ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ В-КЛІТИННОЇ ХРОНІЧНОЇ ЛІМФОЦИТАРНОЇ ЛЕЙКЕМІЇ ЗАЛЕЖНО ВІД МОЛЕКУЛЯРНОЇ ХАРАКТЕРИСТИКИ ГЕНІВ ВАЖКИХ ЛАНЦЮГІВ ІМУНОГЛОБУЛІНІВ

Короткий опис

Державна установа
Науковий центр радіаційної медицини АМН України”

На правах рукопису

Філоненко Ірина Анатоліївна

УДК 616.98:[578.825:616.155.392]:614.876

ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ В-КЛІТИННОЇ ХРОНІЧНОЇ ЛІМФОЦИТАРНОЇ ЛЕЙКЕМІЇ ЗАЛЕЖНО ВІД МОЛЕКУЛЯРНОЇ ХАРАКТЕРИСТИКИ ГЕНІВ ВАЖКИХ ЛАНЦЮГІВ ІМУНОГЛОБУЛІНІВ

14.01.31 гематологія та трансфузіологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник
доктор медичних наук
Абраменко Ірина Вікторівна

Київ — 2009

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

4

ВСТУП

6

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

13

1.1. Маркери прогнозу хронічної лімфоцитарної лейкемії

13

1.2. Особливості структури імуноглобулінового рецептора В-клітин у хворих на хронічну лімфоцитарну лейкемію

21

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

32

2.1. Характеристика обстежених хворих

32

2.2. Імунофенотипування мононуклеарів периферичної крові обстежених хворих

36

2.3. Дослідження мутаційного статусу генів варіабельних ділянок важких ланцюгів імуноглобулінів

38

2.4. Статистичний аналіз отриманих результатів

41

РОЗДІЛ 3. КЛІНІКО-ГЕМАТОЛОГІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ХВОРИХ НА ХРОНІЧНУ ЛІМФОЦИТАРНУ ЛЕЙКЕМІЮ В-КЛІТИННОГО ПОХОДЖЕННЯ ЗАЛЕЖНО ВІД МУТАЦІЙНОГО СТАТУСУ IgVH ГЕНІВ ТА ЕКСПРЕСІЇ ОКРЕМИХ IgVH ГЕНІВ ПАТОЛОГІЧНИМИ КЛІТИНАМИ

42

РОЗДІЛ 4. ЕКСПРЕСІЯ IgVH ГЕНІВ У ОБСТЕЖЕНИХ ХВОРИХ НА ХРОНІЧНУ ЛІМФОЦИТАРНУ ЛЕЙКЕМІЮ

55

РОЗДІЛ 5. КЛІНІКО-ГЕМАТОЛОГІЧНІ ОЗНАКИ В-КЛІТИННОЇ ХРОНІЧНОЇ ЛІМФОЦИТАРНОЇ ЛЕЙКЕМІЇ ЗАЛЕЖНО ВІД МУТАЦІЙНОГО СТАТУСУ IgVH ГЕНІВ ТА ЕКСПРЕСІЇ ОКРЕМИХ IgVH ГЕНІВ ПАТОЛОГІЧНИМИ КЛІТИНАМИ

67

РОЗДІЛ 6. ЗНАЧЕННЯ ОКРЕМИХ МАРКЕРІВ ДЛЯ ПРОГНОЗУ ЕФЕКТИВНОСТІ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ХРОНІЧНУ ЛІМФОЦИТАРНУ ЛЕЙКЕМІЮ

84

РОЗДІЛ 7. КЛІНІКО-ГЕМАТОЛОГІЧНІ ТА МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНІ МАРКЕРИ ПРОГНОЗУ ПЕРЕБІГУ ХРОНІЧНОЇ ЛІМФОЦИТАРНОЇ ЛЕЙКЕМІЇ

101

7.1. Значення окремих маркерів для прогнозу прогрессії захворювання у хворих на хронічну лімфоцитарну лейкемію

101

7.2. Значення окремих маркерів для прогнозу загального виживання хворих на хронічну лімфоцитарну лейкемію

106

РОЗДІЛ 8. ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

118

ВИСНОВКИ

131

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

133

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

134

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

а.з.

амінокислотні залишки

АІГА

аутоімунна гемолітична анемія

АІТ

аутоімунна тромбоцитопенія

анти-PPS антитіла

антитіла, спрямовані проти антигенів (полісахаридів polysaccharides) Streptococcus pneumonia

ВГЛ-Л

лейкемія з великих грануловмісних лімфоцитів

ВКЛ

волосатоклітинна лейкемія

В-ХЛЛ

В-клітинна хронічна лімфоцитарна лейкемія

Ген АТМ

ген атаксії-телангіоектазії мутований

ЕБВ

Ебштейн-Бар вірус

ЗЕ

загальна ефективність (лікування)

ЛДГ

Лактатдегідрогеназа

М

випадок ХЛЛ з мутованими IgVH генами

НЗЛ

неходжкінська злоякісна лімфома

ПЗ

прогресія захворювання

ПЛР

полімеразна ланцюгова реакція

ПР

повна ремісія (захворювання)

ПХТ

поліхіміотерапія

СС

стабілізація стану

ФЦ

поліхіміотерапія за схемою флударабін + циклофосфамід”

ХЛПЗ

хронічні лімфопроліферативні захворювання

ЦМВ

Цитомегаловірус

ЧР

часткова ремісія (захворювання)

CD

кластери диференціювання

D

гени diversity - різноманіття

FISH

флуоресцентна гібридизація in situ

HCDR

регіон важких ланцюгів молекули імуноглобуліна, що визначає комплементарність до антигена (complementarity-determing region)

Ig

імуноглобуліни

IgVH

варіабельна ділянка важких ланцюгів імуноглобулінів

J

гени joining - поєднання

MAS

середній відсоток гомології між нуклеотидними послідовностями (mean alignment score)

MBL

моноклональний В-клітинний лімфоцитоз

OR

відношення шансів (odds ratio)

OS

загальне виживання хворих (overall survival)

PFS

виживання без прогресії (progression free survival)

SHM

соматичні гіпермутації

TFS

період, протягом якого хворий не потребує проведення терапії (treatment free survival)

