННОГО РЕМОДЕЛЮВАННЯ У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ У ПОЄДНАННІ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2-ГО ТИПУ.51
3.1. Показники моніторного спостереження артеріального тиску у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу...............51
3.2. Показники моніторного спостереження артеріального тиску у хворих на гіпертонічну хворобу..52
3.3. Порівняльна характеристика показників моніторного спостереження артеріального тиску у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу і на гіпертонічну хворобу без порушень вуглеводного обміну........54
3.4. Стан варіабельності серцевого ритму у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу..55
3.5. Стан варіабельності серцевого ритму у хворих на гіпертонічну хворобу57
3.6. Порівняльна характеристика показників серцевого ритму у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу і на гіпертонічну хворобу без порушень вуглеводного обміну...59
3.7. Порівняльна характеристика ехокардіографічних показників у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу і на гіпертонічну хворобу без порушень вуглеводного обміну...62
3.8. Порівняльна характеристика рівнів ТФР-β1 і Р-селектину у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу і на гіпертонічну хворобу без порушень вуглеводного обміну...68
РОЗДІЛ 4. ОСОБЛИВОСТІ ВЗАЄМОЗВ’ЯЗКІВ МІЖ ТФР-b1, Р-СЕЛЕКТИНОМ І ПОКАЗНИКАМИ ДОБОВОГО ПРОФІЛЮ АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ, ВАРІАБЕЛЬНОСТІ СЕРЦЕВОГО РИТМУ, ЕХОКАРДІОГРАФІЇ У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ У ПОЄДНАННІ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2-ГО ТИПУ.71
4.1. Взаємозв’язки між ТФР-b1, Р-селектином і показниками добового профілю артеріального тиску, варіабельності серцевого ритму, ехокардіографії у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу..71
4.2. Результати регресійного аналізу у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу..75
РОЗДІЛ 5. ВПЛИВ ТЕРАПІЇ БЛОКАТОРАМИ РЕНІН-АНГІОТЕНЗИНОВОЇ СИСТЕМИ НА ДОСЛІДЖУВАНІ ПАРАМЕТРИ У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ У ПОЄДНАННІ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2-ГО ТИПУ..77
5.1. Результати терапії кандесартаном у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу..77
5.2. Результати терапії еналаприлом у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу..83
РОЗДІЛ 6. ОБГОВОРЕННЯ ОТРИМАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ.........90
ВИСНОВКИ.105
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ.107
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ108

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
АГ артеріальна гіпертензія
АПФ ангіотензинперетворюючий фермент
АРА ІІ антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ
АТ артеріальний тиск
АТ-ІІ ангіотензин ІІ
ВДАТ варіабельність діастолічного артеріального тиску
ВСАТ варіабельність систолічного артеріального тиску
ДАТ діастолічний артеріальний тиск
ВНС вегетативна нервова система
ГЛШ гіпертрофія лівого шлуночка
ГХ гіпертонічна хвороба
ДМАТ добове моніторування артеріального тиску
ДПАТ добовий профіль артеріального тиску
ЕГЛШ ексцентрична гіпертрофія лівого шлуночка
ЕКГ електрокардіографія
ЕхоКГ ехокардіографія
ІП індекс площі гіпертензії
ІАПФ інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту
ІСd індекс діастолічної сферичності
ІСs індекс систолічної сферичності
ІХС ішемічна хвороба серця
ІЧГ індекс часу гіпертензії
КАН кардіальна автономна нейропатія
КГЛШ концентрична гіпертрофія лівого шлуночка
КРЛШ концентричне ремоделювання лівого шлуночка
ЛШ лівий шлуночок
МС міокардіальний стрес
НГЛШ нормальна геометрія лівого шлуночка
ПТГ порушення толерантності до глюкози
РАС ренін-ангіотензинова система
САТ систолічний артеріальний тиск
ТІМС товщина інтимо-медіального сегмента загальних сонних артерій
ТФР-β1 трансформуючий фактор росту β1
ЦД цукровий діабет
IMm індекс маси міокарда лівого шлуночка
HF потужність спектру частот високого діапазону (0,15 - 0,4 Гц) варіабельності інтервалів R-R
HFn нормалізований показник HF
LF потужність спектру частот низького діапазону (0,04 - 0,15 Гц) варіабельності інтервалів R-R
LFn нормалізований показник LF
pNN50 відсоток різниць між черговими інтервалами R-R, що перевищують 50 мс
