Ефективність лікування та якість життя хворих на СНІД-асоційований туберкульоз з вираженим імунодефіцитом

Короткий опис

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА
Національний Інститут фтизіатрії і пульмонології
ІМЕНІ Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України”

На правах рукопису

Світлична Тетяна Геннадіївна

УДК 616.24.-002.5-07-085:578.828.6.001.6

Ефективність лікування та якість життя хворих на
СНІД-асоційований туберкульоз з вираженим імунодефіцитом

14.01.26 фтизіатрія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник
Мельник Василь Павлович
доктор медичних наук, професор

КИЇВ 2008

З М І С Т

Стор.

Перелік умовних ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, СКОРОЧЕНЬ..............

4

ВСТУП.......

6

РОЗДІЛ 1. Огляд Літератури та вибір напрямку дослідження

19

1.1. Епідеміологічна ситуація щодо туберкульозу в поєднанні з ВІЛ-інфікуванням та СНІДом в світі, в Україні ........................................................

20

1.2 Поширення мультирезистентності МБТ серед хворих на туберкульоз та ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ...................................................................

25

1.3 Структура ко-інфекції туберкульоз/ВІЛ та особливості її клінічного перебігу...................................................................................................................

29

1.4. Виявлення ко-інфекції туберкульоз/ВІЛ......................................................

34

1.5. Ефективність та переносимість антимікобактеріальної хіміотерапії у хворих на СНІД-асоційований туберкульоз........................................................

38

1.6. Значення вивчення якості життя за допомогою уніфікованого міжнародного опитувальника ВООЗ в медичних дослідженнях......................

43

РоЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ, КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСТЕЖЕНИХ ОСІБ ТА ОЦІНКА РЕЗУЛЬТАТІВ ЛІКУВАННЯ .............

47

2.1. Клінічна характеристика хворих ..................................................................

47

2.2. Методика лікування хворих на СНІД-асоційований туберкульоз.........

50

2.3. Характеристика методів дослідження та обстеження хворих ...................

50

2.4. Оцінка результатів хіміотерапії туберкульозу.........................

53

2.5. Статистична обробка результатів дослідження ......................

54

РОЗДІЛ 3. характеристика туберкульозного процесу у хворих на КО-ІНФЕКЦІЮ ТУБЕРКУЛЬОЗ/ВІЛ та ефективність стандартних схем лікування нових випадків захворювання залежно від ступеню імунодефіциту.......

56

3.1. Шляхи виявлення та структура нових випадків ко-інфекції туберкульоз/ВІЛ за клінічною формою, характером туберкульозного процесу та бактеріовиділенням залежно від ступеню імунодефіциту ...........

56

3.2. Ефективність стандартних схем лікування хворих з новими випадками СНІД-асоційованого туберкульозу з вираженим імунодефіцитом ..................

63

3.3. Причини неефективного лікування хворих з новими випадками СНІД-асоційованого туберкульозу ................................................................................

68

Розділ 4. Ефективність швидкого тесту „Гексагон тест” В діагностиЦІ туберкульозу та латентної туберкульозної інфекції у ВІЛ-позитивних та ВІЛ-негативних пацієнтів.

71

РОЗДІЛ 5. УДОСКОНАЛЕННЯ АНТИМІКОБАКТЕРІАЛЬНОЇ ХІМІОТЕРАПІЇ ТА ПАТОГЕНЕТИЧНОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА СНІД-АСОЦІЙОВАНИЙ ТУБЕРКУЛЬОЗ ЛЕГЕНЬ.........................................

75

5.1. Ефективність рифацини в комплексному лікуванні хворих на СНІД-асоційований туберкульоз.....................

75

5.2. Ефективність гатіфлоксацину в комплексному лікуванні хворих на СНІД-асоційований туберкульоз з порушеннями функції печінки при супутньому вірусному гепатиті....................................................

84

5.3. Ефективність комплексного гепатотропного препарату на основі фосфотиділхоліну щодо запобігання розвитку гепатотоксичних побічних реакцій від антимікобактеріальних препаратів I ряду в осіб з високим ризиком їх виникнення .............................................

93

РОЗДІЛ 6. Якість життя хворих на СНІД-асоційований туберкульоз під час проведення АНТИМІКОБАКТЕРІАЛЬНОЇ хіміотерапії......................................................................................................

102

Аналіз та Обговорення результатів...

108

Висновки...

130

Практичні рекомендації...

132

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ..

134

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ

АЛТ аланінамінотрансфераза

АМБП антимікобактеріальні препарати

АРВТ антиретровірусна терапія

АСТ аспартатамінотрансфераза

БАК бактеріостатична активність крові

ВІЛ вірус імунодефіциту людини

ВООЗ Всесвітня організація охорони здоров’я

год. години

КСБ кислото-стійки бактерії

м. місто

МБТ Micobacterium tuberculosis

МІК мінімальна інгібуюча концентрація

міс. місяць

ОКХТ основний курс хіміотерапії

р. рік

СНІД синдром набутого імунодефіциту

ТБ туберкульоз

тис. тисяча

ТО туберкулінові одиниці

ХП хіміопрофілактика

ХТ хіміотерапія

CD cluster of differentiation (кластер диференціювання) це молекули на поверхні клітин, які можуть бути ідентифіковані за допомогою моноклональних антитіл

