РОЛЬ ОПІОЇДІВ У РЕГУЛЯЦІЇ МЕХАНІЗМІВ АПОПТОЗУ ПРИ ГОСТРІЙ СЕРЦЕВІЙ НЕДОСТАТНОСТІ В ЕКСПЕРИМЕНТІ

Короткий опис

ЛУГАНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

Андросова Марина Євгеніївна

УДК: 577.12:576.36:591.112.2-008.64

РОЛЬ ОПІОЇДІВ У РЕГУЛЯЦІЇ МЕХАНІЗМІВ АПОПТОЗУ ПРИ
ГОСТРІЙ СЕРЦЕВІЙ НЕДОСТАТНОСТІ В ЕКСПЕРИМЕНТІ

14.01.32 медична біохімія

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата
медичних наук

Науковий керівник:
Комаревцева Ірина Олександрівна,
доктор медичних наук, професор

Луганськ 2008

ЗМІСТ

Стор.

Перелік умовних позначень і скорочень

5

ВСТУП

7

РОЗДІЛ 1

ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

14

1.1. Патогенетичні механізми ураження міокарда при серцевій недостатності

14

1.2. Утворення оксиду азоту і його роль в апоптотичній загибелі клітин

20

1.3. Вплив опіоїдної системи на стан серцево-судинної системи

29

1.4. Цитотоксичні ефекти активних форм кисню й сфінгомієліновий сигнальний шлях активації клітинної загибелі

33

РОЗДІЛ 2

МАТЕРІАЛИ Й МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1. Об’єкти дослідження

42

2.2. Методи дослідження

44

2.2.1. Морфологічна детекція апоптозу

44

2.2.2. МТТ-аналіз і кількісне визначення генетичних маркерів апоптозу (р53, Вcl-2)

45

2.2.3.Визначення вмісту фрагментованої дезоксирибонуклеїнової кислоти в міокарді (дифеніламіновий тест)

46

2.2.4. Визначення вмісту стабільних метаболітів оксиду азоту в тканині міокарда й сироватці

48

2.2.5. Визначення вмісту вільного сфінгозину в тканині міокарда

49

2.2.6. Визначення активності супероксиддисмутази в тканині міокарда, загальної оксидантної активності й загальної антиоксидантної активності сироватки крові

50

2.2.7. Визначення часу релаксації за даними ядерно-магнітно-резонансної релаксометрії міокарда й сироватки крові

51

РОЗДІЛ 3

ВЛАСНІ ДАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

3.1.

Біохімічні й морфологічні прояви ремоделювання міокарда за умов окисного стресу й активації периферичних μ- й δ-опіатних рецепторів

53

3.1.1. Ефект попередньої активації опіатних рецепторів на вміст фрагментованої дезоксирибонуклеїнової кислоти в міокарді на тлі формування серцевої недостатності

53

3.1.2. Визначення життєздатності клітин за МТТ-тестом

55

3.1.3. Показники експресії про- й антиапоптотичних маркерів клітинної загибелі при активації μ- й δ-опіатних рецепторів на тлі формування серцевої недостатності

57

3.1.4. Морфологічна й хемілюмінесцентна детекція ремоделювання міокарда при попередній активації опіатних рецепторів на тлі формування серцевої недостатності

60

3.1.5. Антиапоптотичний ефект активації опіатних рецепторів і регуляція К+АТФ-каналів плазматичної й мітохондріальної мембран клітин міокарда

73

3.2.

Регуляторні внутрішньоклітинні механізми апоптозу

78

3.2.1. Показники активності супероксиддисмутази, загальної оксидантної й антиоксидантної активності сироватки при активації периферичних опіатних рецепторів на тлі формування гострої серцевої недостатності

78

3.2.2. Роль оксиду азоту як внутрішньоклітинної сигнальної молекули в розвитку ушкодження міокарда й при застосуванні синтетичних агоністів опіатних рецепторів

83

3.2.3. Участь сфінгозинового метаболічного шляху в біохімічних регуляторних механізмах міокарда

96

3.3.

Ядерно-магнітно-резонансна релаксація протонів тканинної води серця й сироватки крові при активації периферичних опіатних рецепторів на тлі стимуляції розвитку гострої серцевої недостатності

101

3.3.1. Ядерно-магнітно-резонансна релаксація протонів тканинної води серця при активації периферичних опіатних рецепторів на тлі формування гострої серцевої недостатності

102

3.3.2. Ядерно-магнітно-резонансна релаксація протонів сироватки крові при активації периферичних опіатних рецепторів на тлі стимуляції розвитку серцевої недостатності