RMSSD корінь квадратний з середньої суми квадратів різниць між черговими інтервалами R-R
SDANN стандартне відхилення від середнього значення інтервалів R-R в чергових 5-хвилинних інтервалах (за добу)
SDNN стандартне відхилення від середнього арифметичного тривалості чергових інтервалів R-R за період спостереження (добу)
SDNN index середнє стандартне відхилення тривалості інтервалів R-R в чергових 5-хвилинних фрагментах
ТP загальна потужність спектру варіабельності інтервалів R-R
VLF потужність спектру частот дуже низького діапазону (0,0033 - 0,04 Гц)
2H/D відносна товщина стінки лівого шлуночка

ВСТУП
Цукровий діабет (ЦД) залишається одним з найпоширеніших захворювань: ним страждає приблизно 5 - 7% населення земної кулі, а в групі осіб старше 65 років величина даного показника наближається до 10%, ще у 2% є недіагностований ЦД, однак, за прогнозами, впродовж наступних 25 років ця кількість хворих подвоїться [1,2,3]. Серцево-судинні захворювання є основною причиною смерті пацієнтів з ЦД 2-го типу. Більше 75% хворих діабетом 2-го типу вмирають внаслідок інфаркту міокарда або інсульту, а ризик розвитку серцево-судинних захворювань у таких хворих відповідає такому в осіб, які перенесли інфаркт міокарда [4]. Інфаркт міокарда і порушення мозкового кровообігу можуть виникати як ускладнення самого цукрового діабету, а також внаслідок гіпертонічної хвороби (ГХ) та ішемічної хвороби серця, поєднаних з ЦД [5]. Крім того, слід зазначити, що серед хворих з артеріальною гіпертензією (АГ) поширеність порушень вуглеводного обміну (клінічно вираженого ЦД і порушеної толерантності до глюкози) - в 2-3 рази вище, ніж серед пацієнтів з нормальним артеріальним тиском [6]. При цьому, не зважаючи на успіхи, досягнуті в запобіганні серцево-судинних захворювань у пацієнтів без ЦД, у хворих з ЦД подібного зменшення захворюваності досягти ще не вдалося, а більше 50-70 % хворих на ЦД у всіх країнах світу знаходяться в стані незадовільної компенсації вуглеводного обміну, що неминуче приводить до розвитку смертельних і інвалідизуючих судинних ускладнень ЦД [7,8].
Загальновідомо, що розвиток гіпертрофії міокарда в осіб, які страждають на АГ, збільшує ризик розвитку серцево-судинних ускладнень. В свою чергу, ЦД обумовлює специфічне діабетичне ураження серця з розвитком як структурних (збільшення екстрацелюлярного простору за рахунок екстрацелюлярного фіброзу, атрофії і апоптозу міоцитів) [9,10,11,12], так і функціональних (систоло-діастолічна дисфункція) змін [13,14,15,16,17,18,19], які є незалежними від наявності супутньої серцево-судинної патології. Поєднання цукрового діабету 2-го типу, який є незалежним фактором ризику, і гіпертонічної хвороби призводить до помірної та вираженої концентричної й ексцентричної гіпертрофії лівого шлуночка (ЛШ), морфологічною основою якої є гіпертрофія кардіоміоцитів і міокардіальний фіброз з підвищенням вмісту екстрацелюлярного матриксу в інтерстиції стінки шлуночків у вигляді колагену [5,20,21]. Але, незважаючи на те, що існують досить докладні дані про структурно-функціональні зміни міокарда лівого шлуночка при ураженні внаслідок цих захворювань, про патофізіологічні особливості ремоделювання міокарда лівого шлуночка при поєднанні цукрового діабету і гіпертонічної хвороби в науковій літературі є досить обмежена і суперечлива інформація.
Основними гуморальними тригерами гіпертрофії міокарда лівого шлуночка можуть бути катехоламіни, ренін-ангіотензин-альдостеронова система, ендотелін-1, ряд гормонів, факторів росту та нейротрансміттерів (фактор росту фібробластів, інсуліноподібний фактор росту, кардіотрофін) [22,23,24,25]. Останнім часом в науковій літературі почали з’являтися дані про важливу медіаторну роль трансформуючого фактора росту β1 (ТФР-β1) у кардіальному фіброзі, підтримці високого тиску і розвитку кардіоваскулярних ускладнень при артеріальній гіпертензії [26,27,28], а також уражень органів-мішеней при цукровому діабеті [29].
Трансформуючий фактор росту β1 спроможний значно впливати на проліферацію фібробластів і продукцію екстрацелюлярного матриксу, особливо колагену та фібронектіну, знижуючи також їх деградацію [30]. Таким чином, він може стимулювати фібрознозапальні зміни компонентів сполучної тканини. У цілому ряді досліджень був продемонстрований зв'язок між ТФР-β1 та гіпертрофією міокарда ЛШ при артеріальній гіпертензії [31,32,33].