CD4 глікопротеїн, який є на поверхні Т-лімфоцитів-хелперів

H ізоніазид

R рифампіцин

Z піразинамід

E этамбутол

S стрептоміцин

Rc рифацина

В С Т У П

Загострення епідемічної ситуації з туберкульозу в світі вчені пов’язують із стрімким зростанням масштабів пандемії ВІЛ-інфекції [1, 10, 45, 50, 65, 76, 117, 155, 221]. Відсутність надійних і доступних засобів профілактики і лікування ВІЛ-інфекції та СНІДу дозволяють віднести цю проблему до однієї з актуальних на сучасному етапі, високий рівень інфікування мікобактеріями туберкульозу та швидке розповсюдження в середовищі ВІЛ прогнозують непередбачений рівень зростання поєднаної патології [221]. В країнах, де значна частина населення ВІЛ-інфікована, у 3050% хворих на ВІЛ-інфекцію є ризик захворювання на туберкульоз [3, 10, 12, 23, 67, 77, 80, 86, 130, 131, 154].
Останніми роками проблема туберкульозу та ВІЛ/СНІДу для мешканців України також набула загрозливого характеру. З часу виявлення першого випадку ВІЛ-інфекції в 1987 р. і до початку 2008 р. в Україні офіційно було зареєстровано 139973 випадків ВІЛ-інфекції та 14705 випадків смерті від захворювань, обумовлених СНІДом [67]. Показник захворюваності на ВІЛ/СНІД збільшився в 2,8 раза у порівнянні з 2000 роком і в 2007 р. становить 38,0 на 100 тис. населення [67]. Смертність від цієї хвороби від поодиноких випадків зросла у 2007 р. до рівня 5,4 на 100 тис. населення [67].
Всі автори зосереджують увагу на труднощах своєчасної діагностики туберкульозу в зв’язку із особливостями перебігу захворювання. Внаслідок атипового та злоякісного перебігу ко-інфекція туберкульоз/ВІЛ відрізняється за структурою залежно від стадії ВІЛ-інфекції [3, 4, 12, 22, 32, 31, 52, 79, 130, 141, 177, 201, 204].
Епідеміологічна ситуація щодо асоційованого захворювання пов’язана з ефективністю лікування туберкульозу, яка значно нижча, ніж у ВІЛ-негативних хворих [48, 101, 105, 113, 202]. Виліковування від туберкульозу досягають у 2030% пацієнтів, у значної кількості відбувається рецидив захворювання (до 20%), решта пацієнтів помирає протягом 13 років як від прогресування захворювання, так від приєднання інших опортуністичних інфекцій [27, 28, 48, 101, 105, 204]. Однією з причин низької ефективності лікування хворих на туберкульоз в поєднанні з ВІЛ-інфекцією є висока частота медикаментозної резистентності МБТ до антимікобактеріальних препаратів І ряду [5, 13, 25, 39, 49, 53, 119]. В таких випадках стандартні режими хіміотерапії, які передбачені DOTS стратегією, не будуть високо ефективними [119, 121, 199, 205]. Лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ ускладнюється також тим, що МБТ виявляють менше, ніж у половини захворівших, що виключає можливість призначення хіміотерапії за чутливістю [47, 161, 201, 222]. Рівень медикаментозної резистентності МБТ серед хворих на туберкульоз легень, інфікованих ВІЛ, в Україні не встановлений, так само не відома частота виділення мікобактерій туберкульозу серед цього контингенту пацієнтів, особливо в осіб з вираженим імунодефіцитом [53, 76].
Окрім цього, лікування туберкульозу у ВІЛ-інфікованих ускладнюється високою частотою побічних реакцій, що є причиною переривання та навіть відміни лікування, що вкрай негативно впливає на результати хіміотерапії. Більшість антимікобактеріальних препаратів володіють гепато-, нейро-, ото-, а також нефротоксичним ефектами, що також негативно впливає на результати хіміотерапії [74, 84, 136, 144, 152, 181, 183, 190].
Більшість антимікобактеріальних препаратів I ряду мають гепатотоксичну дію (ізоніазид, рифампіцин та піразинамід) і водночас вони є найефективнішими протитуберкульозними препаратами, які забезпечують бактерициду дію у відношенні мікобактерій туберкульозу [136, 166, 152, 153, 184]. Тому виключення цих препаратів, або одного з них, з режиму хіміотерапії через тяжкі гепатотоксичні реакції це велика втрата для ефективного лікування. Заміна цих препаратів на негепатотоксичний режим (етамбутол + стрептоміцин) призводить до подовження основного курсу хіміотерапії в 3 рази (до 18 місяців), що негативно впливає на прихильність до лікування та в багатьох випадках не забезпечує виліковування [42, 44, 212, 217].
Серед антимікобактеріальних препаратів І ряду найбільшу кількість побічних реакцій спостерігали у ВІЛ-інфікованих від піразинаміду та рифампіцину за досвідом проведення хіміопрофілактики туберкульозу в цих осіб. Американським торакальним товариством прийнятий 2-х місячний режим хіміопрофілактики із включенням рифампіцину та піразинаміду для лікування латентної туберкульозної інфекції [92, 93, 136, 166, 152, 187]. Британське торакальне товариство запропонувало інший альтернативний скорочений курс лікування латентної туберкульозної інфекції застосування комбінації ізоніазиду та рифампіцину протягом 3-х місяців. Досвід проведення профілактичного лікування у ВІЛ-інфікованих з супутніми хронічними вірусними гепатитами В і С показав велику кількість тяжких побічних гепатотоксичних реакцій, навіть з летальними наслідками від піразинаміду, про що свідчили дані досліджень, проведених в Сполучених Штатах Америки та Великої Британії [106, 116, 152, 181185, 185].
До гепатотоксичних реакцій схильні хворі на туберкульоз, які мають вірусні гепатити В та С, мали гепатит в анамнезі, зловживають алкоголем та вагітні жінки. В цих пацієнтів, згідно з клінічним протоколом надання медичної допомоги хворим на туберкульоз, проводиться регулярний моніторинг ферментів печінки (АЛТ, білірубіну) з метою своєчасної діагностики гепатотоксичних реакцій та своєчасної їх корекції [15, 144, 185, 190]. В більшості випадків протитуберкульозне лікування відміняється до нормалізації зрушених біохімічних показників, а потім поступово відновлюється. Така тактика виправдовує себе у відношенні запобігання тяжких медикаментозних гепатитів, які можуть мати летальний наслідок, але є хибною у відношенні лікування туберкульозу, коли через перерви в лікуванні розвивається резистентність збудника до основних антимікобактеріальних препаратів [42, 44, 212, 217].
В зв’язку з цим є доцільним профілактика розвитку гепатотоксичних реакцій в осіб з високим ризиком їх виникнення [16, 42, 44].
Можна виділити 2 шляхи профілактики тяжких побічних реакцій: виключення з режиму хіміотерапії препаратів, які викликають тяжкі гепатотоксичні реакції (піразинаміду, рифампіцину) та застосування з профілактичною метою гепатотропних препаратів [16, 42, 81, 217]. Перспективним у відношенні підвищення ефективності та переносимості протитуберкульозної хіміотерапії є включення в режими лікування замість піразинаміду фторхінолонів ІІІ-IV генерації, які не мають гепатотоксичної дії, та застосування нових похідних рифампіцину, які можуть мати вищу активність та менший гепатотоксичний вплив [71, 153].