108

РОЗДІЛ 4

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

112

ВИСНОВКИ

125

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

127

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ І СКОРОЧЕНЬ

АГ

артеріальна гіпертензія

АФК

активні форми кисню

ГСН

гостра серцева недостатність

Ра

частка внутрішньоклітинної води

ЗАА

загальна антиоксидантна активність

ЗОА

загальна оксидантна активність

АПФ

ангіотензинперетворюючий фермент

iNOS

індуцибельна NO-синтаза

ІХС

ішемічна хвороба серця

cNOS

конститутивна NO-синтаза

NO2-

нітрит-аніон

NO3-

нітрат-аніон

р53, Bcl-2

про- й антиапоптотичні протеїни

NO

оксид азоту

ОР

опіатні рецептори

ОС

окисний стрес

ПКЗ

програмована клітинна загибель

ПОЛ

перекисне окислення ліпідів

ONOO--

пероксинітрит

СН

серцева недостатність

NOS

синтаза оксиду азоту

Т1

спін-гратчаста чи поздовжня релаксація

Т2

спін-спінова чи поперечна релаксація

О2-

супероксиданіон

СФЗ

сфінгозин

NOх

сумарний вміст стабільних метаболітів оксиду азоту

СОД

супероксиддисмутаза

ф-ДНК

фрагментована дезоксирибонуклеїнова кислота

ХСН

хронічна серцева недостатність

ЯМР

ядерний магнітний резонанс

ВСТУП
Актуальність теми
Серцева недостатність (СН) є найбільш частим і серйозним ускладненням багатьох захворювань серцево-судинної системи [1]. У структурі кардіоваскулярної смертності майже 50 % випадків пов’язано з прогресуючою дисфункцією міокарда [2]. За даними Фремінгемського дослідження, дотепер СН продовжує залишатися потенційно летальною стадією ішемічної хвороби серця (ІХС), артеріальної гіпертензії (АГ), міокардитів, кардіоміопатій, вад та інших захворювань серця. СН характеризується не тільки широким поширенням, але й високим рівнем інвалідізації й смертності хворих. Прогноз хворих залишається невтішним. Так, середня 5-річна смертність в усій популяції хворих з хронічною серцевою недостатністю (ХСН) залишається неприпустимо високою й складає 70 % для чоловіків і 63 % для жінок [3]. Серед хворих з важкими стадіями СН смертність коливається в межах 35-50 % протягом 1-го року, складає 50-70 % через 2 роки й перевищує 70 % через 3 роки після встановлення діагнозу [4]. В Україні кардіоваскулярна смертність серед працездатного населення за останні 2 роки зросла на 16,6 %. Основними етіологічними причинами СН у нашій країні є ІХС й АГ [5,6].
Еволюція сучасних поглядів на патогенетичні механізми розвитку ХСН навела на думку, що неможливо пояснити виникнення й прогресування даного синдрому тільки підвищеною активністю нейрогормонів ренін-ангіотензин-альдостеронової й симпатоадреналової систем. Також це підтверджувалося відсутністю 100 % клінічного ефекту нейрогуморальних модуляторів і поступовим зникненням ефекту інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) після декількох місяців терапії [7,8].
В останні роки виявлено істотний внесок імунних порушень у патогенезі серцево-судинної патології, головні з яких прозапальні цитокіни, молекули адгезії, аутоантитіла, оксид азоту (NO), ендотелін-1 [9].
Широке застосування на теперішній час антрациклінових антибіотиків у складі схем поліхіміотерапії дозволило суттєво підвищити ефективність лікування з досягненням повної ремісії або регресії пухлин у дорослих у 40-70 %, а в дітей в 7098 % випадків [10]. У той же час, окрім позитивного терапевтичного ефекту, антрацикліни через низьку вибірність дії викликають ряд порушень з боку нормальних органів і систем: пригнічення кровоутворення (лейкопенія, грануло- й тромбопенія), ураження шлунково-кишкового тракту (стоматити, діарея, нудота, блювота), легень (інтерстиціальний пневмоніт), але найбільше ураження припадає на серце [11,12]. Інколи кардіальні ускладнення настільки серйозні, що терапія цими цитостатиками стає неможливою й зупиняється до досягнення чіткого протипухлинного ефекту.
За даними різних авторів, частота кардіальних ускладнень при лікуванні антрациклінами коливається від 1,5 до 71 % [13,14] і чітко корелює з їх кумулятивною дозою [15]. Особливе значення має той факт, що антрациклінові ураження серця довгий час можуть не проявлятися клінічно. Однак, незважаючи на це, патологічний процес прогресує й призводить до незворотніх змін у міокарді й в результаті до застійної СН.
Ендогенна опіоїдна система бере активну участь у формуванні відповідних реакцій організму на зміну умов існування й внутрішнього середовища [16]. Результати різноманітних досліджень при ішемії-реперфузії, мобілізаційному стресі й аритмогенних впливах указують на позитивний ефект активування периферичних опіатних рецепторів (ОР) застосуванням їх синтетичних агоністів [16,17]. Однак ще залишається недослідженим ефект активації цих рецепторів на тлі окисного стресу.
Таким чином, ураховуючи труднощі прогнозування кардіотоксичності антрациклінів за клінічними ознаками, вірогідність її проявлення після довгого періоду часу після закінчення хіміотерапії й особливо тяжке протікання в разі розвитку застійної СН, можна вважати, що ця проблема являє собою первинний клінічний інтерес, а вивчення патогенетичних механізмів кардіотоксичної дії цих препаратів і розробка критеріїв ранньої діагностики дозволять теоретично обґрунтувати методи корекції пошкоджень серця на ранніх етапах і, таким чином, попередити розвиток тяжких пізніх кардіальних ускладнень.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Дисертація є самостійним завершеним комплексним науковим дослідженням. Роботу виконано в біохімічній лабораторії кафедри медичної хімії Луганського державного медичного університету (ЛугДМУ) згідно з планом держбюджетної теми: «Нейрогуморальна регуляція артеріального тиску, клітинного й водно-електролітного гомеостазу», № державної реєстрації 0101U007651.

Мета дослідження
Встановити роль біохімічних регуляторних систем серця ОР, обміну NО, К+АТФканалів, сфінгозинового шляху в розвитку апоптозу й в перерозподілі тканинної води при гострій серцевій недостатності (ГСН) в експерименті.