UM

випадок ХЛЛ з немутованими IgVH генами

X-HІgM синдром

Х-асоційований синдром гіперпродукції IgM

ВСТУП
Актуальність теми. Хронічна лімфоцитарна лейкемія В-клітинного походження (В-ХЛЛ) найбільш поширена форма онкогематологічних захворювань дорослих в Україні, країнах Європи та США [2, 4, 27, 48]. Захворювання характеризується прогресивним накопиченням в крові, кістковому мозку, лімфатичних вузлах та інших лімфоїдних органах зрілих В-лімфоцитів малого розміру з типовим фенотипом (CD19+, CD5+, CD23+) та низькою експресією В-клітинного рецептора [56, 101]. Незважаючи на гомогенність клітинного субстрату, перебіг В-ХЛЛ суттєво відрізняється у окремих хворих. Це стосується клініко-гематологічних проявів на момент діагностики захворювання, терміну необхідності початку лікування, відповіді на терапію, розвитку ускладнень, загального виживання. Якщо приблизно третина хворих не потребує лікування впродовж тривалого часу (десятки років), у третини відносно сприятливий перебіг захворювання через 2-4 роки змінюється його прогресуванням, а ще у третини хворих перебіг захворювання має злоякісний характер вже на момент появи перших клінічних проявів і хворі потребують термінового початку терапії. Тому пошук та визначення прогностичних критеріїв при ХЛЛ з метою своєчасної діагностики та лікування є актуальним завданням.
Тривалий час прогноз захворювання базувався виключно на клініко-гематологічних ознаках, за допомогою яких визначались стадії ХЛЛ (Rai et al., 1975, 1987; Binet et al., 1987). В 1999 р. Damle et al. та Hamblin et al. запропонували виділення двох окремих підтипів В-ХЛЛ на основі наявності соматичних гіпермутацій в генах варіабельних ділянок важких ланцюгів імуноглобулінів (IgVH), які суттєво відрізнялись за перебігом захворювання та загальним виживаням хворих [108, 190]. Однак спрогнозувати всі особливості перебігу ХЛЛ не вдалось, що стало поштохом для дослідження інших маркерів, асоційованих зі структурою IgVH генів. Виявилось, що у значної кількості хворих (до 20%) експресуються близькі за структурою послідовності, що вказує на роль однакового антигенного стимулу [62, 66, 140, 149, 183]. На цій підставі виникла гіпотеза щодо значення персистуючої антигенної стимуляції у розвитку (промоції) В-ХЛЛ [55]. До теперішнього часу точна природа антигенів, що задіяні в патогенезі ХЛЛ, не визначена. Передбачається, що це аутоантигени та екзоантигени вірусів і бактерій, які широко розповсюджені в популяції. Антигени, зв’язуючись з В-клітинним рецептором для антигена, призводять до активації каскаду внутрішньоклітинної передачі сигналу та проліферації клітин (Lanemo et al., 2008). В деяких випадках лейкемічні клітини резистентні до антигенного стимулу (вважається, що саме це характерно для хворих з мутованим статусом IgVH генів). В інших (немутований статус IgVH генів) постійна дія антигенного стимулу є фактором, який стимулює проліферацію патологічного клону В-лімфоцитів (Véronèse et al., 2008).
В останні роки з’явились свідчення, що саме природа антигенного стимулу є важливим фактором, який обумовлює передачу сигналу через В-клітинний рецептор для антигена та виживання лейкемічних клітин. Це передусім дослідження Tobin et al. [66], які показали, що перебіг захворювання у хворих з експресією гена IgVH3-21, який кодує амінокислотну послідовність аспарагінова кислота - метіонін аспарагін аланін метіонін аспарагінова кислота валін (DMNAMDV), є несприятливим, незалежно від його мутаційного статусу. В 2007 р. були опубліковані дослідження Matthews et al. [194] щодо несприятливого перебігу IgVH3-48- і IgVH3-53-позитивних хворих на В-ХЛЛ з мутованим статусом генів.
На жаль, кількість таких робіт ще незначна. Це обумовило вибір напрямку дослідження, яке спрямоване на підвищення ефективності прогнозування перебігу хронічної лімфоцитарної лейкемії.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана за планом науково-дослідних робіт ДУ Науковий центр радіаційної медицини АМН України”: Обгрунтувати створення загальнонаціональної системи диференційованого підходу до лікування хворих на злоякісні лімфопроліферативні захворювання шляхом стратифікації на основі стандартизованої діагностики” (номер держреєстрації 0106U002361; 20062008 рр.), Вивчити внесок експресії гомологічних імуноглобулінових рецепторів у патогенез В-клітинної лімфоцитарної лейкемії в осіб, що постраждали внаслідок Чорнобильської катастрофи, для прогнозування перебігу захворювання” (номер держреєстрації 0108U000620; 20082010 рр.).
Мета дослідження - виявити вплив молекулярної структури генів варіабельних ділянок важких ланцюгів імуноглобулінів в комплексі з клініко-гематологічними факторами прогнозу на перебіг хронічної лімфоцитарної лейкемії В-клітинного походження.
Завдання дослідження:
1. Дослідити клініко-гематологічні ознаки хворих на В-ХЛЛ.
2. Охарактеризувати спектр та мутаційний статус IgVH генів в групі обстежених хворих на В-ХЛЛ.
3. Провести співставлення клініко-лабораторних та молекулярно-генетичних (структура IgVH генів) характеристик В-ХЛЛ для оцінки особливостей клінічної картини захворювання.
4. Визначити термін початку протипухлинної терапії та оцінити результати лікування хворих на В-ХЛЛ залежно від молекулярних ознак патологічного клону.
5. Створити комплекс критеріїв з урахуванням молекулярно-генетичних ознак пухлинних клітин для оцінки прогнозу прогресування захворювання та виживання хворих.
Об'єкт дослідження - хворі на хронічну лімфоцитарну лейкемію В-клітинного походження.
Предмет дослідження клініко-гематологічні особливості захворювання, імунофенотипові ознаки лейкемічних клітин, структура IgVH генів у В-лімфоцитах пухлинного клону.
Методи дослідження: клініко-гематологічні, цитологічні, імунологічні, молекулярно-генетичні (полімеразна ланцюгова реакція з сіквенсом отриманих продуктів), статистичні.