Серед патогенетичних препаратів привертають увагу комплексні гепатотропні препарати, основним діючим компонентом яких є фосфотиділхолін [16, 17, 81]. Ці препарати містять комплекс поліненасичених жирних кислот, антиоксиданти, вітаміни групи В, ціанокобаламін, нікотинамід. Такий комплекс сприяє профілактиці побічних гепатотоксичних та нейротоксичних реакцій від антимікобактеріальних препаратів І ряду [81]. Ефективність комплексних гепатотропних препаратів на основі фосфотиділхоліну щодо попередження виникнення гепатотоксичних реакцій у ВІЛ-інфікованих з супутніми хронічними вірусними гепатитами В і С не вивчалась.
Вивчення якості життя у хворих на різні захворювання набуло широкої популярності в медицині [14, 35, 126128]. Увага медиків все більше фіксується не на окремих симптомах захворювання, а на пацієнті, як цілісній системі з усіма його життєвими турботами та проблемами. Якість життя доповнює такі традиційні індикатори здоров’я, як захворюваність та смертність, її показники використовуються у клінічних дослідженнях нових лікувальних методів та препаратів для оцінки їх ефективності [35, 113, 182]. Дані про якість життя сприяють зміні медичних стереотипів відносно лікарських препаратів та методів лікування, дозволяють зосередити увагу на тих лікувальних програмах, які здатні максимально покращити якість життя хворих. Якість життя у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ не вивчалась, не відомо, наскільки позитивно чи негативно впливає протитуберкульозна хіміотерапія на показники якості здоров’я хворих на СНІД-асоційований туберкульоз [188, 192, 215, 216].
Епідеміологічні дослідження з використанням аналізу ДНК різних штамів МБТ показали, що 50% випадків туберкульозу є результатом реактивації латентної інфекції [130, 154, 156, 186, 202, 206]. Вважають, що у 50% ВІЛ-позитивних пацієнтів, інфікованих МБТ, розвивається активне захворювання. Швидка імунологічна діагностика туберкульозу лишається серйозною проблемою через труднощі диференційної діагностики активного захворювання із залишковими посттуберкульозними змінами, латентною туберкульозною інфекцією, післявакцинальною алергією внаслідок БЦЖ [168, 194, 200]. Не зважаючи на те, що туберкуліновий тест використовують понад 85 років для діагностики туберкульозу, його інтерпретація викликає труднощі через суб’єктивні помилки при урахуванні результатів та хибнопозитивні результати в зв’язку з сенсибілізацією нетуберкульозними мікобактеріями та у ВІЛ-інфікованих з вираженим імунодефіцитом [114, 161, 201]. В клінічній практиці широко почали застосовувати серологічні тести (імунохроматографічні та імуноферментні) як альтернативу до туберкулінодіагностики [92, 93, 110, 120, 132, 143, 223]. Нові імуноферментні та імунохроматографічні тести для діагностики інфікування мікобактеріями туберкульозу можуть перевищити туберкулінодіагностику за чутливістю та специфічністю, але їх ефективність у хворих на СНІД вивчалась обмежено [106, 163, 179, 180, 189].
Все вище перераховане робить намічену роботу актуальною та необхідною в теперішніх несприятливих епідеміологічних умовах щодо туберкульозу та ко-інфекції туберкульоз/ВІЛ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Дисертація є фрагментом науково-дослідної роботи Вивчити стан проблеми та обсяги проведення основних протитуберкульозних заходів в Україні й розробити шляхи їх організації в сучасних умовах”, № держреєстрації 0102U000842, яка виконувалась на кафедрі інфекційних захворювань, фтизіатрії і пульмонології Медичного інституту Української асоціації народної медицини.
Мета дослідження. Підвищення ефективності діагностики, лікування та покращання якості життя хворих на СНІД-асоційований туберкульоз з вираженим імунодефіцитом шляхом встановлення особливостей виявлення та перебігу поєднаного захворювання залежно від ступеню імунодефіциту та удосконалення лікування.
Задачі дослідження:
1. Вивчити особливості виявлення та встановити структуру ко-інфекції туберкульоз/ВІЛ за клінічною формою, характером туберкульозного процесу та бактеріовиділенням залежно від ступеня імунодефіциту.
2. Встановити частоту та вид медикаментозної резистентності МБТ до антимікобактеріальних препаратів І ряду у пацієнтів з новими випадками ко-інфекції туберкульоз/ВІЛ.
3. Визначити чутливість та специфічність імунохроматографічного тесту Гексагон тест” щодо діагностики туберкульозу та латентної туберкульозної інфекції у хворих на СНІД та порівняти його з туберкуліновим тестом Манту.
4. Визначити клінічну ефективність та переносимість препарату рифацина в комплексному лікуванні хворих на СНІД-асоційований ТБ легень та дослідити його мінімальну інгібуючу концентрацію та бактеріостатичну активність крові у відношенні лабораторного штаму МБТ H37Rv.
5. Визначити клінічну ефективність та переносимість препарату гатіфлоксацин в комплексному лікуванні хворих на СНІД-асоційований туберкульоз легень із функціональними порушеннями печінки та встановити його мінімальну інгібуючу концентрацію та бактеріостатичну активність крові у відношенні лабораторного штаму МБТ H37Rv.
6. Встановити ефективність комплексного гепатотропного препарату на основі фосфотиділхоліну щодо запобігання розвитку побічних гепатотоксичних реакцій від антимікобактеріальних препаратів I ряду в осіб з високим ризиком їх виникнення (хронічними вірусними гепатитами В та С).
7. Вивчити основні показники якості життя хворих на СНІД-асоційований туберкульоз в процесі протитуберкульозної хіміотерапії та порівняти якість життя хворих на туберкульоз та туберкульоз в поєднанні зі СНІДом.
Об’єкт дослідження: вперше діагностований СНІД-асоційований туберкульоз легень.
Предмет дослідження: шляхи виявлення, структура ко-інфекції туберкульоз/ВІЛ за клінічною формою, характером туберкульозного процесу та бактеріовиділенням, імунохроматографічний тест Гексагон тест”, антимікобактеріальна активність та клінічна ефективність рифацини та гатіфлоксацину, ефективність стандартних схем протитуберкульозної хіміотерапії, показники якості життя.
Методи дослідження: клінічні (огляд пацієнтів, анамнез); рентгенологічні (оглядова та бокова рентгенографія органів грудної клітки, комп’ютерна томографія легень); мікробіологічні (визначення КСБ методом мікроскопії і МБТ методом посіву, дослідження чутливості МБТ до антимікобактеріальних препаратів, визначення мінімальної інгібуючої концентрації та бактеріостатичної активності крові); імунологічні (визначення кількості CD4 та CD8 клітин); проба Манту з 2 ТО; серологічні (імунохроматографічний швидкий Гексагон тест” для визначення антитіл до мікобактерій туберкульозу); анкетування за опитувальником ВООЗЯЖ-100 [35]. Дані клінічного, мікробіологічного, рентгенологічного досліджень, туберкулінодіагногстики та результатів імунохроматографічного серологічного тесту, показники ефективності лікування туберкульозу та якості життя оброблялися та обчислювалися за параметричними та непараметричними методами варіаційної статистики із застосуванням t-критерію Стьюдента-Фішера, Уілкоксона-Манна-Уїтні [18].