Завдання дослідження
1. Вивчити ступінь розвитку апоптотичних процесів біохімічно за ДНК-фрагментацією в порівнянні з морфологічною детекцією при використанні ядерного барвника Хехст у тканині міокарда при антрацикліновій моделі гострої серцевої недостатності і за умов активації ОР.
2. Визначити особливості оксид азотузалежного механізму активації апоптозу в тканині міокарда за рівнем його стабільних метаболітів нітрит- і нітрат-аніонів і вплив активації периферичних ОР на їх вміст.
3. Встановити роль ОР у регуляції К+АТФканалів плазматичної й мітохондріальної мембран кардіоміоцитів за умов стимульованого апоптозу.
4. Дати характеристику реактивності прооксидантно-антиоксидантної системи міокарда за умов активації периферичних ОР при стимуляції клітинної загибелі.
5. Вивчити стан сфінгомієлінового метаболічного шляху в кардіоміоцитах при стимуляції апоптозу й на тлі активації периферичних ОР.
6. На основі даних ядерно-магнітно-резонансної (ЯМР) релаксометрії вивчити релаксаційні механізми апоптозу при розвитку експериментальної ГСН і при активації ОР.

Об’єкт дослідження стан апоптотичного процесу в міокарді на моделі ГСН.
Предмет дослідження реакції різноманітних шляхів регуляції апоптозу міокарда ОР, К+АТФканалів, оксиду азоту, вільного сфінгозину (СФЗ).

Методи дослідження
Біохімічні визначення активності ферменту антиоксидантного захисту супероксиддисмутази (СОД), загальної оксидантної активності (ЗОА) і загальної антиоксидантної активності (ЗАА) сироватки крові, вмісту стабільних метаболітів NO, вільного сфінгозину і фрагментованої дезоксирибонуклеїнової кислоти (ф-ДНК) кардіоміоцитів, вивчення ЯМР-релаксаційних показників протонів тканинної води.
Імунофлуоресцентний метод застосування методики забарвлення кардіоміоцитів за Хехстом; визначення генетичного маркера апоптозу р53.
Імуноферментний метод визначення антиапоптотичного маркера Вcl-2.
Гістологічні визначення загальних порушень архітектоніки тканини міокарда за оцінкою зрізів із забарвленням гематоксилін-еозіном.
Статистичні параметричні критерії; варіаційний та кореляційний аналіз.
Наукова новизна отриманих результатів
На антрацикліновій моделі ГСН встановлено внесок ОР, К+АТФканалів, NO, вільного СФЗ у розвиток апоптотичних процесів у міокарді, що дозволить поглибити знання про програмовану клітинну загибель (ПКЗ) на молекулярному рівні й встановити її роль у патогенезі СН.
Вперше виявлено, що активація ОР у міокарді за умов розвитку ГСН викликає антиапоптотичний ефект.
Встановлено, що блокування К+АТФ-каналів міокарда негативно впливало на показники ф-ДНК міокарда, що в свою чергу попереджалося попередньою активацією периферичних ОР.
Розуміння ролі NO в регуляції апоптозу при цій моделі ГСН розкрило можливі шляхи його фармакологічної корекції блокаторами ендогенного NO в клінічній практиці.
Комплексне вивчення ЯМР-релаксаційних показників біологічних рідин у взаємозв’язку з рівнем апоптозу в кардіоміоцитах дозволило з’ясувати механізми порушення водного балансу організму в цілому при СН.
Отримані ЯМР-показники дали патогенетичне обгрунтування їх системному ефекту при ГСН, підвищуючи діагностичну значимість цього методу експрес-діагностики серцево-судинної патології.
Результати дослідження дозволили розвити наукові уявлення про низку біохімічних сигнальних шляхів апоптозу при серцево-судинній патології й сприятимуть розробкам терапевтичних підходів у клінічній кардіології.

Практична значимість роботи
Визначені закономірності реактивності механізмів, які модулюють апоптоз при стимуляції опіоїдної регуляції біохімічних функцій, мають суттєве значення для можливого попередження розвитку патологічних проявів у віддалений період після формування ГСН.
ЯМР-параметри тканин можуть бути використані при оцінці біохімічних змін, що протікають в міокарді при введенні препаратів з різною про- й антиапоптотичною направленістю.
Факт тривалої активності антиоксидантної системи й зниження відсотка ф-ДНК у відповідь на попередню активацію ОР до формування ГСН дещо пояснює патогенез і патоморфоз останньої, що розвинулася після застосування антрациклінових антибіотиків.
Результати роботи використовуються в учбовому процесі, при роботі аспірантів і наукових співробітників за методами біохімічного аналізу патологічних процесів у тканинах і клітинних культурах.
Одержані результати сприятимуть удосконаленню біохімічної корекції розладів, що формуються на тлі окисного стресу, не лише в лабораторних умовах, але й при подальших розробках і патогенетичній терапії в клініці.

Запропоновано практичні рекомендації
За результатами проведених експериментальних досліджень отримані патенти України на корисні моделі № 24577 «Спосіб визначення вмісту стабільних метаболітів оксиду азоту в культурі клітин», № 25410 «Метод ранньої діагностики апоптотичних процесів у культурах клітин», № 29411 «Спосіб підвищення толерантності кардіоміоцитів до доксорубіцин-індукованого оксидативного стресу», посвідчення патентного відділу ЛугДМУ на раціоналізаторські пропозиції №№ 3439, 3574 й 3600, які впроваджені в біохімічній лабораторії кафедри медичної хімії цього вузу, а також направлені матеріали до включення їх до Реєстру нововведень.

