ІМУНОЛОГІЧНІ ЗМІНИ У ХВОРИХ НА ІШЕМІЧНУ ХВОРОБУ СЕРЦЯ З ЕСЕНЦІАЛЬНОЮ ГІПЕРТЕНЗІЄЮ ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ АТОРВАСТАТИНОМ

Короткий опис

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
ЗАПОРІЗЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

На правах рукопису

РАТУШНЯК НАТАЛІЯ ПЕТРІВНА

УДК: 616.12 - 005.4 + 616.12 - 008.331.1] - 097 - 085.

ІМУНОЛОГІЧНІ ЗМІНИ У ХВОРИХ НА ІШЕМІЧНУ ХВОРОБУ СЕРЦЯ З ЕСЕНЦІАЛЬНОЮ ГІПЕРТЕНЗІЄЮ ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ АТОРВАСТАТИНОМ

14.01.11 - кардіологія

дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник
доктор медичних наук, професор
Фуштей Іван Михайлович

Запоріжжя - 2009

МІСТ

ВСТУП

6

РОЗДІЛ 1. Огляд літератури

13

1.1. Значення клітинних й гуморальних імунних механізмів в розвитку атеросклерозу

13

1.2. Прозапальна й антиатерогенна дія цитокінів при ішемічній хворобі серця

19

1.3. Роль С-реактивного білка у формуванні й дестабілізації атеросклеротичної бляшки

24

1.4. Роль дисфункції ендотелію в розвитку атеросклерозу

26

1.5. Особливості перебігу ішемічної хвороби серця у поєднанні з артеріальною гіпертензією

33

1.6. Антиатерогенні й антиішемічні ефекти інгібіторів 3-гідроксі-3-метилглутаріл коензім-А редуктази

36

РОЗДІЛ 2. Матеріал і методи дослідження

42

2.1. Клінічна характеристика обстежених хворих

42

2.2. Методи дослідження

54

2.2.1. Інструментальні методи дослідження

54

2.2.2. Лабораторні методи дослідження

56

2.2.3. Методи статистичної обробки отриманих даних

70

РОЗДІЛ 3. Стан ліпідного обміну й метаболізму оксиду азоту у
хворих різними формами ішемічної хвороби та її
поєднанні з есенціальною гіпертензією

72

РОЗДІЛ 4. Імунологічний статус хворих на різні форми ішемічної хвороби серця та її поєднання з есенціальною гіпертензією

85

4.1. Фагоцитарна активність моноцитів та активність неспецифічних естераз, стан клітинного імунітету, рівень циркулюючих імунних комплексів у хворих на різні форми ішемічної хвороби серця та її поєднання з есенціальною гіпертензією

85

4.2. Показники цитокінової активності та рівень С-реактивного білку у сироватці крові хворих на різні форми ішемічної хвороби серця та її поєднання з есенціальною гіпертензією

99

РОЗДІЛ 5. Фактори, які детермінують ступінь порушень імунного статусу в хворих на різні форми ішемічної хвороби серця в поєднанні з есенціальною гіпертензією

111

РОЗДІЛ 6. Зміна імунологічного статусу хворих на різні форми ішемічної хвороби серця та її поєднання з есенціальною гіпертензією під впливом терапії аторвастатином