Наукова новизна одержаних результатів
На відміну від відомих досліджень, що проводилися в межах даної проблеми, у даній роботі вперше:
встановлена структура ко-інфекції туберкульоз/ВІЛ за клінічною формою, характером туберкульозного процесу та бактеріовиділенням. Встановлено, що в 65,5% хворих на вперше діагностований туберкульоз, інфікованих ВІЛ, є виражений імунодефіцит зі зниженням рівня CD4 клітин менше 200 в мм3. При такому стані імунітету в 20,1% хворих визначають позалегеневі форми туберкульозу, з них у 13,5% міліарну. Майже в усіх ВІЛ-позитивних хворих на туберкульоз легень визначали поширений туберкульозний процес, у половини двобічну локалізацію, майже в 60% деструктивний процес та бактеріовиділення;
визначена частота та вид медикаментозної резистентності МБТ до антимікобактеріальних препаратів І ряду у пацієнтів з новими випадками ко-інфекції туберкульоз/ВІЛ. Рівень первинної медикаментозної резистентності МБТ становить 20,4%, у тому числі мультирезистентності 5,0%, полірезистентності 12,9%;
визначена діагностична цінність Гексагон тесту” щодо виключення латентної туберкульозної інфекції у ВІЛ-інфікованих. Його висока специфічність та чутливість (72,580,0%) дозволяють використовувати його як скринінговий тест з метою діагностики туберкульозу у ВІЛ-інфікованих з подальшим дообстеженням;
встановлена недостатня ефективність (53%) та погана переносимість п’яти- та чотирьох-компонентних стандартних режимів хіміотерапії у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ. З’ясовані причини неефективного лікування хворих, з яких найбільш вагомими є виражений імунодефіцит, генералізований туберкульозний процес, медикаментозна резистентність МБТ, неадекватна хіміотерапія внаслідок побічних реакцій;
визначена активність похідного рифампіцину рифацини та бактеріостатична активність крові у відношенні МБТ після прийому рифацини у порівнянні з рифампіцином, клінічна ефективність цього препарату. МІК рифацини перевищує МІК рифампіцину в 3,3 рази. Препарат створює в крові вірогідно вищі бактеріостатичні концентрації, ніж рифампіцин, які утримуються протягом 6 годин у 83,3% хворих. Рифацина має вискоку клінічну ефективність в комплексному лікуванні хворих на СНІД-асоційований вперше діагностований ТБ легень і сприяє підвищенню результатів хіміотерапії цих хворих на 16,7% та прискоренню темпів припинення бактеріовиділення;
визначено мінімальну інгібуючу концентрацію гатіфлоксацину у відношенні лабораторного штаму МБТ H37Rv та бактеріостатичну активність крові після прийому разової добової дози препарату хворими зі СНІД-асоційованим туберкульозом. Встановлено його клінічну ефективність та переносимість при лікуванні хворих на вперше діагностований СНІД-асоційований туберкульоз легень з супутніми хронічними вірусними гепатитами В та/або С. Доведено, що комплексна протитуберкульозна хіміотерапія з включенням гатіфлоксацину в стандартний 5-компонентний режим хіміотерапії замість піразинаміду призвела до підвищення ефективності лікування на 26,6% за рахунок зменшення частоти небажаних гепатотоксичних реакцій, меншої кількості перерв в лікуванні та скорочення їх тривалості;
вивчена клінічна ефективність комплексного гепатотропного препарату на основі фосфотиділхоліну у хворих на СНІД-асоційований ТБ із супутніми хронічними вірусними гепатитами В та С щодо профілактики виникнення гепатотоксичних реакцій від стандартної протитуберкульозної хіміотерапії. Цей препарат виявив високу клінічну ефективність щодо лікування гепатотоксичних реакцій, зменшуючи їх частоту та нормалізуючи рівні АЛТ та ACT.
вивчено якість життя хворих на СНІД-асоційований туберкульоз та вплив на неї протитуберкульозної хіміотерапії. Встановлено, що загальна якість та якість життя в окремих сферах вірогідно знижена порівняно з ВІЛ-негативними хворими на туберкульоз. Покращання в процесі протитуберкульозної хіміотерапії, яке відзначається в темпах видужання, позитивно впливає на якість життя хворих на туберкульоз як з ВІЛ-інфекцією, так і ВІЛ-негативних. Приріст балів загальної якості та якості життя в окремих сферах у хворих залежить від режиму хіміотерапії та супутньої ВІЛ-інфекції.
Обґрунтованість і достовірність наукових положень, висновків і рекомендацій
Положення, висновки, рекомендації, що наведені в роботі є обґрунтованими та достовірними, оскільки отримані у відкритому контрольованому проспективному рандомізованому дослідженні, яке включало 464 хворих на вперше діагностовану ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, які були виявлені в 19992007 роках, що становило 92,9% від усього контингенту цих пацієнтів м. Києва. Дослідження клінічної ефективності рифацини та гатіфлоксацину проводили у 120 хворих на СНІД-асоційований туберкульоз в контрольованому рандомізованому дослідженні. Шляхом рандомізації або методом підбору пари було досягнуто співставності хворих в групах порівняння за кількістю осіб у різних вікових групах, характером та поширеністю туберкульозного процесу.
Визначення якості життя, пов’язаної із станом здоров’я, вивчали за універсальним опитувальником якості життя, запропонованим Всесвітньою організацією охорони здоров’я ВООЗЯЖ-100 (WHOQOL-100) [17, 113, 126 128, 188, 192], який перекладений українською мовою і призначений для оцінки якості життя україномовної популяції населення України [35, 171], у 120 хворих на СНІД-асоційований туберкульоз та у 60 ВІЛ-негативних хворих на вперше діагностований туберкульоз легень. Українська версія розроблялась із використанням спеціальної лінгвістичної технології прямого і зворотного перекладу із наступним переглядом якості життя ВООЗ [35, 182, 215, 216].
Усі положення та висновки спираються на статистично оброблені дані. Використовували методи параметричної на непараметричної варіаційної статистики залежно від нормальності розподілення хворих у групах. Параметричні методи використовували при обчисленні епідеміологічних показників, даних клінічних досліджень і результатів лікування хворих у разі значної кількості однорідних спостережень (понад 30), які підлягали закону нормального розподілення Гауса. Критерій Стьюдента застосовували при рівномірному розподіленні варіаційного ряду, Фішера при нерівномірному. Методи непараметричної рангової статистики застосовували у разі обчислень невеликої кількості спостережень (до 30), які не підлягали закону нормального розподілення. U-критерій Уілкоксона-Mанна-Уїтні ми застосували через те, що він є найбільш суворим з усіх непараметричних критеріїв і аналогом t-критерію для перевірки середніх значень. Два порівнювані показника вважали клінічно еквівалентними, якщо 95% довірчий інтервал знаходився у межах ± 5% різниці ефективності різних режимів хіміотерапії [18].