Одною з причин більш важкого перебігу і несприятливого прогнозу кардіальних ускладнень у хворих на цукровий діабет є наявність вегетативної нейропатії [2]. Діабетична автономна нейропатія (ДАН) є найменш вивченим ускладненням ЦД, хоч має значущий негативний вплив ДАН на виживаність та якість життя діабетичних хворих [34,35]. У зв’язку з високою асоціацією з різними несприятливими ускладненнями, включаючи кардіоваскулярну смерть, кардіальна автономна нейропатія (КАН) є найбільш клінічно важливою формою ДАН. Оцінка спектральних та часових показників варіабельності серцевого ритму (ВСР), отриманих за допомогою 24-годинного моніторування електрокардіограми (ЕКГ), може бути більш чутливим методом в діагностиці КАН, ніж стандартні проби у діабетичних пацієнтів з різною вираженістю КАН [36].
В той же час, до кінця не вивчена ВСР, дані про яку отримані упродовж тривалого моніторування у хворих з поєднанням ЦД і АГ до та після лікування блокаторами ренін-ангіотензинової системи, її взаємозв’язок з кардіоваскулярним ремоделюванням. Комплексно не вивчено питання щодо участі трансформуючого фактора росту b1 у розвитку уражень органів-мішеней (ремоделюванні міокарда) при поєднанні цукрового діабету 2-го типу з гіпертонічною хворобою. Тому на цей час є нагальна потреба вивчення процесів структурно-функціональних змін міокарда та його вегетативної регуляції при поєднанні цих патологій для удосконалення діагностично-лікувальних заходів. Не вивчені патофізіологічні чинники розвитку структурно-функціональних змін міокарда, незважаючи на встановлення факту втягнення серця до патологічного процесу, тому доцільно виконати науково-дослідну роботу з метою пошуку відповідей на ці питання.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами: робота виконана в рамках науково-дослідної роботи кафедри внутрішніх хвороб №2 Запорізького державного медичного університету на тему «Патогенетичні, клінічні і прогностичні особливості уражень органів-мішеней у хворих з серцево-судинними захворюваннями та розробка і обґрунтування нових напрямків діагностики, профілактики і лікування» (номер державної реєстрації 0108 U 005117). У рамках зазначеної теми автором проведене вивчення добового профілю АТ, варіабельності серцевого ритму, структурно-функціонального стану міокарда ЛШ, товщини інтимо-медіального сегмента загальних сонних артерій, вмісту ТФР-β1 і Р-селектину у крові, ролі ТФР-β1 в ураженні серця і судин у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу, досліджений органопротекторний вплив терапії інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту і антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ.
Мета дослідження: встановити роль трансформуючого фактора росту b1, Р-селектину в модуляції інтенсивності процесів кардіоваскулярного ремоделювання у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу та оцінити перспективи фармакологічного втручання за допомогою інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту та антагоніста рецепторів ангіотензину ІІ.
Завдання дослідження:
1. Вивчити особливості процесів ремоделювання серця та судин у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу.
2. Визначити особливості варіабельності серцевого ритму та добового профілю артеріального тиску у хворих на гіпертонічну хворобу в залежності від наявності цукрового діабету 2-го типу.
3. Проаналізувати можливий вплив клітинного проліферативного фактора (трансформуючого фактора росту b1) на процеси кардіоваскулярного ремоделювання у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу.
4. Дослідити взаємозв’язок експресії трансформуючого фактора росту b1, Р-селектину у хворих на гіпертонічну хворобу в залежності від наявності цукрового діабету 2-го типу.
5. Оцінити клінічну ефективність та зіставити вплив терапії інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту еналаприлом та антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ кандесартаном на процеси ремоделювання серця та судин, діастолічну функцію наповнення лівого шлуночка, активність трансформуючого фактора росту b1, Р-селектину у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу.
Об’єкт дослідження. Хворі на гіпертонічну хворобу, які зіставлені за наявністю супутнього цукрового діабету 2-го типу.
Методи дослідження. Клінічні для оцінки суб’єктивних та об’єктивних проявів і ефективності лікування гіпертонічної хвороби у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу; лабораторні оцінювали інтенсивність процесів формування фіброзних змін в серцево-судинній системі шляхом визначення трансформуючого фактора росту b1 в сироватці крові і вивчали функцію ендотелію шляхом визначення Р-селектину в плазмі крові за допомогою імуноферментного аналізу; інструментальні для встановлення особливостей серцево-судинного ремоделювання, кардіогемодинаміки, добового профілю артеріального тиску (АТ), вегетативної функції серцево-судинної системи проводили добове моніторування ЕКГ і АТ, ехокардіографію, дуплексне сканування загальних сонних артерій; для аналізу результатів дослідження використовували методи варіаційної статистики.