141

РОЗДІЛ 7. Аналіз та узагальнення результатів дослідження

171

ВИСНОВКИ

189

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

192

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

193

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АГ

- артеріальна гіпертензія

АТ

- артеріальний тиск

АТд

- артеріальний тиск діастолічний

АТп

- артеріальний тиск пульсовий

АТс

- артеріальний тиск систолічний

АТсер

- артеріальний тиск середній

ВЕМ

- велоергометрія

ГКС

- гострий коронарний синдром

ГМК

- гладеньком'язова клітина

ГМГ-КоА-редуктаза

- 3-гідроксі-3-метилглутаріл коензім-А редуктаза

ГХ

- гіпертонічна хвороба

ЗСЛШ

- задня стінка лівого шлуночка

ІХС

- ішемічна хвороба серця

ІЛ

- інтерлейкін

КДО

- кінцево-діастолічний об'єм

КСО

- кінцево - систолічний об'єм

КДР

- кінцево - діастолічний розмір

КСР

- кінцево - систолічний розмір

ЛНЩ-ІК

- імунні комплекси з вмістом ліпопротеїдів низької щільності

мЛПНЩ

- модифіковані ліпопротеїни низької щільності

МШП

- міжшлуночкова перетинка

ХОК

- хвилинний об'єм кровотоку

ПОЛ

- перекісне окислювання ліпідів

ПЕГ

- поліетіленгліколь

С-РБ

- С-реактивний білок

СН

- серцева недостатність

ТГ

- тригліцеріди

УО

- ударний об'єм

ФВ

- фракція викиду

ФІм30

- фагоцитарний індекс моноцитів через 30 хвилин інкубації

ФІм120

- фагоцитарний індекс моноцитів через 120 хвилин

ФК

- функціональний клас

ФНП- α

- фактор некрозу пухлин-α

ФЧм30

- фагоцитарне число моноцитів через 30 хвилин інкубації

ФЧм120

- фагоцитарне число моноцитів через 120 хвилин інкубації

ХСзаг

- холестерин загальний

ХС ЛПВЩ

- холестерин ліпопротеїнів високої щільності

ХС ЛПНЩ

- холестерин ліпопротеїнів низької щільності

ЦІК

- циркулюючі імунні комплекси

цГМФ

- циклічний 3'-5'-гуанозинмонофосфат

Ехо-КС

- ехокардіоскопія

ЕТ-1

- ендотелін-1

ЕФР

- ендотеліальний фактор релаксації

eNOS

- ендотеліальна NO-синтетаза

ICAM-1

- молекули міжклітинної адгезії

Ig

- імуноглобулін

NF-k

- ядерний фактор транскрипції каппа В

NO

- оксид азоту

NO2

- нітрит

NO3

- нітрат

NOS

- NO-синтетаза

МСР-1

- протеїн хемотаксису моноцитів-1

VCAM-1

- судинні міжклітинні молекули адгезії

ВСТУП

Актуальність теми
Атеросклероз є одним з найпоширеніших захворювань, що уражує судини різного калібру й локалізації та призводить у кінцевому рахунку до цілого ряду захворювань (ІХС, порушення кровообігу мозку, кінцівок, органів черевної порожнини). У зв'язку з цим асоційовані з атеросклерозом захворювання займають провідне місце серед причин втрати працездатності, інвалідності й смертності населення промислово розвинених країн, випередивши онкологічні, інфекційні захворювання й травми [1, 2]. Зокрема, за даними Центра медичної статистики МОЗ України в 2006 році захворювання системи кровообігу були причиною 62,5 % всіх смертей. Більш того, спостерігається «омолодження» даних захворювань: в 2006 р. на Україні 40,4 % смертей від інфаркту міокарда й 69,2 % смертей від ГХ прийшлися на осіб працездатного віку.
До основних факторів ризику розвитку атеросклерозу відносять паління, артеріальну гіпертензію (АГ) і підвищення вмісту в плазмі крові ліпопротеїдів атерогених класів (низької, проміжної та дуже низької щільності) [3, 4, 5].
Значення гіпертензії для процесу атерогенеза продемонстровано в багатьох дослідженнях, які показують, що навіть при низькому вмісті холестерину у хворих з підвищеним артеріальним тиском часто розвивається атеросклероз, при тому, що атеросклероз ніколи не розвивається у венозних судинах, у яких тиск крові низький. При ультразвуковому дослідженні сонних артерій у гіпертензивних хворих частота атеросклеротичного ураження судин в 2,5-3,0 рази вище, ніж у нормотензивних [6, 7]. З іншого боку загальновідомим є той факт, що в осіб з гіперхолестеринемієй частіше розвивається атеросклероз коронарних судин та ІХС.
На сьогоднішній день виявлено, що приблизно в 50 % хворих на ІХС, яка проявляється гострим коронарним синдромом (ГКС), не виявляється класичних серцево-судинних факторів ризику [8], що визначає необхідність подальшого вивчення нових можливих факторів, які ініціюють атерогенез й/або його дестабілізацію, і розробки раціональних шляхів їх корекції.
У цей час все більше значення приділяється імунологічним механізмам формування й дестабілізації атеросклеротичних бляшок. Виявлено, що ризик розвитку ІХС чітко корелює з вмістом у крові маркерів запалення. В атеросклеротично уражених артеріях людини виявлені деякі цитокіни (інтерлейкін (ІЛ)‑ 1b, фактор некрозу пухлини-α (ФНП-α), ІЛ-6) у кількостях, що значно перевищують їх вміст у стінках інтактних судин, а також визначалося підвищення рівня С-реактивного білку (С-РБ) у системному кровообізі [9, 10, 11, 12]. У багатьох дослідженнях встановлено, що С-РБ є не тільки маркером, але й медіатором системи запалення та фактором ризику розвитку атеросклерозу й ІХС. Зокрема, доведено, що вміст С-РБ в плазмі крові у хворих на гострий інфаркт міокарда в 4 рази вище норми й в 2 рази вище в порівнянні з його рівнем у осіб з неускладненим перебігом ІХС [13]. Це пов'язано з тим, що С-РБ має проатерогені властивості: він стимулює синтез прозапальних факторів, таких, як ФНП-α, ІЛ-1b, ІЛ-6 й експресію клітинами ендотелія молекул адгезії та протеїну хемотаксису моноцитів-1 (МСР-1), а також знижує експресію й активність ендотеліальної синтетази NO (eNOS) в ендотеліальних клітинах. Крім того, С-РБ активує синтез цитокінів і тканинного фактора макрофагами та підвищує захват холестерину липопротеїнів низкою щільності (ХС ЛПНЩ) [14, 15].
Не менший інтерес сьогодні викликає вивчення ролі ФНП-α та ІЛ-1b у прогресуванні атеросклерозу [16, 9, 17]. При ІХС виявлений зв'язок між рівнями ФНП-α та ІЛ-1b з одного боку та імунних комплексів, що містять ліпопротеїди (ЛПНЩ-ІК) з іншого [17]. Це вказує на те, що підвищення сироваткової активності цитокінів обумовлено специфічною імунною відповіддю в процесі атеросклерозу [10, 18]. ФНП-α сприяє перекісній модифікації ЛПНЩ та їх захвату макрофагами, трансформації клітин у пінисті [19].
При ІХС виявлене підвищення активності гуморального імунітету й цитокінів, найбільш виражене при нестабільній стенокардії. Збільшення концентрації імунних комплексів ''ліпопротеїн-антитіло'', сумарних імунних комплексів, титрів комплементу, рівнів ФНП-α, ІЛ-1b, імовірно детерміновано динамікою атеросклеротичного процесу й вносить істотний вклад у дестабілізацію перебігу захворювання [10].
Треба однак відзначити, що результати клінічних досліджень системної секреції цитокінів при ІХС суперечливі [20-27]. Дані по впливу цитокінів на ліпідний обмін також неоднозначні [28-30] і вимагають подальшого вивчення.
За результатами проспективного дослідження, проведеного за участю 6063 осіб 28-60 років без клінічних проявів ІХС поєднання гіперхолестерінемії зі збільшенням у плазмі щонайменше двох з п'яти основних маркерів запалення супроводжувалося підвищенням ризику розвитку кардіальних подій, кардіальної смерті й ішемічного інсульту в 2,1-2,4 рази. Ці дані підтверджують, що виникнення та прогресування ІХС в осіб з гіперхолестеринемієй значною мірою визначаються активністю системного запалення [31].
Ще одним підтвердженням гіпотези про важливу роль імунних механізмів у формуванні та прогресуванні атеросклеротичного ураження судин є дані, що виразність ураження коронарних артерій співвідноситься з рівнем у крові ЛПНЩ-ІК [32]. Концентрація аутоіммуних комплексів ліпопротеїд-антитіло в плазмі у хворих ІХС в 10 разів вище, ніж у здорових осіб, а в стінці аорти набагато вище, ніж у крові [33].