Наукове значення роботи
Отримані наукові положення та висновки є новими відомостями про частоту медикаментозної резистентності МБТ серед хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, діагност

Список літератури

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової та практичної задачі сучасної фтизіатрії підвищення ефективності лікування та покращання якості життя хворих на СНІД-асоційований туберкульоз з вираженим імунодефіцитом шляхом удосконалення антимікобактеріальної та патогенетичної терапії за рахунок включення в стандартні 5-компонентні режими хіміотерапії за 1 клінічною категорією більш активного похідного рифампіцину рифацини та гатіфлоксацину замість піразинаміду у пацієнтів з хронічними вірусними гепатитами В та/або С, з порушенням функції печінки, та призначення комплексного гепатотропного препарату на основі фосфотиділхоліну, що дозволило на 16,726,6% підвищити ефективність антимікобактеріальної терапії, та на 33,3% покращати її переносимість і суттєво поліпшити якість життя цих пацієнтів.
1. В більшості хворих на ко-інфекцію ТБ/ВІЛ (в 65,5%) визначають виражений імунодефіцит (CD4<200 кл/мм3). ТБ виявляють за зверненням пацієнтів переважно в заклади загально-лікарняної мережі в 50,0% випадках, при цьому ВІЛ-інфекцію в 93,3% осіб діагностують одночасно при обстеженні в протитуберкульозних закладах. В 37,4% випадків діагноз ТБ підтверджується виявленням в харкотинні кислото-стійких бактерій. Питома вага активного виявлення ТБ легень у структурі ко-інфекції ТБ/ВІЛ незначна (3,9%).
2. У хворих як з вираженим імунодефіцитом, так і без вираженого імунодефіциту переважала інфільтративна форма ТБ легень (у 50,3% та 52,5% хворих). В пацієнтів з вираженим імунодефіцитом в 1,6 раза частіше визначали нижньодольову локалізацію туберкульозного процесу, в 1,7 раза рідше деструкцію легеневої тканини та бактеріовиділення, в 2,3 раза частіше позалегеневу локалізацію.
3. У хворих на ко-інфекцію ТБ/ВІЛ загальний рівень первинної медикаментозної резистентності МБТ не залежить від ступеня імунодефіциту і становить 20,4%, у тому числі мультирезистентності 5,0%, полірезистентності 12,9%.
4. Стандартні режими хіміотерапії мало ефективні для лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ (53,0%) за рахунок невдачі (16,0%), летальних наслідків (6,3%) та перерваного лікування (24,1%). Тривалість інтенсивної фази та основного курсу ХТ перевищує стандартні терміни в 78,3% хворих, оскільки середні терміни припинення бактеріовиділення становлять (3,5 ± 0,2) міс. Факторами, які негативно впливають на ефективність лікування є виражений імунодефіцит, генералізований туберкульозний процес, деструктивні форми захворювання, медикаментозна резистентність МБТ, неадекватна хіміотерапія через побічні реакції.
5. Діагностична цінність Гексагон тесту” щодо виключення латентної туберкульозної інфекції у ВІЛ-інфікованих низька, оскільки він не дозволяє виявити антитіла проти МБТ у 55,0% осіб з позитивними туберкуліновими реакціями. Висока специфічність (92,595,0%) та чутливість (72,580,0%) дозволяють використовувати його як скринінговий тест у ВІЛ-інфікованих щодо захворювання на туберкульоз з подальшим дообстеженням.
6. Рифацина є високо активним антимікобактеріальним препаратом, його МІК у відношенні лабораторного штаму МБТ H37Rv не відрізняється від МІК ізоніазиду і перевищує активність рифампіцину в 3,3 раза, яка утримується в крові в високій концентрації протягом 6 годин у 83,3% хворих, тоді як після прийому рифампіцину тільки у 6,7%. Рифацина підвищує результати хіміотерапії хворих на 16,7% та прискорює терміни припинення бактеріовиділення (на 0,8 місяця), загоєння каверн (на 1,2 місяця) порівняно з рифампіцином і не викликає функціональних порушень печінки.
7. Гатіфлоксацин має високу активність у відношенні до лабораторного штаму МБТ H37Rv (МІК 0,1 мкг/мл). Після прийому разової добової дози гатіфлоксацину бактеріостатична концентрація його в крові в 100 разів перевищує піразинамід та утримується впродовж 6 годин. Комбінована антимікобактеріальна терапія з включенням гатіфлоксацину в стандартний 5-компонентний режим замість піразинаміду підвищує ефективність лікування на 26,6% за рахунок зменшення частоти гепатотоксичних реакцій на 33,3%, скорочуючи кількість та тривалість перерв в лікуванні.
8. Встановлено, що у хворих на СНІД-асоційований ТБ бал загальної якості життя та якості життя в окремих субсферах знижений удвічі порівняно із ВІЛ-негативними хворими на туберкульоз.
9. У хворих на СНІД-асоційований ТБ, які лікувались удосконаленими режимами ХТ, приріст балів загальної якості життя становить 79,4%, а в окремих субсферах 39,388,1%, тоді як у пацієнтів, які отримували стандартне лікування 17,5% та 17,533,7% відповідно.
10. Комплексний гепатотропний препарат на основі фосфотиділхоліну має високу клінічну ефективність щодо профілактики виникнення гепатотоксичних побічних реакцій від стандартної антимікобактеріальної ХТ впродовж інтенсивної фази лікування, зменшуючи частоту та вираженість диспепсичних реакцій, нормалізуючи рівні АЛТ.