Наукова новизна результатів дослідження. Вперше отримані нові дані щодо клінічних особливостей перебігу В-ХЛЛ залежно від мутаційного статусу IgVH генів в лейкемічних клітинах, а саме: для хворих з немутованими IgVH генами на противагу хворим з мутованими IgVH генами були характерні В-симптоми на момент діагнозу ХЛЛ, більш високий ініціальний лейкоцитоз, діагностика на пізніх стадіях (СІІІ-CIV), а також розвиток транcформації Ріхтера.
Вперше встановлено, що крім мутаційного статусу, перебіг захворювання залежить від експресії окремих IgVH генів. Так, для хворих з мутованим статусом IgVH генів негативне прогностичне значення мала експресія генів 4-ї родини і гена IgVH3-21, що асоціювалось на момент діагнозу із значною пухлинною масою і пізньою стадією захворювання.
При немутованому статусі генів імуноглобулінів вперше встановлена асоціація експресії генів IgVH3-11 і IgVH1-69 з розвитком аутоімунних ускладнень на фоні проведення терапії. Вперше серед хворих з немутованими генами виділена підгрупа хворих з експресією генів IgVH1-69 з гомологічними HCDR3 фрагментами, які мали гірший прогноз загального виживання, швидкості прогресії захворювання та трансформації в синдром Ріхтера.
Показано, що на термін необхідності початку терапії впливали як клініко-гематологічні фактори (гіперлейкоцитоз, велика пухлинна маса, присутність В-симптомів, атипова морфологія лімфоцитів), так і лабораторні мутаційний статус IgVH генів та експресія антигена CD38. Кількість досягнутих повних і часткових ремісій захворювання не залежала від молекулярно-генетичних особливостей лейкемічних клітин, але тривалість відповіді на терапію і І-ї, і ІІ-ї ліній була вдвічі більшою у хворих з мутованими порівняно з немутованими IgVH генами.
Отримані нові факти щодо значення лабораторних прогностичних чинників для хворих на ХЛЛ на різних стадіях захворювання згідно класифікацій Binеt і Rai. За допомогою одно- та мультифакторного регресійного аналізу визначено найбільш вагомі прогностичні показники виживання хворих, прогресії захворювання, терміну необхідності початку терапії.
Практичне значення отриманих результатів. На основі отриманих даних про значення молекулярно-генетичних ознак субстратних клітин розроблено комплекс прогностичних критеріїв для оцінки перебігу В-ХЛЛ. Так, для хворих на ранніх стадіях захворювання (А0-І) найбільш важливими чинниками прогнозу виживання, прогресії та терміну необхідності початку терапії є мутаційний статус IgVH генів. На розгорнутих стадіях (ВІІ) ХЛЛ мутаційний статус визначає виживання хворих, водночас основними маркерами прогнозу прогресії і терміну початку терапії виступають клініко-гематологічні ознаки на момент діагнозу (присутність В-симптомів, гіперлейкоцитоз, гіперпластичний синдром та атипова морфологія лейкемічних клітин). Для хворих в стадії С жодна з прогностичних ознак, що аналізувались, не впливає на тривалість виживання та тривалість періоду без прогресії захворювання.
Визначена група хворих (немутовані IgVH гени, експресія антигена CD38 на лейкемічних клітинах вище за 30%), які мають коротку відповідь на лікування І лінії і потребують наступного продовження терапії. Ці дані сприятимуть оптимізації тактики лікування хворих.
Виділена група хворих з експресією немутованих генів IgVH1-69 і IgVH3-11, які мають підвищений ризик розвитку аутоімунних ускладнень (odds ratio = 5,56; 95% довірчий інтервал 1,38 22,21; р = 0,009).
Отримані дані використовуються у клінічній діяльності гематологічних відділень Полтавської обласної клінічної лікарні, 5-ї міської комунальної лікарні міста Львова, Черкаського обласного онкодиспансера.
Особистий внесок здобувача. Дисертацію виконано у відділі клінічної імунології Інституту клінічної радіології ДУ НЦРМ АМН України” (керівник д.мед.н., проф. Д.А. Базика). Автором самостійно проведений аналіз наукових літературних даних, обгрунтовані актуальність і необхідність дослідження, його мета і задачі, сформована група хворих для дослідження. Дисертант самостійно проводила обстеження хворих, лікування та моніторинг після завершення терапії. Автор особисто здійснювала забір матеріалу для дослідження, отримання РНК із мононуклеарів периферичної крові. Самостійно сформована база даних та проведена статистична їх обробка з наступною інтерпретацією. Особисто виконане написання всіх розділів дисертаційної роботи, створення ілюстративного матеріалу, здійснено аналіз і узагальнення отриманих результатів, підготовлено до публікації основні матеріали дисертаційної роботи, сформульовані висновки і практичні рекомендації.
Імунофенотипові дослідження проводили на базі відділу клінічної імунології ІКР ДУ НЦРМ АМН України” спільно з д.мед.н., проф. Д.А. Базикою, науковими співробітниками к.б.н. Н.А. Голярник, к.б.н. І.М. Іллєнко, О.Л. Мазніченко; полімеразну ланцюгову реакцію спільно з ст.н.с. відділу клінічної імунології к.б.н. Н.І. Білоус.
Апробація результатів дисертаційної роботи. Результати досліджень наукової роботи викладено на Вченій раді Інституту клінічної радіології ДУ Науковий центр радіаційної медицини АМН України” (26.02.2009), V з'їзді гематологів та трансфузіологів України (Вінниця, 2008), Всеукраїнській науково-практичній конференції Актуальні питання діагностики та лікування захворювань крові” (Яремча, 2008), 11 Конгресі Європейської асоціації гематологів (Амстердам, 2006), ХІ Конгресі Світової Федерації Українських Лікарських Товариств (Полтава, 2006), Науково-практичній конференції Гематологія і трансфузіологія: фундаментальні та прикладні питання” (Київ, 2005).
Публікації. За результатами досліджень опубліковано 8 наукових праць, з них - 4 статті у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 4 тези доповідей.
Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається із вступу, 8 розділів основної частини (огляд літератури, матеріали та методи дослідження, три розділи власних досліджень, аналіз та узагальнення результатів досліджень), висновків, практичних рекомендацій та списку використаних літературних джерел. Робота ілюстрована 35 таблицями і 39 рисунками. Повний обсяг дисертації 156 сторінок. Список літератури містить 204 джерела (34 кирилицею та 170 латиницею).