У цей час відбувається переосмислення ролі ендотелія в регуляції судинного гомеостазу й розвитку іммунозапальних реакцій. У ЛПНЩ, ізольованих з атеросклеротичних бляшок, виявлене збільшення рівня 3-нітротирозину більше, ніж у 80 разів, що свідчить про участь оксиду азоту (NO) в атерогенній модифікації ЛПНЩ. Відомо, що NO має протизапальну дію за рахунок пригнічення адгезії й агрегації моноцитів, лейкоцитів та тромбоцитів до ендотелію [34]. Зниження синтезу NO або зменшення його біодоступності при дії окислених ЛПНЩ сприяють посиленню експресії молекул адгезії лейкоцитами, ендотеліоцитами й моноцитами зі зростанням адгезії й трансендотеліальної міграції запальних клітин [6].
Таким чином, незважаючи на велику кількість фактів, що підтверджують важливу роль імунологічних механізмів, ендотеліальної дисфункції, порушень метаболізму оксиду азоту й ліпідів у формуванні та прогресуванні атеросклерозу у різних категорій пацієнтів, залишається недостатньо вивченою взаємодія між зазначеними механізмами в пацієнтів не тільки з ізольованим атеросклеротичним ураженням судин, але й при його поєднанні з артеріальною гіпертензією, що й послужило підставою для вибору нами мети й завдань дослідження.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана в рамках науково-дослідної роботи кафедри терапії, клінічній фармакології та ендокринології Запорізької медичної академії післядипломної освіти МОЗ України і є фрагментом планової наукової теми «Імунологічні аспекти розвитку ендотеліальної дисфункції і змін кардіогемодинаміки у хворих на ішемічну хворобу серця та визначення ролі факторів ризику в їх формуванні» (№ Держреєстрації 0105U002396. Шифр ВН.Р.01.10.02-05). Автором вивчені клінічні, лабораторні та інструментальні ознаки перебігу ішемічної хвороби серця в поєднанні з есенціальною гіпертензією та вплив аторвастатину на імунологічні зміни у обстежених хворих.
Мета дослідження: встановити особливості імунологічних змін у хворих на ішемічну хворобу серця в поєднанні з есенціальною гіпертензією та вплив на них інгібітора 3-гідроксі-3-метилглутаріл коензім-А редуктази аторвастатину.
Завдання дослідження:
1. Оцінити імунологічні зміни у хворих з ізольованим перебігом ішемічної хвороби серця та окремо у хворих на гіпертонічну хворобу в залежності від ступеню артеріальної гіпертензії та віку обстежених хворих.
2. Дослідити імунологічний статус у хворих на різні форми ішемічної хвороби серця в поєднанні з есенціальною гіпертензією на підставі вивчення рівня ФНП-α, ІЛ-1b, ІЛ-10, ЦІК, С-РБ у сироватці крові.
3. Визначити стан ліпідного обміну, метаболізму оксиду азоту та активність неспецифічних естераз в сироватці крові у хворих на різні форми ішемічної хвороби серця як у сполученні з есенціальною гіпертензією, а також при ізольованому перебігу кожного із захворювань.
4 Встановити наявність взаємозв'язку між основними показниками імунологічних змін, рівнем ліпідів та метаболітів оксиду азоту в сироватці крові у хворих на різні форми ІХС з есенціальною гіпертензією.
5. Дослідити вплив комплексної терапії із залученням аторвастатину на імунологічні зміни, рівень ліпідів та метаболітів оксиду азоту в сироватці крові у хворих на різні форми ІХС в поєднанні з есенціальною гіпертензією.
Об’єкт дослідження: хворі на стенокардію напруги в поєднанні з есенціальною гіпертензією, хворі на гострий коронарний синдром в поєднанні з есенціальною гіпертензією
Предмет дослідження: імунологічний статус хворих на різні форми ішемічної хвороби серця в поєднанні з ессенціальною гіпертензією на підставі вивчення рівня ФНП-α, ІЛ-1b, ІЛ-10, CD3+, CD4+, CD8+, ФЧм30, ФЧм120, ФІм30, ФІм120, ЦІК, С-РБ у сироватці крові.
Методи дослідження: загальноприйняті клініко-лабораторні та інструментальні дослідження: аналіз скарг, анамнезу хвороби, фізікальне обстеження хворих, електрокардіографія, ехокардіографічне дослідження з доплерографією, велоергометрія; лабораторні - імуноферментний метод визначення концентрації цитокінів (ФНП-α, ІЛ-1b, ІЛ-10), метод латексної аглютинації для визначення рівня С-РБ, спектрофотометричне дослідження рівня ліпідів та кінцевих метаболітів оксиду азоту, імунологічний метод визначення концентрації ЦІК у сироватці крові, визначення параметрів фагоцитарної активності моноцитів та активність неспецифічних естераз, фенотипування лімфоцитів.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше визначені імунологічні зміни у хворих різними клінічними формами ІХС у поєднанні з есенціальною гіпертензією на підставі комплексного дослідження вмісту прозапальних (ФНП-α, ІЛ-1b) та протизапального (ІЛ-10) цитокінів, С-РБ, ЦІК у сироватці крові. Встановлено наявність і характер взаємозв'язку між імунологічними змінами у хворих різними клінічними формами ІХС у поєднанні з есенціальною гіпертензією, рівнем ліпідів у сироватці крові, станом метаболізму оксид азоту та рівнем системного артеріального тиску. Вивчено вплив імунологічних змін на дестабілізацію перебігу ІХС при її поєднанні з есенціальною гіпертензією. Доведена доцільність та ефективність використання інгібітору 3-гідроксі-3-метилглутаріл коензім-А редуктази аторвастатину для корекції імунологічних змін у хворих різними клінічними формами ІХС у поєднанні з есенціальною гіпертензією.
Практичне значення одержаних результатів. У ході дослідження показана важливість вивчення показників ліпідного обміну, метаболізму оксиду азоту, а також імунного статусу хворих ішемічною хворобою серця в поєднанні з есенціальною гіпертензією, на підставі яких можлива рання діагностика дестабілізації перебігу ІХС. Продемонстрована висока терапевтична ефективність інгібітору 3-гідроксі-3-метилглутаріл коензім-А редуктази аторвастатину в лікуванні різних форм ІХС й обґрунтована доцільність використання даного препарату для корекції запальної активації та ендотеліальної дисфункції у хворих на ІХС у поєднанні з есенціальною гіпертензією.
Основні результати проведеного дослідження впроваджені в лікувальну практику терапевтичних і кардіологічних відділень Запорізької 9-ої багатопрофільної, 10-ої та 6-ої районних клінічних лікарень, Запорізького обласного госпіталю для інвалідів Великої Вітчизняної війни й використаються в навчальному процесі на кафедрах: кардіології та терапії, клінічній фармакології, ендокринології Запорізької медичної академії післядипломної освіти МОЗ України.
Особистий внесок дисертанта. Самостійно проведений патентно-інформаційний пошук, сформульовані мета і завдання дослідження. По темі дисертації проведений аналіз наукової літератури та узагальнені його результати. Проведено відбір і клінічне обстеження всіх пацієнтів, у тому числі й осіб, що ввійшли в контрольні групи, виконані інструментальні й лабораторні дослідження, лікування хворих і контроль за його ефективністю. Самостійно здійснений статистичний аналіз результатів дослідження, оформлена дисертаційна робота. Сформульовані висновки, практичні рекомендації, що лягли в основу статей, опублікованих у фахових виданнях ВАК.
Апробація результатів дисертаційної роботи. Матеріали дисертації повідомлені й обговорені на III конференції молодих вчених Запорізької медичної академії післядипломної освіти (Запоріжжя 2006 р.), присвяченої актуальним питанням медицини і фармації, на 68-ій підсумковій науково-практичній конференції Запорізької медичної академії післядипломної освіти (Запоріжжя 2007 р.), на науково-практичній конференції молодих вчених "Актуальні питання медицини і фармації" (Запоріжжя, 2008). Апробація дисертаційної роботи відбулася на розширеному засіданні кафедр терапії, клінічної фармакології та ендокринології, терапії, фізіотерапії та курортології, сімейної медицини, фтизіатрії і пульмонології Запорізької медичної академії післядипломної освіти (протокол № 11 від 30.09.2008).
Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 10 робіт у фахових виданнях, затверджених ВАК України, 3 роботи написані без співавторів.

