Мамулян, Хорен Георгиевич. Неоадъювантная химиотерапия в лечении рака желудка

Короткий опис

Мамулян, Хорен Георгиевич. Неоадъювантная химиотерапия в лечении рака желудка : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.01.12 / Мамулян Хорен Георгиевич; [Место защиты: ФГУ "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт"].- Ростов-на-Дону, 2013.- 183 с.: ил.

ФГБУ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
На правах рукописи

П/ЛГИ 7СП0П7 UTtVX
МАМУЛЯН ХОРЕН ГЕОРГИЕВИЧ
НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ РАКА ЖЕЛУДКА
14.01.12- онкология
ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор МАКСИМОВ АЛЕКСЕЙ ЮРЬЕВИЧ
Ростов-на-Дону - 2013
СОДЕРЖАНИЕ
Введение 5
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 11
Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 33
2.1. Клиническая характеристика основной группы 33
2.2. Клиническая характеристика контрольной группы 43
2.3 Схема неоадъювантной химиотерапии 51
2.4. Морфологический метод исследования 52
2.5. Иммунологические методы 54
2.6. Флюоресцентная микроскопия 54
2.7. Статистическая обработка результатов исследования 55
Глава 3. НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА 59
3.1. Результаты хирургического этапа лечения у больных раком желудка после неоадъювантной химиотерапии 59
3.2. Побочные реакции, отмеченные при проведении неоадъювантной химиотерапии у больным раком желудка 70
Глава 4. ВЛИЯНИЕ НЕОАДЪЮВАНТЕНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ НА
ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА 73
Глава 5. ИЗМЕНЕНИЯ ОБЩЕГО И ЛОКАЛЬНОГО ИММУННОГОСТАТУСА У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА ПОД ВЛИЯНИЕМ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ С ВКЛЮЧЕНИЕМ
РОНКОЛЕЙКИНА 106
5.1. Динамика иммунного статуса больных раком желудка при проведении неоадъювантной полихимиотерапии с включением
ронколейкина 106
5.2. Динамика иммунного статуса больных раком желудка после проведения НХТ с ронколейкином в зависимости от гистотипа
опухоли 112
2
5.3. Динамика иммунного статуса больных раком желудка после проведения НХТ с ронколейкином в зависимости от наличия метастазов в регионарных
лимфатических узлах 116
5.4. Динамика иммунного статуса больных раком желудка после проведения НХТ с ронколейкином в зависимости от объема оперативного вмешательства 120
5.5. Характеристика локальных иммунных факторов у больных раком желудка после проведения НХТ с включением
ронколейкина 125
Глава 6. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ РАКА ЖЕЛУДКА ПОСЛЕ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ 131
6.1. Патоморфологическая характеристика умереннодифференцированных аденокарцином желудка после неоадъювантной
химиотерапии 132
6.2. Патоморфологическая характеристика низкодифференцированных аденокарцином желудка после неоадъювантной
химиотерапии 142
6.3. Патоморфологическая характеристика перстневидноклеточных раков желудка после неоадъювантной химиотерапии 146
6.4. Патоморфологическая характеристика недифференцированных раков желудка после неоадъювантной химиотерапии 147
6.5. Прижизненная флуориметрия клеток перстневидноклеточного рак желудка с применением флуорохромов АНС и ДСМ 152
Заключение 157
Выводы и практические рекомендации 166
Список литературы 168
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
AJCC - Amerikan Joint Committee on Cancer CD - claster differency
EORT- European Organisation for Research and Treatment of Cance (Европейская организация по исследованию и лечению рака)
NK - natural killer
РЖ - рак желудка
XT - химиотерапия
НХТ - неоадъювантная химиотерапия
ИЛ - интерлейкин
НК-клетки- натуральные (естественные) киллеры
ВВЕДЕНИЕ
Рак желудка занимает одно из ведущих мест в мире в структуре онкологической заболеваемости. Россия входит в первую десятку стран по уровню заболеваемости данной патологией. По-прежнему сохраняется высокий показатель смертности от рака желудка. На долю данной патологии приходится около 50% опухолей желудочно-кишечного тракта (Чиссов В.И., 2012;
Вашкамадзе А.В., 2005).