Особистий внесок здобувача
Автором здійснено аналіз попередніх наукових літературних даних, обґрунтована актуальність і необхідність дослідження, його мета й завдання, сформовано групи спостереження. Особисто розроблено програму дослідження, обґрунтовано й відібрано методи дослідження, розроблено протокол для фіксації результатів і структуру бази даних. Самостійно проведені біохімічні дослідження процесів стимуляції клітинної загибелі й регуляторного впливу активації ОР у сформованих групах тварин. Здобувач безпосередньо приймала участь у проведенні імунофлуоресцентного й гістологічного аналізів. Самостійно заповнена база даних, проведений статистичний аналіз та інтерпретація отриманих результатів. Особисто виконано інформаційний пошук, написано всі розділи, створено ілюстрації та сформовано висновки.

Апробація результатів дисертації
Матеріали дисертації викладені в доповідях на національних і міжрегіональних науковопрактичних конференціях і конгресах:
I-ша регіональна науково-практична конференція молодих учених і студентів Перспективи розвитку фармацевтичної науки та практики в Україні” (м. Луганськ, 2005);
Всеукраїнська науково-практична конференція студентів, інтернів і молодих учених «Проблеми захисту інтелектуальної власності в медицині та біології» (м. Луганськ, 2005);
II-га регіональна науково-практична конференція молодих учених і студентів Перспективи розвитку фармацевтичної науки та практики в Україні” (м. Луганськ, 2006);
60-та ювілейна науково-практична конференція студентів і молодих учених Актуальні проблеми сучасної медицини” (м. Київ, 2006);
IX-й Український біохімічний з’їзд (м. Харків, 2006).

Публікації

За результатами досліджень опубліковано 14 наукових праць; із них: 6 статей у фахових виданнях, 3 патенти на корисну модель, 5 тез доповідей.