Список літератури

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі вирішене конкретне наукове завдання - встановлені особливості імунологічного статусу у взаємозв'язку зі змінами ліпідного спектру й дисфункцією судинного ендотелію та їх залежність від ступеня виразності коронарної недостатності, рівня артеріального тиску, а також вплив на досліджувані показники комплексної терапії із застосуванням аторвастатина у хворих на різні форми ішемічної хвороби серця в поєднанні з есенціальною гіпертензією.
1. Імунологічний стан хворих з ізольованим перебігом стенокардії напруги та гіпертонічної хвороби характеризувався відсутністю залежності показників цитокінової активності (вмісту в сироватці крові ІЛ-1β, ФНП-α, ІЛ-10), концентрації С-реактивного білку та ЦІК, показників фагоцитарної активності моноцитів від віку пацієнтів, в той час як у хворих на гіпертонічну хворобу збільшення ступеня АГ супроводжувалось збільшенням вмісту у сироватці крові ЦІК (на 226,7 % та 115,35 % у хворих з 3 ступенем АГ у порівнянні з пацієнтами з 1 та 2 ступенем АГ).
2. Імунологічний статус хворих при поєднанні ішемічної хвороби серця з есенціальною гіпертензією характеризувався зменшенням загального числа Т-лімфоцитів (на 47,87 % й 53,62 % у порівнянні з контрольними I та IV групами), Т-хелперів (на 31,21 % й 28,87 % відповідно). Вік пацієнтів не впливав значним чином на імунологічний статус хворих, у той час як у хворих з більшим ступенем АГ продемонстроване збільшення вмісту ЦІК у сироватці крові (на 146,88 % при 2 ступені АГ у порівнянні з 1 ступенем АГ).
3. У хворих на ІХС в поєднанні з ГХ (ІІ й ІІІ групи) встановлена виражена запальна активація, що виражалася в достовірному збільшенні вмісту в сироватці крові С-РБ (на 177,68 % й 75,66 % у порівнянні з контрольною I групою), а також збільшенням вмісту ІЛ-1β (на 76,13 % та 66,63 % у порівнянні із хворими I групи та на 175,50 % й 160,64 % у порівнянні з контрольною IV групою), ФНП-α (на 177,03 % й 60,23 % у порівнянні з I групою та на 294,11 % й 127,94 % у порівнянні з IV групою), на фоні достовірного пригнічення протизапального цитокіну ІЛ-10; вік пацієнтів не впливав на ступінь запальної активації, тоді як по мірі прогресування артеріальної гіпертензії відзначалося достовірне підвищення вмісту в сироватці крові С-РБ, ІЛ-1β і ФНП-α при одночасному зменшенні концентрації ІЛ-10.
4. Зміни ліпідного обміну у хворих на різні форми ішемічної хвороби серця характеризувалися достовірним підвищенням вмісту рівня загального холестерину (на 22,13 %, 20,00 % й 25,05 %) та холестерину ЛПНЩ (на 40,73 %, 40,73 % й 53,31 %) відповідно у пацієнтів І, ІІ, ІІІ груп в порівнянні з контрольною групою хворих на гіпертонічну хворобу. Порушення ліпідного обміну у хворих на ішемічну хворобу серця супроводжувалися достовірним зниженням рівня NO2 (на 19,71 %, 45,78 % й 31,20 %), NO3 (на 34,38 %, 175,62 % й 84,77 %) та сумарного вмісту NO2+NO3 (на 32,59 %, 150,76 % й 76,81 %) у порівнянні з хворими на гіпертонічну хворобу.
5. Імунологічні зміни у хворих на різні форми ІХС в поєднанні з ГХ були взаємопов’язані з порушеннями ліпідного обміну й виразністю ендотеліальної дисфункції, яка була оцінена по концентрації кінцевих метаболітів NO у сироватці крові, зокрема у хворих II групи достовірний зворотний кореляційний взаємозв'язок реєструвався між вмістом ЦІК, С-РБ, ІЛ-1β і ФНП-α з одного боку й концентраціями NO2, NO3 й NO2+NO3 з іншого (найбільш сильний між ІЛ-1β та NO2, NO3 R=-0,648 й -0,782 відповідно, а також між ЦІК та NO3, NO2+NO3 R=-0,657 й -0,693 відповідно). У хворих ІІІ групи виявлені міцні взаємозв'язки між показниками ЦІК-NO3 та ЦІК-NO2+NO3 (R=-0,731 та -0,732 відповідно), ІЛ-1β-NO3 та ІЛ-1β-NO2+NO3 (R=0,655 й -0,636 відповідно) та ФНП-α-NO3 і ФНП-α-NO2+NO3 (R=-0,673 й -0,681 відповідно).
6. Шестимісячна комплексна терапія з включенням аторвастатину у хворих на різні форми ішемічної хвороби серця в поєднанні з есенціальною гіпертензією разом із стабілізацією ліпідного обміну, приводили до позитивних змін імунного статусу пацієнтів, який проявлявся в збільшенні рівня CD3+ лімфоцитів (на 18,08 % й 13,77 % у ІІ та ІІІ групах відповідно), CD8+ лімфоцитів (на 50,37 % й 23,29 % в ІІ та ІІІ групах відповідно), підвищення фагоцитарної активності моноцитів, зниження рівня ЦІК у сироватці крові (на 152,66 % й 217,80 % відповідно), ІЛ-1β і ФНП-α (на 40,00 % й 46,42 % в ІІ групі й на 42,28 % й 51,49 % в ІІІ групі) та підвищення концентрації ІЛ-10 (на 16,18 % й 16,70 % в ІІ та ІІІ групах відповідно). Разом з цим виявлена тенденція до нормалізації функції судинного ендотелію, яка виражалася в збільшенні концентрації в сироватці крові NO2, NO3 й NO2+NO3 на 15,11 %, 11,56 % й 12,22 % відповідно у хворих ІІ групи та на 14,80 %, 20,11 % й 19,38 % відповідно у хворих ІІІ групи.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Дослідження вмісту в сироватці крові прозапальних цитокінів (ІЛ-1β і ФНП-α) доцільно використовувати для ранньої діагностики дестабілізації перебігу ішемічної хвороби серця у пацієнтів як на ізольовану ішемічну хворобу серця, так і у хворих на ішемічну хворобу серця в поєднанні з гіпертонічною хворобою для подальшої її корекції.