Список літератури

ВИСНОВКИ

В дисертаційній роботі представлено нове вирішення важливої наукової задачі в гематології, а саме: встановлено значення молекулярної структури генів варіабельних ділянок важких ланцюгів імуноглобулінів для оцінки особливостей перебігу і прогнозу хронічної лімфоцитарної лейкемії В-клітинного походження, а також ефективності лікування хворих.
1. Серед молекулярних ознак лейкемічних клітин при ХЛЛ найбільше прогностичне значення мав мутаційний статус IgVH генів, який визначав термін початку терапії, прогресії захворювання, загального виживання хворих. Додаткове значення встановлено для експресії окремих IgVH генів.
2. Для хворих з мутованими IgVH генами негативне прогностичне значення мала експресія генів 4-ї родини, яка була асоційована із значною пухлинною масою на момент постановки діагнозу та діагностикою захворювання у пізніх стадіях, та експресія IgVH3-21 гена (розвиток аутоімунної гемолітичної анемії та вторинної пухлини).
3. Хворі на ХЛЛ з експресією немутованих генів IgVH3-11 і IgVH1-69 є групою ризику щодо розвитку аутоімунних ускладнень (OR = 5,56; р =0,009). Одночасне визначення експресії антигена CD38 підвищує ефективність прогнозу.
4. Хворі з експресією немутованого IgVH1-69 гена з гомологічними HCDR3 фрагментами становлять групу ризику щодо можливої трансформації в синдром Ріхтера (OR = 6,36; р = 0,027).
5. На тривалість періоду, протягом якого хворий не потребує лікування (TFS), впливали мутаційний статус IgVH генів та експресія антигена CD38. Показники доповнювали один одного.
6. Загальна ефективність лікування (кількість досягнутих повних і часткових ремісій) не розрізнялась залежно від молекулярно-генетичних особливостей лейкемічних клітин. Водночас, хворі з мутованими IgVH генами мали вдвічі більш тривалу відповідь на лікування, ніж хворі з немутованими IgVH генами. Крім того, хворі з немутованими IgVH генами та високою експресією антигена CD38 частіше потребували проведення терапії ІІ та ІІІ ліній.
7. Найбільш значущим маркером прогнозу загального виживання, прогресії та терміну необхідності початку терапії для хворих на В-ХЛЛ на ранніх стадіях захворювання (А0-АІ) був мутаційний статус IgVH генів.
8. Для хворих на розгорнутих стадіях захворювання (ВІІ) основними маркерами прогнозу прогресії і терміну початку терапії були клініко-гематологічні ознаки на момент діагнозу (присутність В-симптомів, гіперлейкоцитоз, велика маса пухлини та атипова морфологія лейкемічних клітин). Для прогнозу загального виживання зберігав значення мутаційний статус IgVH генів.
9. Для хворих на стадії С жодна з прогностичних ознак, що аналізувались, не мала впливу на тривалість загального виживання та тривалість періоду без прогресії захворювання.
10. В комплекс прогностичних ознак для визначення прогнозу ХЛЛ повинні входити такі показники, як стадія захворювання, присутність негативних клініко-гематологічних ознак (В-симптоми, гіперлейкоцитоз, велика маса пухлини та атипова морфологія лейкемічних клітин), визначення мутаційного статусу IgVH генів та експресії антигена CD38.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для прогнозу перебігу хронічної лімфоцитарної лейкемії у хворих необхідно проводити визначення мутаційного статусу генів варіабельних ділянок важких ланцюгів імуноглобулінів та експресії антигена CD38 на момент первинної діагностики захворювання. Це дозволить спрогнозувати загальне виживання хворих, швидкість прогресії захворювання, тривалість періоду, протягом якого хворий не потребує терапії, ефективність лікування, вірогідність необхідності проведення терапії ІІ та ІІІ ліній, ризик розвитку трансформації в синдром Ріхтера.
2. Хворі з експресією немутованих генів IgVH1-69 і IgVH3-11 складають групу ризику щодо розвитку аутоімунних ускладнень на фоні проведення лікування. Рекомендовано в процесі терапії проводити моніторинг концентрації анти-еритроцитарних, анти-тромбоцитарних антитіл у сироватці крові, що допоможе попередити розвиток клінічних проявів аутоімунних реакцій у таких хворих.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