Список літератури

ВИСНОВКИ
1. Активація периферичних μ- й δ-опіатних рецепторів при антрацикліновій моделі стимуляції апоптозу міокарда супроводжується зниженням його проявів у кардіоміоцитах, активацією антиоксидантної системи й нормалізацією клітинного об’єму за участю системи оксиду азоту, сфінгомієлінового шляху, К+АТФ-каналів.
2. Вивчено біохімічні ознаки активації апоптотичних процесів у серці на моделі формування ГСН окисного ґенезу. Відмічено максимальне підвищення деградації ДНК (на 96,28 %) на третю добу спостереження. Встановлено, що за умов активації ОР морфологічні й біохімічні прояви апоптозу мали значно меншу вираженість у тканині міокарда (підвищення на 56,79 %).
3. Визначено, що початкова стадія ГСН окисного генезу супроводжувалася максимальним підвищенням загального рівня NO в тканині міокарда на третю добу (на 49,04 %). Перерозподіл стабільних метаболітів NO в бік нітрит-аніонів при активації периферичних μ- й δ-ОР свідчить про можливу участь останніх у регуляції системи NО.
4. Антиапоптотичний ефект синтетичного лей-энкефаліну даларгіну реалізується через активацію μ- й δ-ОР за участю К+АТФ-каналів кардіоміоцитів за умов стимульованого апоптозу.
5. На тлі окисного стресу в міокарді як перша реакція спостерігається підвищення активності системи антиоксидантного захисту (у 4,6 рази) з подальшим її пригніченням. За умов активації периферичних ОР не спостерігалося зниження активності СОД протягом усього експерименту.
6. Встановлена активація сфінгомієлінового метаболічного шляху в міокарді при експериментальній ГСН. Вона супроводжувалася прогресуючим підвищенням вільних сфінгоїдних основ (у 4,7 рази). Під впливом даларгіну цей показник значно знижувався (у 2,1 рази).
7. З першої по третю добу розвитку ГСН в міокарді встановлені зниження часу релаксації й частки внутрішньоклітинної води кардіоміоцитів, які з третьої по сьому добу змінювались у бік гідратації клітин. При модуляції апоптозу на цому тлі через ОР спостерігалося збільшення часу релаксації й зменшення внутрішньоклітинного об’єму, що обумовлено ущільненням гідратного шару тканинної води й вказує на нормалізацію клітинних процесів у міокарді.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Graham I., Atar D., Borch-Johnsen K., et al. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (Constituted by representatives of nine societies and by invited experts), European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary //Eur. Heart J. 2007. Vol.28, № 19. P. 23752414.
2. Zegers E.S., Verheugt F.W. Hotline sessions of the 29th European congress of cardiology. // European Heart Journal. 2007. Vol.28, № 22. P.2799 2802.
3. Remme W.J., Cleland J.G., Erhardt L., et al. Effect of carvedilol and metoprolol on the mode of death in patients with heart failure // Eur. J. Heart Fail. 2007. Vol.9, № 11. P.1128 1135.
4. Swedberg K., Klilend J., Dargi H. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary // European Heart Journal. 2005. Vol. 26. P. 1115 1140.
5. Стан здоров’я народу України у зв’язку із хворобами системи кровообігу та можливі шляхи його покращення / За ред. В.М. Коваленка. К., 2004. 125 с.
6. Гайдаєв Ю.О. Дослідження демографічних процесів та проблем системи охорони здоров’я України // Укр. мед. Часопис. 2007. Т. 61, № 5. С.3 8.
7. Малая Л.Т., Горб Ю.Г. Хроническая сердечная недостаточность. Новейший справочник. Киев: Изд-во Эксмо, 2004. 960 с.
8. Lee V.C., Rhew C.D., Dylan M., et al. Meta-Analysis: Angiotensin-Receptor Blockers in Chronic Heart Failure and High-Risk Acute Myocardial Infarction // Ann. Intern. Med. 2004. Vol. 141. P. 693 704.
9. McClellan M.B., Loeb J.M., Clancy C.M., et al. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin-Receptor Blockers in Chronic Heart Failure // Ann. of Internal Medicine. 2005. Vol. 142, № 5. P. 386 387.
10. Калінкіна Н.В. Зміни внутрішньосерцевої гемодинаміки і функціонального стану ендотелію під впливом антрациклінів: Автореф. дис кта мед. наук: 14.01.11 / Академія медичних наук України, Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска. К., 2000. 20 с.
11. Фисенко Л.Н., Бойко Л.А., Полевиченко Е.В. и др. Использование дексразоксана в профилактике ранней антрациклининдуцированной кардиотоксичности у детей с острым лимфобластным лейкозом // Вопр. гематол., онкол. и иммунопатол. в педиатрии. 2004. Т. 3, № 2. С. 87 92.
12. Lipshultz S.E., Rifai N., Dalton V.M. et al. The effect of dexrazoxane on myocardial injury in doxorubicin-treated children with acute lymphoblastic leukemia // New Engl. J. Med. 2004. Vol. 351, № 2. Р. 145 153.
13. Doyle J., Neugut A., Jacobson J., Grann V., Hershman D. Chemotherapy and cardiotoxicity in older breast cancer patients: a population based study // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. P. 8597 8605.
14. Peng X., Chen B., Lim C., Sawyer D. The cardiotoxicology of anthracycline chemotherapeutics: translating molecular mechanism into preventative medicine // Mol. Interv. 2005. Vol. 5. P. 163 171.
15. Minotti G., Menna P., Salvatorelli E., Cairo G., Gianni L. Antracyclines: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity // Pharm. Rev. 2004. Vol. 56. P. 185 229.
16. Маслов Л. Н., Лишманов, Ю. Б., Гросс, Г. Д., Шультц, Д. Э. и др. Активация опиатных рецепторов изменяет устойчивость сердца к ишемическим и реперфузионным повреждениям // Вестник аритмологии. 2002. № 28. С. 67 78.
17. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Опиоидные нейропептиды, стресс и адаптационная защита сердца. Томск: Издво Томск. ун-та. 1994. 352 с.