Данная ситуация обусловлена тем, что у 60-90% вновь выявленных больных регистрируются III и IV стадии заболевания, причем удельный вес IV стадии не имеет тенденции к снижению и по данным разных авторов составляет 50-60%. Выживаемость при раке желудка непосредственно зависит от распространенности процесса на момент постановки диагноза. Так, при I-II стадиях заболевания 5- летняя выживаемость составляет 80-95%, при III стадии - 15-50%, а при IV - не превышает 4% (Карачун А.М., 2009; Чиссов В.И., 2005; Lawrence W., 1995).
Основным и, как правило единственным методом лечения рака желудка, позволяющим надеяться на выздоровление, является хирургический (Чиссов В.И., 2005; Скоропад В.Ю., 2001; Давыдов М.И., 2001). Высокий уровень оперативной техники, накопление достаточного хирургического опыта, совершенствование методов общей анестезии и ведения послеоперационного периода сделало возможным выполнение расширенных и комбинированных оперативных вмешательств при раке желудка, в том числе так называемых левосторонних верхних абдоминальных эвисцераций (Касаткин В.Ф., 2005; Давыдов М.И., Тер- Ованесов М. Д., 2001). Хирургический метод, целью которого является
достижение радикальной резекции R0 по UICC, позволяет достоверно улучшить выживаемость больных раком желудка. Однако радикальность большинства операций носит условный характер и многие пациенты погибают от прогрессирования и рецидива опухоли (Бердов Б.А., Скоропад В.Ю., 2001).
Основной причиной неудовлетворительных результатов хирургического лечения рака желудка является наличие у пациентов субклинических гематогенных и лимфогенных метастазов к моменту оперативного лечения. Пути улучшения отдаленных результатов лечения рака желудка многие авторы связывают с разработкой комбинированных методов лечения, которые бы воздействовали как на первичную опухоль так и на микрометастазы (Скоропад В.Ю., 2010; Бердов Б.А. 2001).
Одним из методов комбинированного лечения рака желудка является неоадъювантная лучевая терапия, использование которой, по данным разных авторов, способствует повышению показателя резектабельности, а также статистически достоверно снижает количество локо-регионарных рецидивов, при этом частота отдаленного метастазирования не изменяется. Отмечено увеличение количества послеоперационных осложнений и показателя летальности после использования лучевой терапии в неоадъювантном режиме (Скоропад В.Ю., 2006; Бердов Б.А., 2001; Zhang Z.-H, 1998).
Целесообразность использования химиотерапии как самостоятельного метода лечения, так и в адъювантном и неоадъювантном режимах лечения рака желудка показана во многих исследованиях (Тюляндин С.А., 2001; Wils J. 1996). Это связано, в том числе, с использованием новых эффективных противоопухолевых препаратов и их комбинаций.
В последнее время особое значение придается изучению различных вариантов неоадъювантной химиотерапии. В 2003г. на ASCO Annual Meeting W. Allum и соавт. представлены результаты крупного рандомизированного исследования, известного как «MAGIC-trial», где пациентам проводили по три курса химиотерапии препаратами цисплатин, эпирубицин, фторурацил в неоадъювантной и адъювантном режимах с интервалом три недели.
Безрецидивная выживаемость оказалась статистически достоверно выше у больных экспериментальной группы. Авторы заключили, что неоадъювантная химиотерапия по данной схеме способствует уменьшению размеров опухоли, увеличению резектабельности и безрецидивной выживаемости у больных раком желудка. Исследования Y.K. Kang и соавт. в 1996г. показали, что использование неоадъювантной химиотерапии по схеме PEF (цисплатин, эпирубицин, фторурацил) способствует повышению показателя резектабельности и вызывает выраженную регрессию опухоли, однако, не приводит к увеличению продолжительности жизни пациентов.
В свою очередь высокая частота токсических реакций предложенных схем в некоторых случаях вынуждает прерывать курсы химиотерапии. Одним из методов коррекции данных осложнений является использование в качестве сопроводительной терапии цитокинов, наиболее доступными и эффективными из которых является группа рекомбинантных цитокинов, в частности отечественный препарат интерлейкина-2 - Ронколейкин. (Молчанов О.Е. 2010).
Таким образом обосновано изучение применения современных цитостатиков в комбинации с ронколейкином в качестве неоадъювантной химиотерапии в лечении рака желудка с целью эффективного воздействия на первичную опухоль, элиминации микрометастазов и циркулирующих в крови и лимфе раковых комплексов, девитализации опухолевых клеток, предотвращения интраоперационной диссеминации, а следовательно и снижения количества рецидивов, метастазов и повышения выживаемости больных.