1. Абраменко И.В., Крячок И.А. Имунофенотипические и молекулярно-генетические особенности опухолевых клеток при В-клеточном хроническом лимфолейкозе как факторы прогноза заболевания // Укр. мед. часопис. 2003. - №6. С. 38 44.
2. Волкова М.А. Клиническая онкогематология. М.: Медицина, 2001. - 576 с.
3. Волкова М.А., Бялик Т.Е. Ритуксимаб в терапии аутоиммунных осложнений при хроническом лимфолейкозе // Гематология и трансфузиология. 2006. - №3. С. 11 17.
4. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. Изд. 3-е в 3-х томах. Т.2. М.: Ньюдиамед, 2003. 277 с.
5. Гайдукова С.М., Сивак Л.А. Нові методи лікування В-клітинних неходжкінських лімфом // Сімейна медицина. 2004. - Вип. 222. С. 69 70.
6. Гайдукова С.Н., Третяк Н.Н. Мабтера новая эра в лечении В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза // Здоров'я України. 2008. - №19. С. 58.
7. Гематологія і трансфузіологія / за ред. проф. Гайдукової С.М. Київ: Три крапки, 2001. 752 с.
8. Гусева С.А., Вознюк В.П., Бальшин М.Д. Болезни системы крови: Справочник. Киев: Логос, 2001. 542 с.
9. Ефективність і токсичність флудари, комбінації флудари і циклофосфаміду у хворих на хронічний лімфолейкоз. Результати багатоцентрового дослідження / В.І. Кліменко, І.А. Крячок, В.Г. Бебешко та ін. // Укр. мед. часопис. 2005. - №1-2. С. 98 105.
10.Загоскина Т.П. Эффективность комбинации ритуксимаба, флударабина и циклофосфана при лечении хронического лимфолейкоза // Гематология и трансфузиология. 2006. - №6. С. 12 - 16.
11.Захарцева Л.М., Матлан В.Л., Сивак Л.А. Моноклональные антитела в терапии неходжкинских лимфом // Здоров'я України. 2008. - №19. С. 46 - 47.
12.Клиническая гематология / Под ред. проф. А.Ф. Романовой. Киев: Медицина, 2006. 456 с.
13.Крячок И.А., Бебешко В.Г. Тактика терапии при рефрактерных формах и рецидивах хронического лимфолейкоза // Укр. мед. часопис. 2004. - №3. С. 36 45.
14.Мабтера (ритуксимаб) в первой линии терапии хронической В-клеточной лимфоцитарной лейкемии / С.Н. Гайдукова, О.А. Карнабеда, Л.А. Сивак, Н.Л. Глушко // Укр. ж. гематол. трансфуз. 2007. - №3. С. 11 14.
15.Матлан В.Л. Прогностичні чинники та програми обстеження онкогематологічних хворих // Онкологія. 2007. - №1. С. 56 65.
16.Матлан В.Л. Сучасні підходи до лікування зрілоклітинних негоджкінських лімфом // Онкологія. 2004. - №6. С. 127 134.
17.Никитин Е.А., Грецов Е.М. Минимальная остаточная болезнь при В-клеточном хроническом лимфолейкозе // Совр. онкология. 2006. - №1. С. 34 37.
18.Новик А.А. Классификация злокачественных лимфом. Рекомендации ВООЗ. Санкт-Петербург, Элби, 2000. 125 с.
19.Оптимізація лікування В-клітинних негоджкінських лімфом ритуксимабом у поєднання з флударабіном та циклофосфамідом / О.В. Басова, Н.М. Третяк, Н.В. Горяїнова та ін. // Гематологія і переливання крові. Т. І. 2008. вип. 34. С. 36 40.
20.Опухоли кроветворной и лимфоидной тканей (цитоморфология, иммуноцитохимия, алгоритмы диагностики) / Д.Ф. Глузман, Л.М. Скляренко, В.А. Надгорная. Киев: ДИА, 2008. 196 с.
21.Прогностическое значение мутационного статуса генов вариабельного региона иммуноглобулинов у больных хроническим лимфолейкозом, получавших комбинированную терапию флударабином и циклофосфаном / Е.А. Никитин, Е.А. Стадник, Ю.Ю. Лорие и др. // Тер. архив. 2007. - №7. С. 66 69.
22.Прогностическое значение нарушений клеточного ответа на индукцию р53-зависимого апоптоза у больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом / И.В. Абраменко, И.А. Крячок, А.В. Завгородняя и др. // Укр. ж. гематол. трансфузіол. 2007. - №7. С, 14 18.
23.ПЦР определение В-клеточной клональности: какой электрофоретический метод лучше? / Ю.В. Сидорова, Е.А. Никитин, Н.В. Ружикова, А.В. Судариков // Тер. архив. 2008. - №7. С. 43 47.
24.Рукавицин О.А., Поп В.П. Хронические лейкозы. М.: БИНОМ, 2004. 240 с.
25.Сивкович С.А. Излечение неходжкинских лимфом стало реальным! Создание мабтеры производства компании Хоффанн-Ля Рош отмечено международной премией Галена // Онкология. 2004. - №5. С. 319 320.
26.Стандарти в гематології: Посібник для лікарів / Під ред. Я.І. Виговської, В.Л. Новака. Львів: Кварт, 2002. 165 с.
27.Третяк Н.М. Гематологія. Київ: Зовнішня торгівля, 2005. 234 с.
28.Третяк Н.М. Цитостатична та супровідна терапія гемобластозів. Київ: Автограф, 2007. 174 с.
29.Факторы неблагоприятного прогноза у больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом. Ретроспективный анализ 206 случаев / Е.А. Никитин, Лорие Ю.Ю., А.Л. Меликян и др. // Тер. архив. 2003. - №7. С. 38 47.
30.Факторы прогноза эффективности терапии флударабином больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом после терапии флударабином / И.А. Крячок, И.В. Абраменко, Д.А. Базыка и др. // Онкология. 2005. - №1. С. 39 46.
31.Факторы, влияющие на длительность ремиссии у больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом после терапии флударабином / И.А. Крячок, И.В. Абраменко, В.Г. Бебешко и др. // Онкология. 2005. - №2. С. 164 167.
32.Флудара в таблетках, а также сочетание флудары в таблетках и циклофосфамида у больных хроническим лимфолейкозом. Предварительные результаты многоцентрового нерандомизированного исследования / В.И. Клименко, И.А. Крячок, В.Г. Бебешко и др. // Укр. мед. часопис. 2005. - № 2. С. 84 91.
33.Цитогенетичні методи діагностики лімфоїдних неоплазій / М.О. Вальчук, А.С. Лук'янова, О.О. Шалай та ін. // Гематологія і переливання крові. Т. І. 2008. вип. 34. С.67 71.
34.Шалай О.О. Глікозильні структури мембран злоякісних В-клітин при негоджкінських лімфомах низького ступеня // Гематологія і переливання крові. т. І. 2008. вип. 34. С. 399 402.
35.A high rate of CLL phenotype lymphocytes in autoimmune hemolytic anemia and immune thrombocytopenic purpura / S. Mittal, M.G. Blaylock, D.J. Culligan et al. // Haematologica. 2008. Vol. 93, N1. P. 151 152.
36.A new perspective: molecular motifs on oxidized LDL, apoptotic cells, and bacteria are targets for chronic lymphocytic leukemia antibodies / M.A. Lanemo, E. Hellovist, E. Sidorova et al. // Blood. 2008. Vol. 111, N7. P. 3838-3848