18. Steller H. Mechanisms and genes of cellular suicide // Science. 1995. Vol. 267. Р. 1445 1449.
19. Savill J., Fadok V., Henson P., Haslett C. Phagocyte recognition of cells undergoing apoptosis // Immunol Today. 1993. Vol. 14. Р. 131 136.
20. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии // Иммунология. 1997. № 5. С. 7 14.
21. Ярилин А.А. Апоптоз: природа феномена и его роль в норме и при патологии // Актуальные проблемы патофизиологии. Под ред. Б.Б. Мороза. М.: Медицина, 2001. С. 13 56.
22. Jessup M., Brozena S. Heart failure // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 348. P. 2007 2018.
23. Arends M.J., Morris R.G., Wyllie A.H. Apoptosis. The role of the endonuclease // Am. J. Pathol. 1990. Vol. 136. Р. 593 608.
24. Blum A., Miller H. Pathophysiological role of cytokines in congestive heart failure // Annu. Rev. Med. 2001. Vol. 52. P. 15 27.
25. Abbate A., Biondi-Zoccai G.G., Baldi A. Pathophysiologic role of myocardial apoptosis in postinfarction left ventricular remodeling // J. Cell. Physiol. 2002. Vol. 193, № 2. Р. 145 153.
26. Massion P.B., Feron O., Dessy C., et al. Nitric oxide and cardiac function: ten years after, and continuing // Circ. Res. 2003. Vol. 93, № 5. P. 388 398.
27. Hasenfuss G., Pieske B. Calcium cycling in congestive heart failure // J. Mol. Cell. Cardiol. 2002. Vol. 34, № 8. P. 951 969.
28. Yano M., Ikeda Y., Matsuzaki M. Altered intracellular Ca2+ handling in heart failure // J. Clin. Invest. 2005. Vol. 115, № 3. Р. 556 564.
29. Chandrashekhar Y., Sen S., Anway R., et al. Long-term caspase inhibition ameliorates apoptosis, reduces myocardial troponin-I cleavage, protects left ventricular function, and attenuates remodeling in rats with myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Vol. 43, № 2. Р. 295 301.
30. Bossi G., Lanzarini L., Laudisa M.L., et al. Echocardiographic evaluation of patients cured of childhood cancer: a single center study of 117 subjects who received anthracyclines // Med. Pediatr. Oncol. 2001. Vol. 36, № 6. Р. 593 600.
31. Гершанович М.Л. Кардиотоксичность противоопухолевых антрациклиновых антибиотиков и возможности ее предупреждения кардиоксаном (дексразоксаном) в онкологической практике // Вопр. онкологии. 2001. Т. 47, № 1. С. 119 122.
32. James T.N. Normal and abnormal consequences of apoptosis in the human heart: from postnatal morphogenesis to paroxismal arrythmias // Circulation. 1994. Vol. 90. P. 556 573.
33. Araki S., Shimada Y., Kaji K. et al. Apoptosis of vascular endothelial cells by fibroblast growth factor deprivation // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990. Vol. 168. P. 1194 1200.
34. Bennet M.R., Evan G.I., Newby A.C. Deregulated c-myc oncogene expression blocks vascular smooth muscle cell inhibition mediated by heparin, interferon mitogen depletion and cyclic nucleotide analogues induces apoptotu cell depth // Circ. Res. 1994. Vol. 74. P. 525 536.
35. Reed V.C., Hardwick S.J., Mitchinson M.S. Fragmentation of DNA in P388D1 macrophages exposed to oxidised low-density lipoproteins // FEBS Lett. 1993. Vol. 332. P. 218 220.
36. Сторожаков Г.И., Утешев Д.В. Роль апоптоза в развитии атеросклероза, ишемии миокарда и сердечной недостаточности // Серд. недостаточность. 2000. Т. 1, № 4. С. 70 85.
37. Evan G., Littlewood T. Role c-myc in cell growth // Curr. Opin. Gouct. Dev. 1993. Vol. 3. P. 44 49.
38. Evan G.I., Wyllie A.H., Gilbert C.S. et al. Induction of apoptosis in fibroblasts c-myc protein // Cell. 1992 Vol. 69. P. 119 128.
39. Kretzner L., Blackwood E., Eisenman R. Myc and Max possess distinct transcriptionfl activities // Nature. 1992. Vol. 359. P. 426 429.
40. Parkes J.L., Cardell R.R., Hubbard F.C. et al. Cultured human atherosclerotie plague smooth muscle cells retain transforming potential and display enhanced expression of the myc protooncogene // Am. J. Pathol. 1991. Vol. 138. P. 765 775.
41. Siezak J., Tribuiova N., Pristacova J. et al. Hydrogen peroxide changes in ischemic and reperfused heart. Cytochemistry and biochemical and X-Ray micro analysis // Am. J. Pathol. 1995. Vol. 147, № 3. Р. 772 781.
42. Shindo T., Ikeda U., Ohkawa F. et al. Nitric oxide synthesis in cardiac myocytes and fibroblast by inflammatory cytokines // Cardiovasc. Res. 1995. Vol. 29, № 6. Р. 813 818.
43. Albina J.E., Cui S., Mateo R.B. et al. Nitric oxidi mediated apoptosis in murine peretoneal macrophages // J. Immunol. 1993. Vol. 150, № II. Р. 5080 5085.
44. Yamada T., Horilichi M., Dzau V.S. Angiotensin II type 2 - receptor mediates programmed cell death // Proc. Nat. Acad. Sci. (USA). 1996. Vol. 93, № 1. Р. 156 160.
45. Dzau V.J., Horiucbi M. Differentiai expression oi angiotensin receptor subtypes in the myocardium: a hypothesis // Europ. Heart. J. 1996. Vol. 17. P. 978 980.
46. Massaeri H., Pierce G.N. Involvement of lipoprotein, free radicals and calcium in cardio vascular disease process // Cardiovasc. Res. 1995. Vol. 29, № 5. Р. 597 603.
47. Watschinger B., Sayegh M.N., Hancock W.W. et al. Up-regulation of endothelin-1 mRNA and peptide expression in rat cardiac allografts with rejection and atherosclerosis //Am. J. Pathol. 1995. Vol. 146, № 5. Р. 1065 1072.
48. Hoshijima M., Chien K.B. Mixed signals in heart failure: cancer rules // J. Clin. Invest. 2002. Vol. 109, № 7. Р. 849 855.
49. Sabbah H.N., Sherov V.G., Riddle J.M. et al. Mitichondrial abnormalities in myocardium of dogs with chronic heart failure // J. Mol. Cell. Cardiol. 1992. Vol. 24. P. 1333 1347.