2. Для корекції імунологічних порушень у пацієнтів з ізольованим перебігом ішемічної хвороби серця та її поєднанням з гіпертонічною хворобою доцільно використовувати тривалу терапію інгібіторами 3-гідроксі-3-метилглутаріл коензім-А редуктази (аторвастатином) в добовій дозі 20-40 мг.
3. Для підвищення біодоступності оксиду азоту й зворотнього розвитку ендотеліальної дисфункції у хворих на ішемічну хворобу серця і гіпертонічну хворобу доцільне включення в комплексну антіангинальну й протигіпертензивну терапію статинів.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Братусь В. В. Атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, острый коронарный синдром / Братусь В. В., Шумаков В. А., Талаева Т. В. - К., 2004. - 576 с.
2. Василенко А. М. Мітральна регургітація при хронічній серцевій недостатності, асоційованій з ішемічною хворобою серця і артеріальною гіпертензією в поєднанні з хронічною обструктивною хворобою легень / А. М. Василенко, В. А. Потабашній // Буковинський медичний вісник. 2005. Т. 9, № 4. С. 10-13.
3. Кошля В. И. Изменение коагуляционного и фибринолитического звеньев плазмы крови, сосудодвигательной функции плечевой артерии и диастолической функции левого желудочка под влиянием небиволола в процессе лечения больных гипертонической болезнью / В. И. Кошля, Н. П. Шулекин // Запорожский медицинский журнал. 2007. - № 6. С. 62-64.
4. Сусекова А. В. Гипертриглицеридемия как фактор риска развития атеросклероза / А. В. Сусекова, В. В. Кухарчук // Терапевтический архив. - 1997. - Т. 69, № 9. - С. 83-88.
5. Дислипопротеинемия и ишемическая болезнь сердца / Е. И. Чазов, А. И. Климова, Е. Н. Герасимов [и др.] - М., 1980. - 311 с.
6. Свищенко Е. П. Антиатерогенна дія лацидипіну: дослідження ELSA / Е. П. Свищенко // Медицина світу. - 2002. Т. ХIII, частина 1. С. 24-29.
7. Василенко А. М. Критерії діагностики змішаної дисфункції лівого шлуночка при хронічній серцевій недостатності, у хворих на ішемічну хворобу серця й артеріальну гіпертензію в поєднанні з хронічними обструктивним хворобами легень / А. М. Василенко, В. А. Потабашній // Буковинський медичний вісник. 2004. Т. 8, № 3-4. С. 14-18.
8. Low density lipoprotein particle diameter in young, nonobese, normolipidemic Japanese men / T. Kazumi, A. Kawaguchi, T. Hozumi [et al.] // Atherosclerosis. - 1999. - Vol. 142, № 1. - P. 113-119.
9. Содержание провоспалительных цитокинов интерлейкина-2, интерлейкина-8 и растворимого рецептора интерлейкина-2 в крови у больных ИБС различных вариантов / В. И. Мазуров, С. В. Столов, Н. Э. Линецкая [и др.] // Терапевтический архив. - 2001. - Т. 73, № 12. - С. 14-17.
10. Малая Л. Т. Факторы гуморального иммунитета, медиаторы клеточных реакций и эндотелиальная дисфункция при ИБС / Л. Т. Малая, С. А. Серик // Журнал АМН України. - 1998. - Т. 2, № 1. - С. 64-77.
11. Аутоиммунные процессы у больных с различными формами клинического течения ИБС / Л. С. Мхитарян, Е. М. Корнилина, Г. В. Дубровская [и др.] // Врачебное дело. - 1992. - № 3. - С. 12-14.
12. Нагорнев В. А. Атерогенез как иммуновоспалительній процесс / В. А. Нагорнев, А. Н. Восконьянц // Вестник РАМН. - 2004. - № 7. - С. 3-10.
13. Haverkate F. Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina / F. Haverkate, S. G. Thompson, S. D. M. Pyke // Lancet. 1997. - № 349. - Р. 462-466.
14. Арефьева Т. И. Тканевой фактор в патогенезе атеросклероза и тромбоза / Т. И. Арефьева, С. И. Проваторов, Т. Л. Красникова // Кардиология. - 2001. - Т. 41, № 3. - С. 52-55.
15. Ковалёва О. Н. Роль С-реактивного белка в развитии и прогрессирование атеросклеротического поражения сосудов / О. Н. Ковалёва, П. Г. Кравчун, С. В. Демъянец // Журнал АМН України. - 2004. - Т. 10, № 1. - С. 35-49.
16. Кремнева Л. В. Модифицированные липопротеины низкой плотности: атерогенная и провоспалительная активность, роль в патогенезе острых коронарных синдромов / Л. В. Кремнева, С. В. Шалаев // Российский кардиологический журнал. - 2004. - № 2. - С. 70-75.
17. Серик С. А. Иммуновоспалительная активность при ИБС / С. А. Серик // Український кардіологічний журнал. - 2002. - № 1. - С. 40-46.
18. Туморнекротизирующий фактор и состояние имунореактивности у больных ИБС: клинико-иммунологические сопоставления / Е. Г. Сегеева, Р. П. Огурцов, Н. А. Зиновьева [и др.] // Кардиология. - 1999. - Т. 39, № 3. - С. 26-28.
19. Нагорнев В. А. Цитокины, иммунное воспаление и атерогенез / В. А. Нагорнев, Е. Г. Зота // Успехи современной биологии. - 1996. - Т. 116, № 3. - С. 320-331.
20. Increased cytokine production in ischaemic heart disease patients / A. M. Gori, T. Bruneli, G. Pepe [et al.] // Eur. Heart J. - 1998. - Vol. 19, Abstract suppl. - P. 506.
21. Increased secretion of tumor necrosis factor-alpha and interferon-gamma by mononuclear leukocytes in patients with ischemic heart disease. relevance in superoxide anion generation / K. Vaddi, F. A. Nicolini, P. Mehta [et al.] // Circulation. - 1994. - Vol. 90, № 2. - P. 694-699.
22. Increased serum concentration of interleukin-1b in patients with coronary artery disease / D. Hasdai, M. Scheinowitz, E. Leibovitz [et al.] // Heart. - 1996. - Vol. 76, № 1. - P. 24-28.