Наукова новизна одержаних результатів. В роботі вперше визначена роль трансформуючого фактора росту b1 в реалізації кардіоваскулярного ремоделювання у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу. Встановлено, що у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу підвищення рівня цього цитокіна в значній мірі взаємозв’язано з індексом маси міокарда лівого шлуночка та індексами «навантаження» органів-мішеней тиском і найбільші рівні трансформуючого фактора росту b1 спостерігаються при найбільш прогностично несприятливій формі геометричної моделі лівого шлуночка його концентричній гіпертрофії. Вперше доведена можливість реверсії кардіоваскулярного ремоделювання за рахунок редукції вмісту трансформуючого фактора росту b1 в сироватці крові під впливом терапії інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту еналаприлом та антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ кандесартаном у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу.
Практичне значення отриманих результатів. За результатами проведеного дослідження запропоновано визначати вміст трансформуючого фактора росту b1 в сироватці крові для діагностики гіпертрофії міокарда лівого шлуночка та виявлення ураження артеріальних судин у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу. При діагностиці структурно-функціональних змін міокарда лівого шлуночка доцільно визначати комбіновану ознаку з показників варіабельності серцевого ритму, геометричної моделі лівого шлуночка, вмісту трансформуючого фактора росту b1 у сироватці крові, а за оцінкою цих показників можна судити про структурно-функціональні зміни лівого шлуночка, інтенсивність процесів формування фіброзних змін міокарда та розвитку кардіальної автономної нейропатії, що дозволяє оцінити прогноз розвитку несприятливих подій з боку серцево-судинної системи.
Результати роботи впроваджені в практику відділень терапевтичного профілю комунальної установи «Запорізька обласна клінічна лікарня», комунальної установи «Міська лікарня №7» м. Запоріжжя, комунальної установи «Бердянська міська лікарня» м. Бердянськ, комунальної установи «Мелітопольська міська поліклініка №1» м. Мелітополь, комунальної лікувально-профілактичної установи «Донецька обласне клінічне територіальне медичне об’єднання» м. Донецьк. Матеріали дослідження використовуються в навчальному процесі на кафедрах внутрішніх хвороб №2, внутрішніх хвороб №3 Запорізького державного медичного університету, кафедри клінічної фармакології, фармації та фармакотерапії Донецького національного медичного університету ім. М.Горького.
Особистий внесок здобувача. Автором самостійно сформульована мета і завдання дослідження, проведено пошук, аналіз і узагальнення літературних джерел із зазначеної проблеми, розроблено план проведення дослідження, виконано клінічне обстеження всіх пацієнтів і практично здорових осіб, дослідження добового профілю АТ та варіабельності серцевого ритму за допомогою добового моніторування АТ і ЕКГ, проведення проб на приховану ішемію міокарда за допомогою велоергометрії. При особистій участі автора проведені ехокардіографічні та імуноферментні дослідження. Автором самостійно здійснювалося призначення кандесартану та еналаприлу хворим на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу. Особисто автором виконано статистичний аналіз матеріалів дослідження, сформульовано висновки, практичні рекомендації, відібрані дані, які послужили основою для опублікованих статей, написано дисертаційну роботу.
Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати дисертаційної роботи доповідалися та обговорювалися на Всеукраїнській науково-практичній конференції студентів і молодих вчених «Сучасні аспекти медицини і фармації - 2007» (м. Запоріжжя, 2007 р.); регіональній конференції лікарів південно-східної України «Диференціація підходів до лікування ішемічної хвороби серця» (м. Запоріжжя, 2007 р.); науково-практичній конференції молодих вчених «Медична наука: сучасні досягнення та інновації» (м. Харків, 2007 р.); науково-практичній конференції «Метаболічний синдром в практиці терапевта» (м. Харків, 2008 р.); міжнародної науково-практичної конференції студентів, молодих вчених та викладачів «Сучасні досягнення внутрішньої медицини» (м. Суми, 2008 р.); міжнародній науковій конференції студентів та молодих вчених «Актуальні питання в сучасній медицині» (м. Харків, 2008 р.); Всеукраїнській науково-практичній конференції студентів і молодих вчених «Сучасні аспекти медицини і фармації - 2008» (м. Запоріжжя, 2008 р.); ІІІ Загальноросійському форумі «Медицина за качество жизни» (м. Москва, Росія, 2008 р.); зустрічі робочої групи Європейського товариства кардіологів з «Acute Cardiac Care» (м. Версаль, Франція, 2008 р.). Апробація дисертаційної роботи пройшла на розширеному засіданні кафедр внутрішніх хвороб №2, фармакології, фармації та фармакотерапії, сімейної медицини та терапії факультету післядипломної освіти, пропедевтики внутрішніх хвороб з доглядом за хворим, анатомії людини Запорізького державного медичного університету 28 листопада 2008 року.

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 11 праць, серед яких 4 статті у фахових наукових виданнях ВАК України, 9 робіт без співавторів. Дисертант є автором корисної моделі.