Практичні рекомендації

Зниження ефективності лікування у хворих на ко-інфекцію ТБ/ВІЛ в більшості випадків відбувається за рахунок перерваного лікування (24,1%), що потребує соціального супроводу цих пацієнтів та навчання з метою підвищення прихильності до лікування.
Серологічний імунохроматографічний тест Гексагон тест” є високо специфічним і може використовуватись як скринінговий для обстеження ВІЛ-інфікованих щодо захворювання на ТБ.
Рифацину доцільно включати в комбіновану антимікобактеріальну терапію хворих на СНІД-асоційований туберкульоз замість рифампіцину, що підвищує результати хіміотерапії на 16,7% та прискорює терміни припинення бактеріовиділення (на 0,8 міс.), загоєння каверн (на 1,2 міс.) порівняно з рифампіцином і не викликає функціональних порушень печінки.
Гатіфлоксацин доцільно включати замість піразинаміду в стандартний 5-компонентний режим хіміотерапії за 1 клінічною категорією при лікуванні хворих на СНІД-асоційований ТБ з порушеннями функції печінки, обумовленими хронічними вірусними гепатитами В та С. Цей режим підвищує результати лікування на 26,6%, викликає меншу кількість гепатотоксичних реакцій або зменшує їх інтенсивність.
У хворих на ко-інфекцію ТБ/ВІЛ не слід відміняти антимікобактеріальні препарати при виникненні побічних гепатотоксичних реакцій, а призначати комплексний гепатотропний препарат на основі фосфотиділхоліну для їх корекції.
Показники якості життя за опитувальником ВООЗЯЖ-100 є високочутливими до стану здоров’я хворих на ТБ та СНІД-асоційований ТБ і можуть бути використані як індикатори оцінки ефективності нових методик лікування.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Александріна, Т.А. Епідемічна ситуація в Україні щодо туберкульозу у поєднанні з ВІЛ-інфекцією та СНІДом [Текст] / Т.А. Александріна // Укр. хіміотерапевт. журн. 2003. № 34. С. 1114.
2. Александріна, Т.А. Ефективність добровільного консультування та тестування на ВІЛ у виявленні ВІЛ/СНІД-асоційованого туберкульозу [Текст] / Т.А. Александріна, С.О. Черенько // Укр. пульмонол. журн. 2005. № 1. С. 1215.
3. Александріна, Т.А. Виявлення, облік, лікування та диспансерне спостереженняхворих на туберкульоз у поєднанні з ВІЛ-інфекцією [Текст] : автореф. дис. канд. мед. Наук : 24.06.06 / Александріна Тетяна Андріївна; Інститут фтизіатрії іпульмонології ім. Ф.Г. Яновського. Київ, 2006. 18 с.
4. Алексеева, Л.П. Туберкулёз у ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом [Текст] / Л.П. Алексеева, Э.С. Горбачёва, Б.М. Груздев // Пробл. туберкулеза. 1996, № 2, С. 1617.
5. Алексеева, Л.П. Лекарственно-устойчивый туберкулез у ВИЧ инфицированных [Текст] / Л.П. Алексеева, И.С. Земницкая, З.Х. Корнилова // Матер. VII Российского съезда фтизиатров. М., 2003. С. 226.
6. Антивір в комплексному лікуванні хворих на туберкульоз при синдромі набутого імунодефіциту [Текст] / В.П. Мельник, О.В. Панасюк, О.М. Леоненко та ін. // Фітотерапія. 2004. № 4. С. 2527.
7. Бабаева, И.Ю. Рентгенологические особенности диссеминированного туберкулеза легких на поздних стадиях ВИЧ-инфекции [Текст] / И.Ю. Бабаева, О.П. Фролова, О.В. Демихова // Пробл. туберкулеза. 2006. № 10. С. 4549.
8. Бартлетт, Д. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции. [Текст] / Д. Бартлетт. Балтимор, Мэриленд, Соединенные Штаты Америки, 20052006. 463 с.
9. Безпосередні та віддалені результати лікування хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень, які не завершили основний курс хіміотерапії [Текст] / В.М. Петренко, С.О. Черенько, Н.А. Литвиненко, М.В. Погребна, О.Є. Бегоулєв // Укр. хіміотер. журн. 2005. № 34. С. 913.
10. ВІЛ-інфекція в Україні [Текст] / А.М. Щербінська, Л.В. Бочкова, Т.В. Шкурко// Інформ. бюлет. 2008. № 29. 45 с.
11. Гунченко, А.Н. ВИЧ-инфекция в местах лишения свободы Украины [Текст] / А.Н. Гунченко, Н.И. Кожан // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 1999. № 1. С. 3133.
12. Ермак, Т.Н. Вторичные заболевания у больных с ВИЧ-инфекцией 15-летнее наблюдение [Текст] / Т.Н. Ермак, А.В. Кравченко, Б.М. Груздев // Терапевт. арх. 2004. № 4. С. 1820.
13. Іванкова, О.В. Частота первинної медикаментозної резистентності у хворих на туберкульоз легень за два роки у двох лікувальних закладах м. Києва [Текст] / О.В. Іванкова // Укр. пульмонол. журн. 2003. № 2. С. 187.
14. Использование опросника качества жизни (версия ВООЗ) [Текст] / Пособие для врачей и психологов / МЗ Российской Федерации. СПБ, 1998. 56 с.
15. Клинико-биохимический статус больных туберкулезом легких с сопутствующими хроническими гепатитами В и/или С [Текст] / Т.И. Петренко, В.А. Краснов, Ю.М. Харламова и др. // Пробл. туберкулеза. 2006. № 3. С. 2226.
16. Козачок, М.М. Роль та місце есенціальних фосфоліпідів у лікуванні хронічних дифузних хвороб печінки [Текст] / М.М. Козачок, Г.В. Осьодло, Т.В. Куц / Сучасна гастроентерологія. 2006. № 4. С. 7379.
17. Компендиум. Лекарственные препараты [Текст]. Киев : Морион, 2006. Описание активных веществ. С. 143.
18. Лапач, С.М. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Exсel. [Текст] / С.М. Лапач, А.В. Чубенко, П.М. Бабич. К. : Морион, 2000. 320 с.
19. Лебедева, Н.О. Формирование мотивации к лечению у больных туберкулезом легких[Текст] / Н.О. Лебедева, Е.В. Сухова // Пробл. туберкулеза. 2006. № 12. С. 3236.
20. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза генотипа Beijing в местах лишения свободы Архангельской области [Текст] / О.С. Тунгусова, А.О. Марьяндышев, Г. Бьюне и др. / Пробл. туберкулеза. 2004. № 8. С. 3540.