23. Platelet activation induced by increased cytokine plasma levels, is related to daily life ischaemia in chronic stable angina / I. Iconomidis, F. Andreotti, C. Stefanadis [et al.] // Eur. Heart J. - 1998. - Vol. 19, Abstract suppl. - P. 160.
24. Elevation of the inflammation markers C-reactive proteine, fibrinogen, interleukin-6 and tumor necrosis factor-a predicts the severity of coronary artery disease / S. Blankenberg, H. J. Rupprecht, C. Espinola-Klein [et al.] // Eur. Heart J. - 1998. - Vol. 19, Abstract suppl. - P. 378.
25. Higher plasma levels of tumor necrosis factor and interleukin-2 soluble receptor in patients with unstable angina and poor clinical evolution / I. Anguera, X. Bosch, X. Filella [et al.] // Eur. Heart J. - 1998. - Vol. 19, Abstract suppl. - P. 138.
26. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy / A. Matsumori, T. Yamada, H. Suzuki [et al.] // Br. Heart J. - 1994. - Vol. 72, № 6. - P. 561-566.
27. Ettinger W. H. Cytokines decrease apolipoprotein accumulation in medium from Hep.G2 cells / W. H. Ettinger, V. K. Varna, M. Sorci-Thoma // Arteriosclerosis Thromb. 1994. Vol. 14, № 1. P. 8-13.
28. Effects of TNF, IL-1, and the combination of both cytokines on cholesterol metabolism in Syrian hamsters / I. Hardardottir, A. H. Moser, R. Memon [et al.] // Lymphokine Cytokine Res. - 1994. - Vol. 13, № 3. - P. 161-166.
29. Hardardottir I. Effects of endotoxin and cytokines on lipid metabolism / I. Hardardottir, C. Grunfeld, K. R. Feingold // Curr. Opin. Lipidol. - 1994. - Vol. 5, № 3. - P. 207-215.
30. Effects of cholesterol and inflammation-sensitive plasma proteins on incidence of myocardial infarction and stroke in men / G Engstrom, P Lind, B. Hedblad [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 105, № 22. - P. 2632 - 2637.
31. Взаимосвязь показателей холестеринтранспортной системы крови с клиническими проявлениями и выраженностью коронарного атеросклероза / Д. М. Аронов, Н. И. Жидко, Н. В. Перова [и др.] // Кардиология. - 1995. - № 11. - С. 39-45.
32. Аутоиммунная теория патогенеза атеросклероза и новые пути его лечения / А. Н. Климов, В. А. Нагорнев, А. Д. Денисенко [и др.] // Вестник РАМН. - 2003. - № 12. - С. 29-34.
33. Зотова И. В. Синтез оксид азота и развитие атеросклероза / И. В. Зотова, Д. А. Затейщиков, Б. А. Сидоренко // Кардиология. - 2002. - Т. 42, № 4. - С. 58-67.
34. Ватутин Н. Т. Роль воспаления в атерогенезе / Н. Т. Ватутин, В. Н. Ельский, В. А. Чупина // Журнал АМН України. - 2000. - Т. 6, № 3. - С. 520-533.
35. Immune system activation follows inflammation in unstable angina: pathogenetic implications / G. Caligiuri, G Liuzzo, L. M. Biasucci [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 1998. - Vol. 32. - P. 1295 1304.
36. Campbell J. H. Cell biology of atherosclerosis / J. H. Campbell, G. R. Campbell // J. Hypertens. Suppl. - 1994. Vol. 12, № 10. - P. S129-S132.
37. Atherosclerotic lesions in human. In situ immunophenotypic analysis suggesting an immune mediated response / A. C. van der Wal, P. K. Das, D. B. van der Berg [et al.] // Lab. Invest. - 1992. - Vol. 61, № 1. - P. 166-170.
38. Van der Wal A. C. Medial thinning and atherosclerosis-evidence for involvement of a local inflammatory effect / A. C. van der Wal, A. E. Becker, P. K. Das // Atherosclerosis. - 1993. - Vol. 103, № 1. - P. 55-64.
39. Rabbit and human atherosclerotic lesions contain IgG that recognizes epitopes of oxidized LDL / S. Yla-Herttuala, W. Palinski, S. W. Butler [et al.] // Arterioscler. Thromb. - 1994. - Vol. 14, № 1. - P. 32-40.
40. Immunogistologic findings in specimens obtained by percutaneus coronary atherectomy / H. Baba, M. P. Heintzen, W. Motz [et al.] // Progression and regression of atherosclerosis / [ed. Koenig W., Hombach V., Bond M. G. [et al.]. Wien : Blackwell Wissenschaft, 1995. - P. 214-222.
41. Fibrous and lipid-rich atherosclerotic plaques are part of interchangeable morphologies related to inflammation: a concept / A. C. van der Wal, A. E. Becker, C. M. van der Loos [et al.] // Coron. Artery. Dis. - 1994.- Vol. 5, № 6. - P. 463-469.
42. T lymphocytes in atherosclerotic lesions / T. Watanabe, T. Shimokama, S. Haraoka [et al.] // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1995. - Vol. 17, № 748. - P. 40-55.
43. Analysis of the T-cell receptor repertoire in human atherosclerosis / J. R. Oksenberg, G. T. Stavri, M. C. Jeong [et al.] // Cardiovasc. Res. 1997. Vol. 36, № 2. P. 256-267.
44. Accumulation of plasma cells in atherosclerotic lesions of Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits / Y. Sohma, H. Sasano, R. Shiga [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1995. - Vol. 92, № 11. - P. 4937-4941.
45. Parums D. V. Serum antibodies to oxidized low-density lipoprotein and ceroid in chronic periaortitis / D. V. Parums, D. L. Brown, M. J. Mitchinson // Arch. pathol. lab. med. - 1990. - Vol. 114. - P. 383-387.
46. Hansson G. K. Cell-mediated immunity in atherosclerosis / G. K. Hansson // Curr. Opin. Lipidol. 1997. Vol. 8, № 5. P. 301-311.
47. Ledford D. K. Immunologic aspects of vasculitis and cardiovascular disease / D. K. Ledford // JAMA. 1997. Vol. 278, № 22. P. 1962-1971.
48. Hansson G. K. Immune and inflammatory mechanisms in the development of atherosclerosis / G. K. Hansson // Br. Heart J. - 1993. - Vol. 69, Suppl. - P. S 38-S 41.