Список літератури

ВИСНОВКИ

В дисертації, на підставі комплексного вивчення вмісту трансформуючого фактора росту b1, Р-селектину, показників структурно-функціонального стану міокарда лівого шлуночка та артеріальних судин встановлено патогенетичну роль, яку відіграє трансформуючий фактор росту b1 у розвитку уражень міокарда та судин у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу, що вирішує актуальне наукове завдання внутрішніх хвороб.
1. У хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу встановлено підвищення частоти кількості випадків несприятливої в прогностичному плані форми гіпертрофії лівого шлуночка концентричної гіпертрофії лівого шлуночка до 72,29% (р<0,05), а також значної вираженості діастолічної дисфункції.
2. Пацієнти з гіпертонічною хворобою у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу, в порівнянні зі здоровими особами, мають клінічно значущі порушення варіабельності серцевого ритму, але, в порівнянні з хворими на гіпертонічну хворобу без цукрового діабету, у яких в значній мірі уражена парасимпатична ланка варіабельності серцевого ритму з переважанням симпатичного тонусу, вони мають значні ураження як парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи, так і симпатичного відділу зі значним супутнім, прогностично несприятливим зниженням загальної варіабельності серцевого ритму.
3. Виявлено збільшення продукції трансформуючого фактора росту b1 у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу в порівнянні з хворими на гіпертонічну хворобу без діабету (35,0 (34,0-37,0) нг/мл проти 32,5 (31,0-33,1) нг/мл відповідно (р<0,05)) та його значуще зростання у випадку наявності концентричної гіпертрофії лівого шлуночка.
4. За результатами кореляційного та регресійного аналізу встановлено, що в процесах ремоделювання серцево-судинної системи важливу роль відіграє трансформуючий фактор росту b1, про що свідчить статистично значущий взаємозв’язок з індексом маси міокарда лівого шлуночка (r=0,72; р<0,05) та товщиною інтимо-медіального сегмента загальних сонних артерій (r=0,53; р<0,05), а ступінь ремоделювання серцево-судинної системи в значній мірі залежить від трансформуючого фактора росту b1.
5. У хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу антигіпертензивна терапія еналаприлом та кандесартаном зіставлено ефективна в зниженні артеріального тиску як за даними офісного” вимірювання, так і за даними добового моніторингу артеріального тиску.
6. Тривале застосування кандесартану має суттєві переваги перед еналаприлом у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу за здатністю реалізовувати органопротекторні властивості, а саме: зменшувати вираженість гіпертрофії міокарда лівого шлуночка і діастолічної дисфункції, відновлювати варіабельність серцевого ритму, які асоціюються із суттєвим зменшенням вмісту трансформуючого фактора росту b1.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Трансформуючий фактор росту β1 є потужним чинником розвитку гіпертрофії міокарда лівого шлуночка та збільшення товщини інтимо-медіального сегмента загальних сонних артерій, а визначення його вмісту в сироватці крові доцільно використовувати для діагностики гіпертрофії міокарда лівого шлуночка та виявлення ураження артеріальних судин у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу.
2. Визначення варіабельності серцевого ритму доцільно використовувати для виявлення хворих з несприятливим прогнозом по відношенню до серцево-судинних ускладнень при поєднанні гіпертонічної хвороби та цукрового діабету 2-го типу.
3. При діагностиці структурно-функціональних змін лівого шлуночка доцільно визначати комбіновану ознаку, що обчислюється за оригінальною методикою та ґрунтується на показниках варіабельності серцевого ритму, геометричної моделі лівого шлуночка, вмісту трансформуючого фактора росту β1 у сироватці крові та за оцінкою цих параметрів можна прогнозувати розвиток несприятливих подій з боку серцево-судинної системи (Патент 32949 Україна МПК (2006) А61В 5/0205 G01N ЗЗ/00).
4. У хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу доцільно враховувати, що антигіпертензивна стратегія лікування, яка ґрунтується на застосуванні антагоніста рецепторів ангіотензину ІІ кандесартану, має суттєві переваги перед лікуванням інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту еналаприлом у зв’язку з більш оптимальним впливом на ураження органів-мішеней.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Передерий В. Г. Артериальная гипертензия и сахарный диабет / Передерий В. Г., Безюк Н. Н. // Укр. кардіол. журн. 2002. №6. С. 109114.
2. Ефимов А. С. Сахарный диабет и сердце [Електроний ресурс] / Ефимов А. С., Соколова Л. К., Рыбченко Ю. Б. // Мистецтво лікування. 2005. № 4 (20). Режим доступу до журн.: http://m-l.com.ua/?aid=495.
3. Diabetes Action Now [Електроний ресурс] // Booklet of the World Health Organization. 2007. Режим доступу до буклету: http://www.who.int /diabetes/BOOKLET_HTML/en/print.html.