21. Леоненко, О.М. Імунологічні показники у хворих на туберкульоз в процесі лікування, в тому числі й при супутньому ВІЛ-інфікуванні [Текст] / О.М. Леоненко // Збірн. наук. праць співроб. КМАПО ім. П.Л. Шупика. 2004. Вип. 13., кн. 1. С. 288294.
22. Леоненко, О.М. Рентгенологічні особливості туберкульозу у ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД [Текст] / О.М. Леоненко // Укр. пульмонол. журн. 2005. № 1. С. 2429.
23. Леоненко, О.М. Виявлення, клінічний перебіг та лікування туберкульозу в інфікованих вірусом імунодефіциту людини осіб та хворих на синдром набутого імунодефіциту [Текст] : автореф. дис. канд. мед. наук : 24.06.05. / Оксана Михайлівна Леоненко; Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України. Київ, 2005. 20 с.
24. Лечение больних с сочетанной инфекцией ВИЧ и туберкулёзом [Текст] / А.И. Щелканова, А.В. Кравченко, В.И. Чуканов, Г.Б. Касаткин // Пробл. туберкулеза. 2002. № 12. С. 3942.
25. Медикаментозна резистентність мікобактерій туберкульозу в Одеській області України та фактори ризику розповсюдження резистентного туберкульозу : дані проспективного дворічного дослідження [Текст] / О.К. Асмолов, В.В. Ніколаєвський, В.Й. Кресюн та ін. / Укр. пульмонол. журн. 2005. № 2. С. 915.
26. Медикаментозна резистентність мікобактерій туберкульозу, що були виділені від хворих в Миколаївській області України протягом 20002002 рр. [Текст] / Н.А. Левицька, Ю.І. Бажора, В.В. Ніколаєвський і ін. / Укр. пульмонол. журн. 2003. № 4. С. 1720.
27. Мельник, В.М. Неефективне комплексне лікування хворих на туберкульоз легень, його причини й шляхи подолання [Текст] : Автореф. дис. д-ра. мед. наук : 28.03.95 / Мельник Василь Михайлович; Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України. Київ, 1995. 42 с.
28. Мельник, В.М. Эпидемиологическое значение эффективности лечения больных туберкулезом [Текст] / В.М. Мельник // Пробл. туберкулеза. 2002. № 4. С. 59.
29. Мельник, В.М. Социальные и медицинские проблемы туберкулеза в Украине [Текст] / В.М. Мельник, В.В. Волошина // Пробл. туберкулеза. 2004. № 2. С. 2224.
30. Мельник, В.М. Профілактика, діагностика та лікування поєднань туберкульозу з ВІЛ/СНІДом [Текст] / В.М. Мельник, Т.А. Александріна, С.О. Черенько // Укр. хіміотерапевт. журн. 2005. № 12. С. 113118.
31. Мельник, В.П. Туберкульоз і СНІД (проблеми і перспективи) [Текст] / В.П. Мельник, О.М. Леоненко // Збірн. наук. праць співроб. КМАПО ім. П.Л. Шупика. 2002. Вип. 11., кн. 3. С. 137141.
32. Мельник, В.П. Туберкулез и синдром приобретенного иммунодефицита [Текст] / В.П. Мельник, О.М. Леоненко, Л.А. Колос // Укр. пульмонол. журн. 2003. № 3. С. 1314.
33. Мельник, В.М. ВИЧ-инфекция и СПИД при туберкулезе [Текст] / В.М. Мельник, О.М. Леоненко // Doctor. 2003. № 6. С. 4346.
34. Мельник, В.П. Захворюваність та летальність хворих на туберкульоз у поєднанні з ВІЛ-інфікуванням та СНІДом [Текст] / В.П. Мельник, Т.Г. Світлична // Укр. пульмонол. журн. 2006. № 2. С. 3436.
35. Методика оцінки якості життя Всесвітньої організації охорони здоров’я. Українська версія [Текст] / під ред. С.В. Пхіденко. Дніпропетровськ : Пороги, 2001. 59 с.
36. Мишин, В.Ю. К проблеме оптимизации и доказательности современных режимов химиотерапии туберкулёза легких [Текст] / В.Ю. Мишин, В.И. Чуканов, И.А. Васильева // Пробл. туберкулёза. 2004. № 8. С. 711.
37. Мишин, В.Ю. Эффективность стандартного режима химиотерапии при лечении впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением [Текст] / В.Ю. Мишин, В.И. Чуканов, С.В. Вылегжанин // Пробл. туберкулеза. 2001. № 7. С. 1318.
38. Множественная лекарственная устойчивость микобактерий и её влияние на эффективность лечения больных туберкулезом в пенитенциарных учреждениях Архангельской области [Текст] / А.О. Марьяндышев, Н.И. Низовцева, П.Г. Гломозда и др. / Пробл. туберкулеза. 2005. № 5. С. 1921.
39. Молекулярные механизмы устойчивости к рифампицину и изониазиду клинических штаммов Mycobacterium tuberculosis [Текст] / В.Н. Степаншина, Е.А. Панферцев, Г.Н. Митрофанова и др. // Пробл. туберкулеза. 2000. № 1. С. 3236.
40. Наказ МОЗ України № 45 від 06 лютого 2002 р. Про затвердження інструкції з бактеріологічної діагностики туберкульозної інфекції” [Текст].
41. Наказ МОЗ України № 318 від 24.05.2006 р. Протокол про впровадження DOTS-стратегії в Україні”[Текст].
42. Наказ МОЗ України № 384 від 09.06.2006 р. Про затвердження протоколу надання медичної допомоги хворим на туберкульоз” [Текст].
43. Наказ МОЗ України № 385 від 09.06.2006 р. Про затвердження інструкцій щодо надання допомоги хворим на туберкульоз” [Текст].
44. Наказ МОЗ та АМН України № 412 від 24.05.2006 р. Посібник з питань боротьби з туберкульозом на основі міжнародних стандартів з контролю за туберкульозом”[Текст].
45. Обоснование дифференцированного использования неспецифических патогенетических средств в комплексном лечении больных туберкулезом легких [Текст] / С.В. Старостенко, Р.П. Селицкая, А.М. Салпагаров и др. // Пульмонология. 2001. № 1. С. 1215.
46. Особливості перебігу ВІЛ-інфекції/СНІДу в Україні: аналіз клінічної стадії СНІДу [Текст] / А.М. Щербінська, С.М. Антоняк, О.М. Кравченко и др. // Укр. журн. дерматології, венерології, косметології. 2002. № 4. С. 6062.
47. Особенности течения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных и меры его профилактики [Текст] / О.П. Фролова, А.Г. Рахманова, А.А. Приймак и др. // Журн. микробиол., эпидемиол., иммунобиол. 1999. № 1. С. 6769.
48. Особенности течения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных больных [Текст] / Г.Т. Хаудамова, Б.К. Аруинова, Н.Ш. Бидайбаев и др. // Пробл. туберкулеза. 2001. № 5. С. 3436.