Цель исследования:
Улучшить результаты лечения больных раком желудка путем использования неоадъювантной химиотерапии.
Поставленная цель достигалась решением следующих задач:
1. Разработать методику неоадъювантной химиотерапии больных раком желудка;
2. Изучить непосредственные и ближайшие результаты лечения больных основной и контрольной групп;
3. Изучить влияние ронколейкина на состояние общего и локального иммунитета при применении в комплексном лечении больных раком желудка;
4. Изучить характер морфологических изменений в опухолевой ткани желудка под влиянием неоадъювантной химиотерапии
Научная новизна работы.
В диссертационной работе впервые:
• Разработана и применена методика неоадъювантной химиотерапии с ронколейкином в лечении рака желудка II-III стадии продемонстрировавшая хорошую переносимость, удовлетворительные непосредственные и статистически достоверно лучшие результаты общей 2- летней выживаемости больных.
• Изучено воздействие неоадъювантной химиотерапии с ронколейкином на показатели общего и локального иммунитета.
• Изучен лекарственный патоморфоз первичной опухоли желудка под влиянием неоадъювантной полихимиотерапии с ронколейкином.
Практическая значимость работы:
Разработана эффективная схема комплексного лечения рака желудка II-III стадий, относительная простота и удовлетворительная переносимость которой позволяет использовать ее в специализированных онкологических стационарах.
Неоадъювантная химиотерапия с ронколейкином способствует активации местного противоопухолевого иммунитета, нормализует показатели иммунного статуса, уменьшает число местных рецидивов, а также увеличивает 2-летнюю общую и бессобытийную выживаемость больных.
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения.
Разработанный метод неоадъювантной химиоиммунотерапии с ронколейкином при раке желудка II-III стадий внедрен в практическую работу торако-абдоминального отделения Ростовского научно-исследовательского онкологического института.
Основные положения, выносимые на защиту:
Неоадъювантная химиотерапия с ронколейкином статистически достоверно улучшает общую и безрецидивную выживаемость больных раком желудка II-III стадий.
Апробация диссертации состоялась 16 МАЯ 2013 года на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института.
Публикации. Материалы исследования опубликованы в 5 печатных работах, в том числе в 3 статьях, рецензируемых ВАК.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 183 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций,
указателя литературы, включающего в себя 72 отечественных и 78 зарубежных источников, иллюстрирована 33 таблицами и 83 рисунками.

Список літератури

выводы.
1. Разработанная схема неоадъювантной химиоиммунотерапии с ронколейкином отличается хорошей переносимостью и малой токсичностью, а также не оказывает негативного влияния на течение послеоперационного периода и частоту осложнений: нейтропения I-III степени имеет место у 35% больных, алопеция в 16,7% случаев, тошнота и рвота - в 10%, диарея - в 10%, гипертермия - в 8,3% случаев.
2. Динамика функции безрецидивной выживаемости достоверно доказывает эффективность неоадъювантной химиоиммунотерапии с ронколейкином при II-III стадиях рака желудка начиная с 24 месяца после операции. В 27 месяце в контрольной группе безрецидивная выживаемость составила 52,9%, а в основной 73,2% (р<0,05).
3. Показатели скорректированной общей выживаемости больных по Каплану- Мейеру достоверно подтверждают эффективность неоадъювантной химиоиммунотерапии с ронколейкином у больных раком желудка II-III стадий. Скорректированная общая выживаемость в контрольной группе в 30 месяцев составила 59%, в основной - 71%). (р<0,05)
4. Применение неоадъювантной химиоиммунотерапии с ронколейкином у больных раком желудка ІІ-ІИ стадий препятствует дальнейшему развитию иммунодепрессии и способствует позитивной динамике абсолютных показателей Т- и NK-клеточных звеньев иммунной системы, наиболее выраженных у больных с аденокарциномами без метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, то есть при меньшей распространенности процесса и более благоприятном гистотипе опухоли.