49. Климов А. Н. Липиды, липопротеины и атеросклероз / А. Н. Климов, Н. Г. Никульчева. СПб. : ПитерПресс, 1995. - 304 с.
50. Нагорнев В. А. Атерогенез и иммунное воспаление / В. А. Нагорнев // Архив патологии. - 1995. Т. 7, № 3 - С. 6-14.
51. Mol M. J. The role of modification of lipoproteins and of the immune system in early atherogenesis / M. J. Mol, P. N. Demacker, A. F. Stalenhoef // Neth. J. Med. - 1993. - Vol. 43, № 1-2 - P. 83-90.
52. Stemme S. Immune mechanisms in atherogenesis / S. Stemme, G. K. Hansson // Ann. Med. - 1994. - Vol. 26, № 3. - P. 141-146.
53. Napoli C. Low density lipoprotein oxidation and atherogenesis: from experimental models to clinical studies / C. Napoli // G. Ital. Cardiol. 1997. Vol. 27, № 12. P. 1302-1314.
54. Navab M. HDL and the inflammatory response induced by LDL-derived oxidized phospholipids / M. Navab, J. A. Berliner // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001. - № 21. - Р. 481-488.
55. Гичка С. Г. Содержание молонового диальдегида в крови и лёгких при осложнённом течении инфаркта миокарда / С. Г. Гичка // Лікарська справа. - 2003. - № 3-4. - С. 29-31.
56. Hamilton C. A. Low-density lipoprotein and oxidised low-density lipoprotein: their role in the development of atherosclerosis / C. A. Hamilton // Pharmacol. Ther. 1997. Vol. 74, № 1. P. 55-72.
57. Aviram M. Modified forms of low density lipoprotein and atherosclerosis / M. Aviram // Atherosclerosis. - 1993. - Vol. 98, № 1. - P. 1-9.
58. Mononuclear leukocytes exposed to oxidized low density lipoprotein secrete a factor that stimulates endothelial cells to express adhesion molecules / J. Frostegard, R. Wu, A. Haegerstrand [et al.] // Atherosclerosis. - 1993. - Vol. 103, № 2. - P. 213-219.
59. Lopes-Virella M. F. Interactions between bacterial lipopolysaccharides and serum lipoproteins and their possible role in coronary heart disease / M. F. Lopes-Virella // Eur. Heart J. - 1993. - Vol. 14, Suppl. K. - P. 118-124.
60. Antibodies against cardiolipin and oxidatively modified LDL in 50-year-old men predict myocardial infarction / R. Wu, S. Nityanand, L. Berglund [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997. Vol. 17, № 11. P. 3159-3163.
61. Antibody against oxidized low-density lipoprotein predicting myocardial infarction / M. Puurunen, M. Manttari, V. Manninen [et al.] // Arch. Intern. Med. 1994. - Vol. 154, № 22. - P. 2605-2609.
62. Low density lipoprotein metabolism by human macrophages activated with low density lipoprotein immune complexes. A possible mechanism of foam cell formation / R. L. Griffith, G. T. Virella, H. G. Stevenson [et al.] // J. Exp. Med. - 1988. - Vol. 7. - P. 1041-1059.
63. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s / R. Ross // Nature. - 1993. - Vol. 362, № 6423. - P. 801-809.
64. Ross R. Cell biology of atherosclerosis / R. Ross // Annu. Rev. Physiol. 1995. - № 57. - P. 791-804.
65. Stimulation with a monoclonal antibody (mAb4E4) of scavenger receptor-mediated uptake of chemically modified low density lipoproteins by THP-1-derived macrophages enhances foam cell generation / P. Holvoet, G. Perez, H. Bernar [et al.] // J. Clin. Invest. - 1994. - Vol. 93, № 1. - P. 89-98.
66. Immune complexes of LDL induce atherogenic responses in human monocytic cells / P. A. Kiener, B. M. Rankin, P. M. Davis [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1995. - Vol. 15, № 7. - P. 990 - 999.
67. Enhanced metabolism of LDL aggregates mediated by specific human monocyte IgG Fc receptors / P. M. Morganelli, R. A. Rogers, T. J. Kitzmiller [et al.] // J. Lipid Res. - 1995. - Vol. 36, № 4. - P. 714-724.
68. Activation of human monocyte-derived macrophages by immune complexes containing low-density lipoprotein / G. Virella, J. F. Munoz, G. M. Galbraith [et al.] // Clin. Immunol. Immunopathol. - 1995. - Vol. 75, № 2. - P. 179-189.
69. The uptake of LDL-IC by human macrophages: predominant involvement of the Fc gamma RI receptor / M. F. Lopes-Virella, N. Binzafar, S. Rackley [et al.] // Atherosclerosis. - 1997. - Vol. 135, № 2. - P. 161-170.
70. Покровская Е. В. Атеросклероз и иммунная система (по материалам семинара Европейского общества атеросклероза) / Е. В. Покровская // Кардиология. - 2001. - Т. 41, № 10. - С. 69-74.
71. Libby P. Involvement of the immune system in human atherogenesis: current knowledge and unanswered questions / P. Libby, G. K. Hansson // Lab. Invest. - 1991. - Vol. 64, № 1. - P. 5-15.
72. Oxidized-LDL through LOX-1 increases the expression of angiotensin converting enzyme in human coronary artery endothelial cell / D. Li, R. M. Singh, L. Liu [et.al.] // Cardiovasc. Res. 2003. Vol. 57, № 1. P. 238 243.
73. Blann A. D. The adhesion molecule P-selectin and cardiovascular disease / A. D. Blann, S. K. Nadar, G. Y. Lip // Eur. Heart J. - 2003. - Vol. 24, № 24. - P. 2166-2179.
74. Circulation oxidized LDL is a useful marker for indentifying patients with coronary artery disease / P. Holvoet, A. Mertens, P. Verhamme [et. al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2001. - Vol. 21. - P. 844 - 848.