49. Попов, С.А. Компоненты монитортнга лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза для оценки эффективности национальной программы противотуберкулезной помощи населению [Текст] / С.А. Попов, И.Р. Дорожкова, И.М. Медведева // Пробл. туб. 2001. № 1. С. 1820.
50. Перельман, М.И. Ситуация с туберкулезом в России и выполнение федеральной программы по борьбе с ним [Текст] / М.И. Перельман // Пробл. туберкулеза. 2001. № 8. С. 35.
51. Перельман, М.И. Основные итоги противотуберкулезной работы в России в 2001 г. [Текст] / М.И. Перельман // Пробл. туберкулеза. 2003. № 2. С. 311.
52. Процюк, Р.Г. Особливості перебігу туберкульозу легень у ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД [Текст] / Р.Г. Процюк // Укр. пульмонол. журн. 2007. № 4. С. 913.
53. Распространенность и структура лекарственной устойчивости M. tuberculosis у больных, находившихся на стационарном лечении в институте фтизиатрии и пульмонологии в 2000 2002 гг. [Текст] / Ю.И. Фещенко, А.А. Журило, А.И. Барбова и др. // Укр. хіміотерапевт. журн. 2003. № 34. C. 36.
54. Результати вивчення in vitro антимікобактеріальної активності препаратів фторхінолонового ряду та деяких інших груп [Текст] / Мельник В.П., Панасюк О.В., Панасюк В.О. та інші.// Збірник наукових праць співробітників НМАПО ім. П.Л. Шупіка. 2007. Випуск 16. Книга 2. С. 426431.
55. Рекомендации по снижению заболеваемости туберкулёзом среди населения с высокой распространённостью ВИЧ-инфекции [Текст] / О.П. Фролова, А.В. Кравченко, Ф.А. Батыров, В. Якубовяк. Москва, 2004. 55 с.
56. Ретроспективне дослідження первинної медикаментозної резистентності M. tuberculosis у вперше виявлених хворих на туберкульоз легень по м. Києву за 20022003 рр. [Текст] / О.А. Журило, А.І. Барбова, М.Т. Клименко та ін. // Укр. пульмонол. журн. 2004. № 3. C. 810.
57. Ридер, Г.Л. Эпидемиологические основы борьбы с туберкулёзом [Текст] / Г.Л. Ридер / Пер. с англ. М. : Издательство Весь Мир”, 2001. С. 78132.
58. Світлична, Т.Г. Туберкульоз в поєднанні з ВІЛ-інфекцією : особливості діагностики та лікування в умовах туберкульозного стаціонару [Текст] / Т.Г. Світлична // Укр. пульмонол. журн. 2007. № 4. С. 1415.
59. Ситуація з мультирезистентного та полірезистентного туберкульозу в м. Києві [Текст] / О.А. Журило, Л.В. Турченко, М.Т. Клименко, А.І. Барбова // Укр. пульмонол. журн. 2002. № 34. C. 3639.
60. Скопин, М.С., Батыров Ф.А., Корнилова З.Х. Распространенность туберкулеза органов брюшной полости и особенности его выявления [Текст] / М.С. Скопин, Ф.А. Батыров, З.Х. Корнилова // Пробл. туберкулеза. 2007. № 1. С. 2531.
61. Совершенствование технологии химиотерапии туберкулеза легких, отягощенного сопутствующими заболеваниями [Текст] / С.С. Гаврильев, В.П. Николаев, М.К. Винокурова и др. / Пробл. туберкулеза. 2001. № 4. С. 813.
62. Соколова, Г.Б. Пути повышения эффективности лечения больных туберкулезом [Текст] / Г.Б. Соколова, А.Д. Куничан, Г.Б. Можокина // Практ. врач. 1997. № 9. С. 2425.
63. Cолонинка, Г.Я. Інфікування мікобактеріями та профілактика захворювання на туберкульоз серед студентів [Текст] : автореф. дис. канд. мед. наук : 02.07.06/ Григорій Ярославович Солонинка; Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України. Київ, 2006. 18 с.
64. Структура вторичных заболеваний у больных ВИЧ-инфекцией в России [Текст] / Т.Н. Ермак, А.В. Кравченко, О.Г. Юрин, В.В. Покровський // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 1999. № 1. С. 8081.
65. Ткач, О.А. Чутливість мікобактерій туберкульозу до сучасних антимікобактеріальних препаратів у хворих на деструктивний туберкульоз легень [Текст] / О.А. Ткач // Укр. пульмонол. журн. 2004. № 4. С. 3841.
66. Туберкулез при ВИЧ-инфекции [Текст] / М.И. Краснов, О.В. Мотлохова, А.В. Сохань // Медицина сегодня и завтра. 2006. № 2. С. 6567.
67. Туберкульоз в Україні : [Текст] / під ред. В.М. Князевича // Аналітично-статистичний довідник. Київ, 2008. 75 с.
68. Частота и структура лекарственной устойчивости МБТ у заболевших контактных и источников инфекции [Текст] / О.В. Гращенкова, Б.И. Вишневский, Т.Ф. Оттен и др. // Туберкулёз сегодня : проблемы и перспективы. 2000. С. 194195.
69. Черенько, С.О. Епідеміологічний нагляд за ситуацією щодо захворюваності на туберкульоз та ВІЛ/СНІД в Україні [Текст] / С.О. Черенько, Т.А. Александріна // Укр. мед. часопис. 2004. № 3 (41) С. 6976.
70. Черенько, С.О. Порівняльна ефективність фторхінолонових препаратів в лікуванні полірезистентного туберкульозу легень [Текст] / С.О. Черенько // Укр. мед. часопис. 1999. № 13/8. C. 7174.
71. Черенько, С.О. Раціональний вибір фторхінолонів для лікування хворих на туберкульоз та порівняльна оцінка їх переносимості при тривалому застосуванні [Текст] / С.О. Черенько, О.В. Іванкова // Укр. пульмонол. журн. 2005. № 4. С. 2126.
72. Черенько, С.О. Ефективність ломефлоксацину у лікуванні хворих на мультирезистентний туберкульоз легень [Текст] / С.О. Черенько, М.Т. Клименко, Ж.Е. В’ялих // Укр. пульмонол. журн. 2002. № 4. С. 3841.
73. Черенько, С.О. Ступінчаста терапія із застосуванням ципрофлоксацину при мультирезистентному туберкульозі легень [Текст] / С.О. Черенько, О.Р. Тарасенко // Укр. хіміотерапевт. журн. 2002. № 34. C. 4144.
74. Чуканов, В.И. Частота и характер побочных реакций при лечении больных туберкулёзом легких [Текст] / В.И. Чуканов, Г.О. Каминская, Э. Ливчане // Проблемы туберкулёза и болезней легких. 2004. № 10. С. 610.
75. Фещенко, Ю.І. Етапи боротьби з туберкульозом та DOTS програма [Текст] // Ю.І. Фещенко // Укр. мед. часопис. 2005. № 6. С. 310.
76. Фещенко, Ю.І. Стан і проблеми протитуберкульозної допомоги населенню України та шляхи її поліпшення [Текст] / Ю.І.