4. Маньковский Б. Н. Снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией [Електроний ресурс] / Б. Н. Маньковский // Здоров’я України. 2004. 94. Режим доступу до журн.: http://www.health-ua.com/articles/650.html.
5. Аналіз ремоделювання лівого шлуночка у хворих з цукровим діабетом 2-го типу в поєднанні з ішемічною хворобою серця та гіпертонічною хворобою / Вернигородський В. С., Маньковський Б. М., Вернигородська М. В., Сидорова Н. Ю. // Укр. кардіол. журн. 2004. № 4. С. 5961.
6. Митченко Е. И. Применение фиксированной низкодозовой комбинации периндоприла и индапамида в лечении артериальной гипертензии у больных с метаболическим синдромом / Митченко Е. И., Романов В. Ю. // Укр. кардіол. журн. 2006. № 2. - С. 7885.
7. Маньковский Б. Н. Профилактика сахарного диабета мечта или реальность? [Електроний ресурс] / Б. Н. Маньковский // Мистецтво лікування. 2005. № 4 (20). Режим доступу до журн.: http://m-l.com.ua/?aid=497.
8. Дедов И. И. Сахарный диабет и артериальная гипертензия / И. И. Дедов, М. В. Шестакова. М.: Мед. информ. агентство, 2006. 344 с.
9. Contributions of endothelin-1 and sodium hydrogen exchanger-1 in the diabetic myocardium / Hileeto D., Cukiernik M., Mukherjee S. [et al.] // Diabetes Metab. Res. Rev. 2002. Vol. 18. P. 386394.
10. Thompson E. W. Quantitative analysis of myocardial structure in insulin-dependent diabetes mellitus: effects of immediate and delayed insulin replacement / E. W. Thompson // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1994. Vol. 205. P. 294305.
11. Transmural heterogeneity of myocardial integrated backscatter in diabetic patients without overt cardiac disease / Naito J., Koretsune Y., Sakamoto N. [et al.] // Diabetes Res. Clin. Pract. 2001. Vol. 52. P. 1120.
12. Diabetic cardiomyopathy. A morphological study of intramyocardial arteries / Sunni S., Bishop S. P., Kent S. P., Geer J. C. // Arch. Pathol. Lab. Med. 1986. Vol. 110. P. 375381.
13. New type of cardiomyopathy associated with diabetic glomerulosclerosis / Rubler S., Dlugash J., Yuceoglu Y. Z. [et al.] // Am. J. Cardiol. 1972. Vol. 30. P. 595602.
14. Evidence for cardiomyopathy in familial diabetes mellitus / Regan T. J., Lyons M. M., Ahmed S. S. [et al.] // J. Clin. Invest. 1977. Vol. 60. P. 884899.
15. Left ventricular mass and systolic function in African diabetic patients: association with microalbuminuria / Mbanya J. C., Sobngwi E., Mbanya D. S., Ngu K. B. // Diabetes Metab. 2001. Vol. 27. P. 378382.
16. Rajan S. K. Cardiovascular function in patients with insulin-dependent diabetes mellitus: a study using noninvasive methods / Rajan S. K., Gokhale S. M. // Ann. NY Acad. Sci. 2002. Vol. 958. P. 425430.
17. Relationship between diastolic hypertension and myocardial morphology and function in elderly males with diabetes mellitus / Lind L., Berne C., Andren B., Lithell H. // Diabetologia. 1996. Vol. 39. P. 16031606.
18. Increase in left ventricular chamber stiffness in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus / Shimizu M., Sugihara N., Kita Y. [et al.] // Jpn. Circ. J. 1991. Vol. 55. P. 657664.
19. The impact of diabetes on left ventricular filling pattern in normotensive and hypertensive adults: the strong heart study / Liu J. E., Palmieri V., Roman M. J. [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. 2001. Vol. 37. P. 19431949.
20. Type 2 diabetes is associated with left ventricular concentric remodeling in hypertensive patients / Eguchi K., Kario K., Hoshide S. [et al.] // Am. J. of hypertension. 2005. Vol. 18, №1. P. 2329.
21. Афанасюк О. І. Роль ремоделювання серця і вегетативного статусу у розвитку хронічної серцевої недостатності у хворих на ішемічну хворобу серця в поєднанні з цукровим діабетом ІІ типу і методи удосконаленого лікування: aвтореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук / О. І. Афанасюк. Івано-Франківськ, 2006. 22 с.
22. Endothelin-1 and fibroblast growth factors stimulate the mitogen-activated protein kinase signaling cascade in cardiac myocytes. The potential role of the cascade in the integration of two signaling pathways leading to myocyte hypertrophy / Bogoyevitch M. A., Glennon P. E., Andersson M. B. [et al.] // J. Biol. Chem. 1994. Vol. 269. P. 11101119.
23. Expression cloning of cardiotrophin 1, a cytokine that induces cardiac myocyte hypertrophy / Pennica D., King K. L., Shaw K. J. [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1995. Vol. 92. P. 11421146.