37.A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariante survival analysis / J.L. Binet, A. Auguier, G. Dighiero et al. // Cancer. - 1981. - Vol. 48, N 1. - P. 198 - 205.
38.A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group / N. Harris, E.S. Jaffe, H. Stein et al. // Blood. 1994. Vol. 84. P. 1361 1392.
39.Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia / P. Hillmen, A.B. Skotnicki, T. Robak et al. // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. P. 5616 5623.
40.Analysis of the human VH gene repertoire. Different effects of selection and somatic hypermutation on human peripheral CD5+/IgM+ and CD5-/IgM+ B cells / H.-P. Brezinschek, S.J. Foster, R.I. Brezinschek et al. // J. Clin. Invest. 1997. Vol. 99, N 10. P. 2488 2501.
41.Arp E.W., Wolf P.H., Cherchoway H. Lymphocytic leukemia and exposures to benzene and other solvents in the rubber industry // J. Occup. Med. 1983. Vol.25, N8. 598 -602.
42.Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukemia (the LRF CLL4 Trial): a randomized controlled trial / D. Catovsky, S. Richards, E. Matutes et al. // Lancet. 2007. Vol. 370. P. 230 239.
43.Ataxia telangiectasia mutated-deficient B-cell chronic lymphocytic leukemia occurs in pregerminal center cells and results in defective damage response and unrepaired chromosome damage / T. Stankovic, G.S. Stewart, Ch. Fegan et al. // Blood. 2002. Vol. 99. P. 300 309.
44.Bazyka D, Romanenko A, Bebeshko V. Leukemia in Ukrainian clean-up workers of the Chornobyl accident: epidemiologic and hematologic aspects // Haematologica. 2006. Vol. 91. P. 68.
45.Biological and clinical risk factors of chronic lymphocytic leukemia transformation to Richter syndrome / D. Rossi, M. Cerri, D. Capello et al. // Brit. J. Haematol. 2008. in press.
46.Biology of chronic lymphocytic leukemia: new perspectives / F. Caligaris-Cappio, C. Scielzo, A. Camporeale, P. Ghia // Hematology. 2005. Vol.1. P. 192 195.
47.Brochet X., Lefranc M.-P., Giudicelli V. IMGT-QUEST: the highly customized and integrated system for IG and TR standartized V-J and V-D-J sequence analysis // Nucl. Acids Res. 2008. Vol. 36. W. 503 508.
48.Brunning R.D., McKenna R.W. Tumors of the bone marrow. Washington, DC: Armed Forces Inst. Pathol., 1993. - 406 pp.
49.CD38 and ZAP-70 are functionally linked and mark CLL cells with high migratory potential / S. Deaglio, T. Vaisitti, S. Aydin et al. // Blood. 2007. Vol. 110. P. 4012 4021.
50.CD38 is a prognostic factor in B cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL): comparison of three approaches to analyze its expression / J.G. Boonstra, K. van Lom, A.W. Langerak et al. // Cytometry. 2006. Vol. 70. P. 136 141.
51.CD38 is a signaling molecule in B-cell chronic lymphocytic leukemia cells / S. Deaglio, A. Capobianco, L. Bergui et al. // Blood. 2003. Vol.102. P. 2146 5215.
52.Characterising the TP53-deleted subgroup of chronic lymphocytic leukemia: an analysis of additional cytogenetic abnormalities detected by interphase fluorescence in situ hybridization and array-based comparative genomic hybridisation / H.C. Rudenko, M. Else, C. Dearden et al. // Leuk. Lymphoma. 2008. Vol. 49. P. 1879 1886.
53.Characterization of the human Ig heavy chain antigen binding complementary determining region 3 using a newly developed software algorithm, JOINSOLVER / M.M. Souto-Carneiro, N.S. Longo, D.E. Russ et al. // J. Immunol. 2004. Vol. 172. P. 6790 6802.
54.Characterization of TP53 abnormalities in chronic lymphocytic leukemia / P.D. Thornton, A.M. Gruszka-Westwood, R.A. Hamoudi et al. // The Hematol. J. 2004. Vol. 5. P. 47 54.
55.Chiorazzi N., Ferrarini M. B cell chronic lymphocytic leukemia: lessons learned from studies of the B cell antigen receptor // Annu. Rev. Immunol. 2003. Vol. 21. P. 841 894.
56.Chiorazzi N., Rai K.R., Ferrarini M. Chronic lymphocytic leukemia // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352. P. 80 4 815.
57.Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction // Anal Biochem. 1987. Vol. 162. P. 156 159.
58.Chromosome aberrations evaluated by comparative genomic hybridization in B-cell chronic lymphocytic leukemia: correlation with CD38 expression / L. Ottaggio, S. Viaggi, A. Zunino et al. // Haematologica. 2003. Vol. 88. P. 769 777.
59.Chromosome anomalies detected by interphase fluorescence in situ hybridization: correlation with significant biological features of B-cell chronic lymphocytic leukaemia / G.W Dewald , S.R. Brockman, S.F. Paternoster et al. // Br. J. Haematol. 2003. Vol. 121. P. 287 295.
60.Chronic lymphocytic leukaemias and non-Hodgkin's lymphomas by histological type in farming-animal breeding workers: a population case-control study based on job titles / D. Amadori, O. Nanni, F. Falcini et al. // Occup. Environ. Med. 1995. Vol. 52, N 6. P. 374 379.
61.Chronic lymphocytic leukemia B cells express restricted set of mutated and unmutated antigen receptors / F. Fais, F. Ghiotto, S. Hashimoto et al. // J. Clin. Invest. 1998. Vol. 102. P. 1515 1525.
62.Chronic lymphocytic leukemia B cells of more than 1% of patients express virtually identical immunoglobulins / G.F. Widhopf II, L.Z. Rassenti, T.L. Toy et al. // Blood. 2004. Vol. 104, N 8. P. 2499 2504.
63.Chronic lymphocytic leukemia cells bind and present the erythrocyte protein band 3: possible role as initiators of autoimmune hemolytic anemia / J. Galletti, C. Canones, P. Morande et al. // J. Immunol. 2008. Vol.181, N5. P. 3674 3683.
64.Chronic lymphocytic leukemia with mutated IgVH1-69 usage: a distinct CLL subgroup with more indolent behavior? / L. Galligan, M.A. Gatherwood, C. Matthews et al. // Leuk. Lymphoma. 2008. Vol. 49, N4. P. 648 - 649.
65.Chronic lymphocytic leukemia: novel prognostic factors and their relevance for risk-adapted therapeutic strategies / M. Montillo, T. Hamblin, M. Hallek et al.// The Hematol. J. 2005. - Vol. 90. З. 391 399.
66.Chronic lymphocytic leukemias utiling the VH3-21 gene display highly restricted V2-14 gene use and homologous CDR3s: implicating recognition of a common antigen epitope / G. Tobin, U. Thunberg, A. Johnson et al. // Blood. 2003. Vol. 101, N12. P. 4952-4957.