5. Проведение неоадъювантной химиоиммунотерапии с ронколейкином сопровождается достоверными изменениями в локальном иммунном статусе больных основной группы по сравнению с контрольной. В ткани опухоли выявленных различий между исследованными параметрами основной и контрольной группы максимально: уровни CD3+ и CD3+CD8+
лимфоцитов статистически достоверно выше (63+2,4% и 26,6+1,7% в основной группе против 47,4+2,6% и 9,5+2,89% в контрольной, р<0,05), а уровень CD 19+ клеток ниже, чем в опухолевой ткани, взятой от больных контрольной группы (18,7+0,9% в основной группе против 29,4+3,8%) в контрольной, р<0,05), что может свидетельствовать о том, что у этих больных в цитотоксический ответ вовлекаются преимущественно факторы адаптивного иммунитета.
6. Данные лечебного патоморфоза в опухоли после проведения неоадъювантной химиотерапии с ронколейкином свидетельствуют о большей эффективности методики в отношении
умереннодифференцированных аденокарцином, при этом I степень лекарственного патоморфоза наблюдалась в 50% случаев, II - в 33,3%, III - 16,7%
Практические рекомендации.
Пациентам в первый день вводили таксотер 75мг/м2 на растворе 5% глюкозы (одночасовая внутривенная инфузия). С 1 по 14 дни пациенты принимали капецитабин в дозе 1250 мг/м2 в сутки. На 3 и 5 дни внутривенно капельно вводили ронколейкин по 1 млн. Ед. на физиологическом растворе (4-6 часовая инфузия). Через 21 день после введения таксотера вышеуказанный курс повторяли. В течение 7 дней после окончания 2 ого курса выполняли радикальную операцию.
Список литературы
1. Аксель Е.М. Статистика рака легкого, желудка и пищевода: состояние онкологической помощи, заболеваемость, смертность / Е.М. Аксель, М.И. Давыдов, Т.И. Ушакова // Вестник Рос.АМН.-2001г.-№ 9.- С. 61-65.
2. Арзыкулов Ж.А., Ижанов Е.Б., Турекеев Б.А. Неоадъю-вантная иммунохимиотерапия в комбинированном лечении рака желудка // Материалы 3-го съезда онкологов СНГ.—Минск, 2004.—Ч. 2.—С. 120.
3. Арыбжанов Д.Т. Непосредственные результаты неоадъювантной регионарной химиотерапии больных раком желудка. Сибирский онкологический журнал. 2009 г., №3 стр. 66-68.
4. Арыбжанов Д.Т. Результаты неоадъювантной химиотерапии с применением производных фторпиримидинов у больных раком желудка. Креативная хирургия и онкология .2010г. №1, стр.20-27.
5. Арыбжанов Д.Т., Сабуров А.Р. Регионарная химиотерапия в предоперационном лечении больных раком желудка. Сибирский онкологический журнал. 2009 г., приложение 1, стр. 17-18
6. Афанасьев С.Г., Августинович А.В., Волков М.Ю. Особенности лимфогенного метастазирования рака желудка. Материалы Всероссийской научно-практической конференции. Казань 24-26 июня 2009 г. С.28-30
7. Базин И.С., Насырова Р.Ю., Гарин А.М. и др. Доцетаксел в программах лечения метастатического рака желудка. Вестник Российской академии медицинских наук. 2009 г, №8, стр. 26-32
8. Белоус Т.А. Начальный перстневидноклеточный рак желудка. / Т.А. Белоус, Г.А.Франк, К.К. Пугачев // Архив патологии. - 1995 г, - т. 57., №3 - с.35-40.
9. Бесова Н.С., Орел Н.Ф., Боррисова Т.А. и др. Изучение эффективности и токсичности нового комбинированного режима
«Таксотер+Цисплатин+5фторурацил» при диссеминированном и местнораспространенном раке желудка. Сравнительный анализ переносимости и эффективности у лиц моложе и старше 65 лет. Успехи геронтологии. 2006г. №18, стр. 76-85.
10. Б лохин Н.Н., Клименков А. А., Плотников В.И. Рецидивы рака желудка -М 1981.
11. Боровиков В.П. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов. -СПб.:Питер. -2001. -656 с.
12. Вашакмадзе JI.A. Рак проксимального отдела желудка (принципы уточняющей диагностики и выбор метода лечения). Дис. д-ра мед. наук. — М., 1991.
13. Вашкамадзе JI.A., Чайка А.В. Клинико-морфологические особенности рецидивов рака желудка. //Онкохирургия. 2008. № 1. С. 39.