50. Sharov V.G., Sabbah H.N., Shimoyama H. et al. Abnormalities of contractile structures in miable myocytes of the failing // J. Mol. Cell. Cardiol. 1994. Vol. 43. P. 287 297.
51. Лушникова Е.Л., Клинникова М.Г., Молодых О.П., Непомнящих Л.М. Морфологические проявления ремоделирования сердца при дилатационной кардиомиопатии антрациклинового генеза // Бюл. эксперим. биолог. и мед. 2004. Т. 138, № 12. С. 684 689.
52. Bennink R.J., van den Hoff M.J., et al. Annexin V imaging of acute doxorubicin cardiotoxicity (apoptosis) in rats // J. Nucl. Med. 2004. Vol. 45, № 5. P. 842 848.
53. Singal P., Iliskovic N. Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy // NEJM. 1998. Vol. 339. P. 900 905.
54. Childs A.C., Phaneuf S., Dirks A.J., Phillips T., Leeuwenburgh C. Doxorubicin treatment in vivo cause cytochrome C release and cardiomyocyte apoptosis, as well as increased mitochondrial efficiency, superoxide dismutase activity, and Bcl-2: Bax ratio // Cancer res. 2002. Vol. 62. P. 4592 4598.
55. Kumar D., Kirshenbaum L., Li T., Danelisen I., Singal P. Apoptosis in isolated adult cardiomyocytes exposed to adriamycin // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1999. Vol. 874. P. 156 168.
56. Kumar D., Kirshenbaum L.A., Li T., Danelisen I., Singal P.K. Apoptosis in adriamycin cardiomyopathy and its modulation by probucol // Antioxid. Redox. Signal. 2001. Vol. 3. P. 135 145.
57. Arola O., Saraste A., Pulkki K., Kallajoki M., Parvinen M. Acute doxorubicin cardiotoxicity involves cardiomyocyte apoptosis // Cancer Research. 2000. Vol. 60. P. 1789 1792.
58. Laurent G., Jaffrezou J. Signaling pathways activated by daunorubicin // Blood. 2001. Vol. 98, № 4. P. 913 924.
59. Yi X., Bekeredjian R., DeFilippis N., Siddiquee Z., Fernandez E., Shohet R. Transcriptional analysis of doxorubicin induced cardiotoxicity // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005. Vol. 10. P. 1152 1163.
60. Yamanaka S., Tatsumi T., Shiraishi J. et al. Amlodipine inhibits doxorubicin induced apoptosis in neonatal rat cardiac myocytes // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. Vol. 41. P. 870 878.
61. Sharov V.G., Sabbah H.N., Shimoiama H. et al. Evidence of cardiocyte apoptosis in myocardium of dogs with chronic heart failure //Am. J. Pathol. 1996. Vol. 148, № 1. Р. 41 49.
62. Gottlieb R.A., Burleson K.O., Kjoner R.A. et al. Reperfusion injiury induces apoptosis in rabbit cardiomyocytes // J. Clin. Invest. 1994. Vol. 94. P. 1621 1628.
63. Yamammoto S., Sawada K., Shimomura H., Kawamura K., James T.N. On the nature of cell death during remodeling of hypertrophied human myocardium // J. Mol. Cell. Cardiol. 2000. Vol. 32. P. 161 175.
64. Chandrashekhar Y., Sen S., Anway R., et al. Long-term caspase inhibition ameliorates apoptosis, reduces myocardial troponin-I cleavage, protects left ventricular function, and attenuates remodeling in rats with myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Vol. 43, № 2. Р. 295 301.
65. Yaoita H., Ogawa K., Maehara K., Maruyma Y. Attenuation of ischemia/reperfused injury in rats by caspase inhibitors // Circulation. 1998. Vol. 97. P. 276 281.
66. De Moissac D., Guervich R.M., Zheng H., Singal P.K., Kirshbaum L.A. Caspase activation and mitochondrial cytochrome C release during hypoxia-mediated apoptosis of adult ventricular myocytes // J. Mol. Cell. Cardiol. 2000. Vol. 32. P. 53 63.
67. Szewczyk A., Wojtczak L. Mitochondria as a pharmacological target // Pharmacol. Rev. 2002. Vol. 54, № 1. Р. 101 127.
68. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Кетинг Е.В. Антрациклиновая кардиомиопатия. Донецк: ДИИИ, 2001. 236 с.
69. Браниште Т.А., Соколова Р.И., Жданов В.С. и др. Апоптоз и гибернация кардиомиоцитов перирубцовой зоны как фактор прогрессирования хронической аневризмы сердца // Кардіологія. 2004. № 5. С. 4 7.
70. Tisdale M.J. Biochemical mechanisms of cellular catabolism // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2002. Vol. 5, № 4. Р. 401 405.
71. Wallach D. Cell death induction by TNF: a matter of self control // Trends in Biochemical Sci. - 1997. Vol. 22., № 4. P. 107 109.
72. Nagata S, Golstein P. The Fas death factor // Science. 1995. Vol. 267. P. 1449 1456.
73. Усманов Р.И., Нуритдинова Н.Б., Зуева Е.Б. Дисфункция эндотелия и ремоделирование левого желудочка при сердечной недостаточности и их коррекция небивололом // Рос. кардиол. журн. 2002. № 2. С. 38 42.
74. Коваленко В.Н., Корнієнко Т.М., Семикопна Т.В. та ін. Рівні циркулюючих метаболітів окисного та неокисного обміну L-аргініну залежно від рівня холестерину у пацієнтів з ішемічною хворобою серця та ессенціальною гіпертензією // Укр. кардіол. журн. 2003. № 5. С. 14 17.
75. Задиоченко В.С., Погонченкова И.В., Несторенко О.И., Холодкова Н.Б., Багатырова К.М. Состояние эндотелия и оксида азота при сердечной недостаточности // Рос. кардиол. журн. 2005. Т. 51, № 1. С. 80 87.
76. Синяченко О.В., Звягина Т.В. Оксид азота в терапевтической практике. Донецк: ООО « Юго-Восток, Лtg », 2001. 257 с.
77. Реутов В.П. Медико-биологические аспекты циклов оксида азота и супероксидного анион-радикала // Вестн. Рос. АМН. 2000. № 4. С. 35 41.
78. Зеленин К.Н. Оксид азота (II): Новые возможности давно известной молекулы // Соросовский образовательный журнал. 1997. № 10. С. 105 110.
79. Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б., Реутов В.П. NO-синтазы в норме и при патологии различного генеза // Вестн. Рос. АМН. 2000. № 4. С. 30 34.
80. Forstermann U., Closs E.I., Pollock J.S. et al. Nitric oxide synthase isozymes, characterization, purification, molecular cloning and function // Hypertension. 1994. Vol. 23. P. 1121 1131.