24. Positive and negative control of the skeletal alpha-actin promoter in cardiac muscle. A proximal serum response element is sufficient for induction by basic fibroblast growth factor (FGF) but not for inhibition by acidic FGF / Parker T. G., Chow K. L., Schwartz R. J. [et al.] // J. Biol. Chem. 1992. Vol. 267. P. 33433350.
25. Insulin-like growth factor-I induces hypertrophy with enhanced expression of muscle specific genes in cultured rat cardiomyocytes / Ito H., Hiroe M., Hirata Y. [et al.] // Circulation. 1993. Vol. 87. P. 17151721.
26. Lijnen P. J. Induction of cardiac fibrosis by angiotensin II / Lijnen P. J., Petrov V. V., Fagard R. H. // Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2000. Vol. 22. P. 709723.
27. Lijnen P. J. Induction of cardiac fibrosis by transforming growth factor-beta(1) / Lijnen P. J., Petrov V. V., Fagard R. H. // Mol. Genet. Metab. 2000. Vol. 71. P. 418435.
28. Li B. TGF-beta1 DNA polymorphisms, protein levels, and blood pressure / Li B; Khanna A; Sharma V., Singh T., Suthanthiran M., August P // Hypertension. 1999. - 33(1 Pt 2). P. 271-5.
29. Houlihan C.A. Urinary transforming growth factor-beta excretion in patients with hypertension, type 2 diabetes, and elevated albumin excretion rate: effects of angiotensin receptor blockade and sodium restriction / Houlihan C. A., Akdeniz A., Tsalamandris C., Cooper M.E., Jerums G., Gilbert R.E. // Diabetes care 2002. - 25(6). P. 1072-1077.
30. Kuwahara F. Transforming Growth Factor-beta Function Blocking Prevents Myocardial Fibrosis and Diastolic Dysfunction in Pressure-Overloaded Rats / Kuwahara F., Kai H., Tokuda K., Kai M., Takeshita А., Egashira K., Imaizumi T. // Circulation. 2002. - 106(1). P. 130 - 135.
31. Laviades C. Transforming Growth Factor ß in Hypertensives With Cardiorenal Damage / Laviades C., Varo N., Díez J. // Hypertension. 2000. Vol. 36. P. 517.
32. Белая Н. В. Роль трансформирующего фактора роста - β1 и тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 в формировании структурных изменений миокарда при артериальной гипертензии / Н. В. Белая // Лаб. диагностика. 2005. № 3. С. 912.
33. Плазменное содержание неспецифических факторов роста, оксида азота и маркеров фиброза миокарда при формировании гипертензивного сердца / Ковалева О. Н., Нижегородцева О. А., Журавлева Л. В. [и др.] // Матеріали міжнар. форуму «Кардіологія: вчора, сьогодні, завтра», 17-19 травня 2006 р. К., 2006. С. 7681.
34. Vinik A. I. Recognizing and treating diabetic autonomic neuropathy / Vinik A. I., Erbas T. // Cleve. Clin. J. Med. 2001. Vol. 68. Р. 928944.
35. Freeman R. The peripheral nervous system and diabetes / R. Freeman // In Joslin’s Diabetes Mellitus / eds.: Weir G., Kahn R., King G. L. Philadelphia: Lippincott, 2002.
36. Ziegler D. Evaluation of statistical, geometric, frequence domain, and nonlinear measures of 24-hour heart rate variability in diabetic patients with various degrees of cardiovascular autonomic neuropathy / Ziegler D., Piolot R. // Clin. Auton. Res. 1998. Vol. 8. Р. 282283.
37. Коваленко В. М. Реалізація національної програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні / Коваленко В. М., Сіренко Ю. М. // Укр. мед. часопис. 2003. № 5 (ІХ/Х). С. 97101.
38. Дзяк Г. В. Виявлення гіпертрофії міокарда і типів ремоделювання серця у пацієнтів з високим нормальним артеріальним тиском / Дзяк Г. В., Мелещик Л. В. // Укр. кардіол. журн. 2006. № 4. C. 5254.
39. ESH-ESC Guidelines for the Management of Arterial Hypertension // Eur. Heart. J. 2007. Vol. 25. Р. 11051187.
40. Туев А. В. Артериальная гипертензия: проблемы тромбофилии, эндотелиальная дисфункция, метаболическое обеспечение, оптимизация лечения / Туев А. В., Некрутенко Л. А. Пермь : РИЦ "Здравствуй", 2001. 255 с.
41. Аметов А. С. Принципы терапии сахарного диабета 2 типа в сочетании с артериальной гипертензией: учеб. руководство /Аметов А. С., Демидова Т. Ю. М., 2001. 56 с.