75. Relation between plasma tumor necrosis factor-α and insulin sensitivity in elderly men with non- insulin dependent diabetes mellitus / J. Nilsson, S. Jovinge, A. Niemann [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1998. Vol. 18. - P. 1199-1202.
76. Antibody titers against oxidized LDL are not elevated in patients with familial hypercholesterolemia / J. Hulthe, J. Wikstrand, A. Lidell [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1998. - Vol. 18, № 8. - P. 1203 - 1211.
77. Malondialdehyde-modified low density lipoproteins in patients with atherosclerotic disease / P. Holvoet, G. Perez, Z. Zhao [et al.] // J. Clin. Invest. - 1995. - Vol. 95, № 6. - P. 2611-2619.
78. Schumacher K. LDL oxidation and coronary atherosclerosis / K. Schumacher, B. Eber, F. Tatsberg // Lancet. - 1992. - Vol. 340, № 8811. - P. 123.
79. Anti-oxidized low-density lipoprotein antibodies in patients with coronary heart disease and normal healthy volunteers / G. Virella, I. Virella, R. B. Leman [et al.] // Int. J. Clin. Lab. Res. - 1993. - Vol. 23, № 2. - P. 95-101.
80. Detection of autoantibodies against oxidized low density lipoproteins and IgG-bound low density lipoproteins in patients with coronary artery disease / A. Boullier, M. Hamon, E. Walters-Laporte [et al.] // Clinica chimica acta. - 1995. - Vol. 238, № 1. - P. 1-10.
81. Качарава А. Г. Взаимосвязь между уровнем липопротеид-содержащих иммунных комплексов и уровнем липидов в сыворотке крови больных ишемической болезнью сердца / А. Г. Качарава, В. В. Тертов, В. А. Метельская // Кардиология. 1991. - № 2. - С. 39-42.
82. Каленич О. С. Холестерин циркулирующих иммунных комплексов как биохимический маркер атеросклероза / О. С. Каленич, В. В. Тертов, И. Д. Новиков // Кардиология. 1991. - № 2. - С. 42-44.
83. Взаимосвязь между уровнем холестерин-содержащих циркулирующих иммунных комплексов и чувствительностью липопротеидов к перекисному окислению у больных ишемической болезнью сердца / С. А. Уразгильдеева, Л. В. Шатилина, А. Д. Денисенко [и др.] // Кардиология. 1997. Т. 37, № 10. С. 17-19.
84. Шатилина Л. В. Свободно-радикальное окисление липидов и холестерин-содержащие иммунные комплексы: их взаимосвязь в патогенезе ишемической болезни сердца / Л. В. Шатилина, С. А. Уразгильдеева, В. С. Гуревич // Фундаментальные и прикладные аспекты современной биохимии : труды научной конференции, посвященной 100-летию кафедры биохимии СПбГМУ им. акад. И. И. Павлова, 15-17 октября 1998 г. СПб., 1998. С. 274-277.
85. Саложин К. В. Роль эндотелиальной клетки в иммунопатологии / К. В. Саложин, Е. Л. Насонов, Ю. Н. Беленков // Терапевтический архив. 1992. - № 2. - С. 150-157.
86. Ковальчук Л. В. Иммуноцитокины и локальная иммунокорреция / Л. В. Ковальчук, Л. В. Ганковская // Иммунология. 1995. - № 1. - С. 4-7.
87. Зимина И. В. Кожа как иммунные орган: клеточные элементы и цитокины / И. В. Зимина, Ю. М. Лопухин, В. Я. Арион // Иммунология. - 1994. - № 1. - С. 8-13.
88. Шичкин В. П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой и антицитокиновой терапии / В. П. Шичкин // Иммунология. 1998. - № 2. С. 9-13.
89. Seifert P. S. The complement system in atherosclerosis / P. S. Seifert, M. D. Kazatchkine // Atherosclerosis. - 1988. - Vol. 73, № 3. - P. 91-104.
90. Seifert P. S. Complement and atherosclerosis: the unknown connection / P. S. Seifert, S. Bhakdi // Progression and regression of atherosclerosis / [ed. Koenig W., Hombach V., Bond M. G., Kramch D. M.]. Wien : Blackwell Wissenschaft, 1995. - P. 68-72.
91. Benzaquen L. R. Terminal complement proteins C5b-9 release basic fibroblast growth factor and platelet-derived growth factor from endothelial cells / L. R. Benzaquen, A. Nicholson-Weller, J. A. Halperin // J. Exp. Med. - 1994. - Vol. 179, № 3. - P. 985-992.
92. Kishikawa H. Localization of T lymphocytes and macrophages expressing IL-1, IL-2 receptor, IL-6 and TNF in human aortic intima. Role of cell-mediated immunity in human atherogenesis / H. Kishikawa, T. Shimokama, T. Watanabe // Virchows Arch. A. Pathol. Anat. Histopathol. 1993. Vol. 423, № 6. P. 433-442.
93. Симбирцев А.С. Биология семейства интерлейкина-1 человека / . Симбирцев А.С. // Иммунология. 1998. - № 3. С. 9-17.
94. Ребров А. П. Роль воспалительных и инфекционных факторов в развитии атеросклероза / А. П. Ребров, И. Б. Воскобой // Терапевтический архив. - 2004. - Т. 76, № 1. - С. 78-82.
95. Роль цитокинов и апоптоза в развитии постперфузионного синдрома после операций на открытом сердце с искусственным кровообращением / О. А. Миролюбова, Л. К. Добродеева, М. Ю. Аверина [и др.] // Кардиология. - 2001. - Т. 41 , № 1. - С. 67-69.
96. Cook S. A. Cardiac myocyte apoptosis / S. A. Cook, P. A. Poole-Wilson // Eur. Heart J. - 1999. - Vol. 20. - P. 1619-1629.
97. Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide syntase in dilated cardiomyopathy / P. M. Habib, D. R. Springall, G. J. Davies [et al.] // Lancet. 1996. - № 347. Р. 1151-1155.
98. Increased endogenous nitric oxide synthase inhibitor in patients with congestive heart failure / M. Usui, H. Matsuoka, H. Miyazaki [et al.] // Life Sci. 1998. - Vol. 62, № 26. Р. 2425-2430.
99. Effect of endotoxin and cytokines on lipoprotein lipase activity in mice