67.Chronic lymphocytic leukemic (CLL) cells secrete multispecific autoantibodies / B.M. Broker, A. Klajman, P. Yoninou et al. // J. Autoimmun. 1988. Vol. 1, N5. P. 449 481.
68.Classification of non-Hodgkin’s lymphoma / R. Gerald-Marchant, I. Hamblin, K. Lennert et al. // Lancet. 1974. Vol. 2. P. 406 408.
69.Clinical and molecular predictors of disease severity and survival in chronic lymphocytic leukemia / J.B. Weinberg, A.D. Volkheimer, Y. Chen et al. // Am. J. Hematol. 2008. Vol. 83, N1. P.90
70.Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia / K.R. Rai, A. Sawitzky, E.P. Cronkite et al. // Blood. - 1975. - Vol. 46, N 2. - P. 219 - 224.
71.CLL transformation to Richter syndrome carry stereotyped HCDR3 at very high frequency (>50%) and display biased usage of homologous IGVH4-39 genes / S. Varelia, D. Capello, R. Bomben et al. // Haematologica. 2008. Vol. 93, suppl.1 P.28.
72.CLLUI expression levels predict time to initiation of therapy and overall survival in chronic lymphocytic leukemia / A.M. Buhl, J. Jurlander, C.H. Geisler et al. // Eur. J. Haematol. 2006. Vol. 76. P. 455 464.
73.Clonal evolution in chronic lymphocytic leukemia: acquisition of high-risk genomic aberrations associated with unmutated VH, resistance to therapy, and short survival / S. Stilgenbauer, S. Sander, L. Bullinger et al. // Haematologica. 2007. Vol. 92. P. 1242 1245.
74.Common herpesviruses and chronic lymphocytic leukemia: moleculas evidence for a potential link with a subset of patients expressing stereotyped IGHV4-34 B cell receptors / E. Kostareli, A. Hadzidimitriou, N. Stavroyianni et al. // Haematologica. 2008. Vol. 93, suppl. 1. P. 26.
75.Comparison of methods for determining occupational exposure in a case-control interview study of chronic lymphocytic leukemia / M.S. Linet, W.F. Stewart, M.L. Van Natta et al. // J. Occup. Med. 1987. Vol. 29, N2. P. 136 141.
76.Comprehensive characterization of IGHV3-21-expressing B-cell chronic lymphocytic leukemia: an Italian multicenter study / R. Bomben, M. Dal Bo, D. Capello et al, // Blood. 2007. Vol. 109, N 7. P. 2989 2998.
77.Constitutive activation of distinct BCR-signaling pathways in a subset of CLL patients: a molecular signature of anergy / M. Muzio, B. Apollonio, C. Scielzo et al. // Blood. 2008. Vol. 112. P. 188 195.
78.Correlation of 9G4 idiotype with disease activity in patients with systemic lupus erythematosus / D.A. Isenberg, C. McClure, V. Farewell et al. // Ann. Rheum. Dis.- 1998. Vol. 57. P.566-570.
79.Deficiency of the ATM protein expression defines an aggressive subgroup of B-cell chronic lymphocytic leukemia / P. Starostik, T. Manshouri, S. O'Brien et al. // Cancer Res. 1998. Vol. 58. P. 4552 4557.
80.Design and standardization of PCR primers and protocols for detection of clonal immunoglobulin and T-cell receptor gene recombinations in suspect lymphoproliferations: report of the BIOMED-2 Concerted Action BMH4-CT98-3936 / J.J. van Dongen, A.W. Langerak, M. Bruggemann et al. // Leukemia. 2003. Vol. 17, N11. P. 2257 - 2317.
81.Determination of IGHV gene mutational status in chronic lymphocytic leukemia: bioinformatics advances meet clinical needs / F. Davi, R. Rosenquist, P. Ghia et al. // Leukemia. 2008. Vol. 22. P. 212 214.
82.Di Noia J.M., Neuberger M.S. Molecular mechanisms of antibody somatic hypermutation // Annu. Rev. Biochem. 2007. Vol. 76. P. 261 292.
83.Differences in mutational patterns between rheumatoid factors in health and disease are related to variable heavy chain family and germ-line gene usage / M. Borretzen, C. Chapman, J.B. Natvig et al. // Eur. J. Immunol. 1997. Vol.27. P.735-741.
84.Dumont F.J. CAMPATH (alemtuzumab) for the treatment of chronic lymphocytic leukemia and beyond // Expert. Rev. Anticancer Ther. 2002. Vol. 2. P. 23 - 35.
85.Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia / M.J. Keating, S. O'Brien, M. Albitar et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23, N 18. - P. 4079 - 4088.
86.Elevated serum thymidine kinase levels identify a subgroup at high risk of disease progression in early, nonsmoldering chronic lymphocytic leukemia / M. Hallek, I. Langenmayer, C. Nerl et al. // Blood. 1999. Vol. 93. P. 1732 1737.
87.Eradication of minimal residual disease with alemtuzumab in chronic lymphocytic leukemia is associated with prolonged survival and is an appropriate therapeutic endpoint for relapsed CLL / H.A. Sayala, P. Moreton, B. Kennedy et al. // Blood. 2007. Vol. 110. P. 3111a.
88.ERIC recomendations on IGHV gene mutation status analysis in chronic lymphocytic leukemia / P. Ghia, K. Stamatopoulos, C. Belessi et al. // Leukemia. 2007. Vol. 21. P. 1-3.
89.Evidence for the significant role of immunoglobulin light chains in antigen recognition and selection in chronic lymphocytic leukemia / A. Hadzidimitriou, N. Darzentas, F. Murray et al. // Blood. 2008. - Epub ehead of print
90.Evidence of biased immunoglobulin variable gene usage in highly stable B-cell chronic lymphocytic leukemia / D. Capello, A. Guarini, E. Berra et al. // Leukemia. 2004. Vol. 18. P. 1941 - 1947.
91.Expression of the Epstein-Barr virus nuclear antigen-1 (EBNA-1) in the mouse can elicit the production of anti-dsDNA and anti-Sm antibodies / K. Sundar, S. Jacques, P. Gottlieb et al. // J. Autoimmun. 2004. Vol. 23. P. 127 140.
92.Features of the overexpressed V1-69 genes in the unmutated subset of chronic lymphocytic leukemia are distinct from those in the healthy elderly repertoire / R.N. Potter, J. Orchard, E. Critchley et al. // Blood. 2003. Vol. 101. N 8. P. 3082 3084.
93.Five-year follow-up of patients with advanced chronic lymphocytic leukemia treated with allogeneic hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning / M.L. Sorror, B.E. Storer, B.M. Sandmaier et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. Vol. 26. P. 4912 4920.
94.Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia / B.F. Eichhorst, R. Busch, G. Hopfinger et al. // Blood. 2006. Vol. 107. P. 895 - 891.