42. Кобалава Ж. Д. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение / Кобалава Ж. Д., Котовская Ю. В. М., 1999. 234 с.
43. Reaven G. M. Pathophysiology of insulin resistance in human disease / G. M. Reaven // Physiol. Rev. 1995. Vol. 75. P. 473486.
44. Resnick L. M. Ionic basis of hypertension, insulin resistance, vascular disease and related disorders. The mechanism of "Syndrome X" / L. M. Resnick // Am. J. Hypertens. 1993. Vol. 6. № 4. P. 12351245.
45. Паньків В. І. Цукровий діабет, переддіабет і серцево-судинні захворювання / В. І. Паньків // Здоров’я України. 2007. №10/1 (липень). С. 47.
46. Тронько Н. Д. Государственная комплексная программа «Сахарный диабет» / Н. Д. Тронько // Doctor. 2003. № 5. С. 912.
47. Паньків В. І. Цукровий діабет: обговорюємо проблему. До Всесвітнього дня діабету [Електроний ресурс] / В. І. Паньків // Здоров’я України. 2006. № 22/1 (грудень) Режим доступу до журн.: http://www.health-ua.org/article/health/1492.html.
48. Аметов А. С. Инсулиннезависимый сахарный диабет: основы патогенеза и терапии / Аметов А. С., Грановская-Цветкова A. M., Казей Н. С. М., 1995. 64 c.
49. Warren-Boulton E. Current treatment goals for type 2 diabetes / Warren-Boulton E., Eastman R. C. // Consultant. 2001. Vol. 8, № 36. P. 1824.
50. Хворостинка В. Н. Артериальная гипертензия и сахарный диабет. Механизмы формирования сосудистых поражений / Хворостинка В. Н., Ильченко И. А., Моисеенко Т. А. // Укр. терапевт. журн. 2006. №1. С. 101104.
51. Tight blood pessure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes / UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS 38) // Br. Med. J. 1998. Vol. 317. P. 703713.
52. Harte A. L. Insulin mediated increase in angiotensinogen expression and angiotensin II secretion from human abdominal adipose tissue / Harte A. L., McTernan C. L. // Diabetol. 2001. Vol. 44. Р. 127.
53. The metabolic syndrome in the West bank population: an urban-rural comparison / Apdul-Rahim H. F., Husseini A., Bjertness E. [et al.] // Diabetes Care. 2001. Vol. 24. P. 275279.
54. The frequency and incidence of the NCEP metabolic syndrome in the French D.E.S.I.R. study / Balkau В., Vernay M., Mhamdy L. [et al.] // Diabetol. 2002. Vol. 45. S. 37.
55. Prevalence of hypertension and associated risk factors in diabetes / Benabbas Y., Kerrouaz N., Bouacida M. [et al.] // Diabetol. 2000. Vol. 43. S. 1048.
56. Moller D. E. Insulin resistance - mechanisms, syndromes, and implications / Moller D. E., Flier J. // N. Engl. J. Med. 1991. Vol. 26. P. 938948.
57. Белоусов Ю. Б. Сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность при использовании антагонистов кальция пролонгированного действия: новые данные доказательной медицины / Белоусов Ю. Б., Леонова М. В. // Клинич. фармакология и терапия. 2001. № 10 (3). С. 7579.
58. Моругова Т. В. Метаболические эффекты антигипертензивных средств при сахарном диабете : автореф. дис.на соискание учен. степени докт. мед. наук / Т. В. Моругова. Уфа, 1998. 47 с.
59. Мравян С. З. Патогенез артериальной гипертензии при сахарном диабете и побочные действия применяемых гипотензивных средств / Мравян С. З., Калинин А. П. // Рос. кардиол. журн. 2001. № 1. С. 6671.
60. Применение периндоприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией и метаболическим синдромом / Мычка В. Б., Масенко В. П., Творогова М. Г. [и др.]. // Артериальная гипертензия. 2002. № 8. С. 2629.
61. Новиков В. И. Влияние эналаприла на суточный профиль артериального давления и клинико-метаболические показатели у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом с артериальной гипертонией / Новиков В. И., Милягина И. В. // Кардиология. 2001. № 2. С. 2729.
62. Трусов В. В. Влияние терапии моксонидином на состояние сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертонией / Трусов В. В., Аксенов К. В. // Второй Рос. диабетологический конгресс: тез. докл. М., 2002. С. 7879.
63. Трусов В. В. Арифон в лечении артериальной гипертонии у больных инсулин независимым сахарным диабетом / Трусов В. В., Филимонов М. А., Моисеев Д. С. // Диабетография. 1998. № 6. С. 2527.
64. Choice of drug treatment for obesity-related hypertension: where is the evidence / Sharma A. M., Pischon Т., Engeli S., Scholze J. // J. Hypertens. 2001. Vol. 19. P. 667674.