95.Fludarabine treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia induces a p53-dependent gene expression response / A. Rosenwald, E. Chuang, R. Davis et al. // Blood. 2004. Vol. 104, N 5. P. 1428 1434.
96.Fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia: high response rate and disease eradication / F. Bosch, A. Ferrer, N. Villamor et al. // Clin. Cancer Res. 2008. Vol. 14. P. 155 161.
97.Frampton J.E., Wagstaff A.J. Alemtuzumab // Drugs. 2003. Vol. 63. - 1229 - 1243.
98.From normal to clonal B cells: Chronic lymphocytic leukemia (CLL) at the crossroad between neoplasia and autoimmunity / P. Ghia, C. Scielzo, M. Frenquelli et al. // Autoimmun Rev. 2007. Vol.7, N2. P.127-131.
99.Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia / H. Dohner, S. Stilgenbauer, A. Benner et al. // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 343. P.1910 1916.
100. Geographic patterns and pathogenetic implications of IGVH gene usage in chronic lymphocytic leukemia: the lesson of the IGVH3-21 gene / P. Ghia, K. Stamatopoulos, Ch. Belessi et al. // Blood. 2005. Vol.105, N 4. P.1678 1685.
101. Ghia P. Clues on the origin and behaviour of chronic lymphocytic leukemia cells // Hematology Education: the education program for the annual congress of the European Hematology Association. 2008. Vol. 2, N1. P. 302 307.
102. Ghia P., Rosenquist R., Davi F. Immunoglobulin gene analysis in chronic lymphocytic leukemia. Wolters Kluwer Health Italy, Milan, 2008. 143 p.
103. Guidelins for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on chronic lymphocytic leukemia (IWCLL) updating the National Cancer Institute Working Group (NCI-WG) 1996 quidelines / M. Hallek, D. Cheson, D. Catovsky et al. // Blood. 2008. Vol.111. P. 5446 5456.
104. Hamblin T.J. ZAP-70 levels do change in CLL but not very often // Leuk. Lymphoma. 2007. Vol. 48. P. 1059 1060.
105. Hamblin T.J., Davis Z.A., Oscier D.C. Determination of how many immunoglobulin variable region heavy chain mutations are allowable in unmutated chronic lymphocytic leukemia long-term follow up of patients with different percentages of mutations // Br. J. Haematol. 2008. Vol. 140, N 3. P. 320 323.
106. Hatch M. Cancer following the Chornobyl nuclear accident (the Ukrainian-American Studies of thyroid disease and leukemia) // J. Acad. Med. Sci. Ukraine. 2006. Vol.12. P. 78 85.
107. High frequency of p53 disfunction and low level of VH mutation in chronic lymphocytic leukemia patients using the VH3-21 gene segment / K. Lin, S. Manocha, P.J. Harris et al. // Blood. 2003. Vol. 102. P. 1145-1146.
108. Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia / R.N. Damle, T. Wasil, F. Fais et al. // Blood. 1999. Vol. 94. P. 1840 1847.
109. IgHV gene insertions and deletions in chronic lymphocytic leukemia: CLL-biased” deletions in a subset of cases with stereotyped receptors / C. Belessi, F. Davi, K. Stamatopoulos et al. // Eur. J. Immunol. 2006. Vol. 36. P. 1963 1974.
110. Incidence of lymphoma in systemic sclerosis: a retrospective analysis of 218 Hungarian patients with systemic sclerosis / E. Szekanecz, S. Szamosi, L. Gergely et al. // Clin. Rheumatol. 2008. Vol. 27, N 9. P. 1163 1166.
111. International standartized approach for flow cytometric residual disease monitoring in chronic lymphocytic leukemia / A.C. Rawston, R. De Tute, A.S. Jack, P. Hillmen // Leukemia. 2007. Vol. 21. P. 956 964.
112. International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Chronic lymphocytic leukemia: recommendations for diagnosis, staging, and response criteria // Ann Intern Med. 1989. Vol. 110. P. 236238.
113. Jonhson T.A., Rassenti L.Z., Kipps T.J. IgVH1 genes expressed in B cell chronic lymphocytic leukemia exhibit distinctive molecular features // J. Immunol. 1997. Vol. 158. P. 235 246.
114. Jung D., Alt F.W. Unraveling V(D)J recombination; insights into gene regulation // Cell. 2004. Vol. 116, N2. P. 299 304.
115. Jurlander J. Prognostic markers in chronic lymphocytic leukemia // Hematology education: the education programme for the annual congress of the European Hematology Association. 2008. Vol. 2(1). P. 308 313.
116. Kabat E.A., Wu T.T. Identical V region amino acid sequences and segments of sequences in antibodies of different specificities. Relative contributions of VH and VL genes, minigenes, and complementarity-determining regions to binding of antibody-combining sites // J. Immunol. 1991. Vol. 147. P. 1709 1719.
117. Karyotypic evolution in CLL: identification of a new sub-group of patients with deletions of 11q and advanced progressive disease / Ch. Fegan, H. Robinson, P. Thompson et al. // Leukemia. 1995. Vol. 9. P. 2003 2008.
118. Keating M.J. Chronic lymphocytic leukemia in the next decade: where do we go from here? // Semin. Hematol. 1998. Vol. 35. P. 27 33.
119. Kelsoe G. The germinal center: a crucible for lymphocyte selection // Seminars Immunology. 1996. Vol. 6. P. 179 197.
120. Kipps T.J. The B-cell receptor and ZAP-70 in chronic lymphocytic leukemia. Best practice and research // Clin. Haematol. 2007. Vol. 20. P. 415 424.
121. Kolar G.R., Capra J.D. Ig V region restrictions in human chronic lymphocytic leukemia suggest some cases have a common origin // J. Clin. Invest. 2004. Vol. 113, N7. P. 953 954.
122. Lefranc M.P. IMGT, the international ImMunoGeneTics database // Nucleic Acids Res. 2001. Vol. 29. P. 207 - 214.
123. Lefranc M.P. IMGT, the international ImMunoGeneTics information system // Nucleic Acids Res. 2005. Vol. 33. - D. 593 597.
124. Lefranc M.P. WHO-IUIS Nomenclature Subcommittee for immunoglobulins and T cell receptor report // Immunogenetics. 2007. Vol. 59. P. 899 902.
125. Lefranc M.-P., Lefranc G. The immunoglobulin fackbook. Academic Press, Hartcourt Publishers Limited, London, 2001. 80 p.
126. Leukemia, lymphoma, and multiple myeloma after pelvix radiotherapy for benign disease / P.D. Inskip, R.A. Kleinerman, M. Stovall et al. // Radiat. Res. 1993. Vol. 135. P. 108 124.
127. Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide and rituximab regimen as initia