81. Nathan C., Hibbs J.V. Role of nitric oxide synthesis in macrophage antimicrobial activity // Curr. Op. Immunol. 1991. Vol. 3. P. 65 70.
82. Зенков Н.К. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меньщикова. М.: Наука / Интерпериодика, 2001. 343 с.
83. Монастырская Е.А., Смирин Б.В., Манухина Е.Б. Гипоксия и оксид азота // Вестн. Рос. АМН. 2000. № 4. С. 44 48.
84. Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях // Вестн. Рос. АМН. 2000. № 4. С. 3 5.
85. Марков X.M. Окись азота и окись углерода новый класс сигнальных молекул // Успехи физиол. наук. 2000. Т. 27, № 4. С. З0 43.
86. Манухина Е.Б., Лямина Н.П., Долотовская П.В. и др. Роль оксида азота и кислородных свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии // Кардиология. 2002. № 11. С. 73 81.
87. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric Oxide: Physiology, Pathophysiology, and Pharmacology // Pharmacol. Rev. 1991. Vol. 43. P. 109 141.
88. Ignarro J. Biosynthesis and metabolism of endothelium-derived nitric oxide // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2000. Vol. 30, № 15. P. 535 560.
89. Garthwaite J. Neural Nitric Oxide Signalling // Trends Neurosci. 1995. Vol. 18. P. 51 56.
90. Moncada S., Higgs A. Mechanisms of disease: the L-arginine nitric oxide pathway // New Engl. J. Med. 2000. Vol. 329. P. 2002 2012.
91. Thompson С.В. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease // Science. 1995. Vol. 267, № 5203. P. 1456 1462.
92. Rand W.J., Li C.G. Nitric oxide as a neurotransmitter in peripheral nerves nature of transmitter and mechanism of transmission // Ann. Rev. Physiol. 1995 Vol. 57 P. 659 682.
93. Малышев И.Ю., Монастырская Е.А., Смирин Б.В. Гипоксия и оксид азота // Вестн. Рос. АМН. 2000. № 4. С. 44 48.
94. Брюне Б., Сандау К., А фон Кнетен. Апоптотическая гибель клеток и оксид азота: механизмы активации и антагонистические сигнальные пути // Биохимия. 1998. Т. 63, вып. 7. С. 966 975.
95. Messmer U.K., Lapertina E.G., Brune В. Nitric oxide-induced apoptosis in RAW 244.7 macrophages if antagonized by protein kinaze-C and protein kinaze-A - activating compounds // Моl. Pharmacol. 1995. Vol. 47. P. 757 765.
96. Данилович Ю.В. Взаимосвязь образования NO и Н2О2 и их роль в регуляции ионного гомеостаза клеток // Украинский биохимический журнал. 2001. № 3. С. 5 20.
97. Бондаренко Г.І. Програмована смерть, апоптоз і некроз: загальні риси і відмінність // Перинатологія та педіатрія. 2001. № 2. С. 45 47.
98. Liebertal W., Nigam S.K. Experimental models of acute renal failure: imperfect but indispensable // Am. J. Physiol. Renal Physiology. 2000. Vol. 278. P. 1 12.
99. Shen W., Xu X., Ochoa M. et al. Role of nitric oxide in the regulation of oxygen consumption in conscious dogs // Circ. Res. 1994. Vol. 75, № 6. P. 1086 1095.
100. Pepper C.B., Shah A.M. Nitric oxide from laboratory to bedside // Spectrum Int. 2000. V. 36, № 2 P. 20 23.
101. Мойбенко О.О., Сагач В.Ф., Ткаченко М.М. та ін. Фундаментальні механізми дії оксиду азоту на серцево-судинну систему як основи патогенетичного лікування її захворювань // Фізіол. журн. 2004. Т. 50, № 1. С. 11 30.
102. Li G.C. Heat shock proteins: role in thermotolerance, drug resistance, and relationship to DNA topoisomerases // Nat. Cancer. Inst. Monogr. 1999. № 4. P. 99 103.
103. Визир А.Д., Визир В.А., Березин А.Е. Иммунная и воспалительная активация как новая концептуальная модель формирования и прогрессирования сердечной недостаточности // Журнал АМН України. 2000. Т. 6, № 2. С. 264 278.
104. Сагач В.Ф., Андрухов О.Я. Вплив оксиду азоту на скорочувальну активність скінованих препаратів гладеньких м’язів воротньої вени щура // Фізіол. журн. 2000. Т. 46, № 1. С. 3 9.
105. Шимановский Н.Л., Гурьевич К.С. Роль оксида азота в механизмах действия лекарственных веществ // Международный мед. журн. 2000. Т. 6, № 1. С. 104 107.
106. Nathan C. Nitric oxide as a secretory product of mammalian cells // FASEB J. 1992. Vol. 6. P. 3051 3064.
107. Ремизова М.И. Роль оксида азота в норме и при патологии // Вестн. службы крови России. 2000. № 2. С. 53 57.
108. Pearson J.D. Normal endothelial cell function // Lupus. 2000. Vol. 9. P. 183 188.
109. Чазов Е.И., Парфенова Е.В., Красикова Т.Л., Ткачук В.А. Периферические β-адренорецепторы при артериальной гипертонии // Тер. арх. 1999. Т. 71, № 12. С. 58 63.
110. Реутов В.П. Цикл оксида азота в организме млекопитающих // Успехи биол. химии. 1995. Т. 35. С. 189 228.
111. Massion P.B., Feron O., Dessy C., et al. Nitric oxide and cardiac function: ten years after, and continuing // Circ. Res. 2003. Vol. 93, № 5. P. 388 398.
112. Brovkovych V., Stolarczyk E., Oman J. et al. Direct electrochemical measurement of nitric oxide in vascular endothelium // Pharm. Biomed. Anal. 1999. Vol. 19, № 12. P. 135 143.
113. Корж А.Н. Цитокины при хронической сердечной недостаточности: патогенетическое и клиническое значение // Укр. кардіол. журн. 2003. № 2. С. 124 129.
114. Гросс Г.Д., Шульц Д.Э., Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б. Активация опиатных рецепторов изменяет устойчивость сердца к ишемическим и реперфузионным повреждениям // Вестник аритм. 2002. № 28. С. 67 78.
115. Александрова В.А., Рычкова С.В. Даларгин фармакологические и клинические аспекты // Педиатрия. 2003. № 3. С. 101 104.
116. Barron B.A. Cardiac Opioids // Pr. of the Soc. for Exp. Biol. and Med. 2000. Vol. 224. Р. 1 7.
117. Johanning K., Mathis J.P., Lindberg I. Processing site blockade results in more efficient conversion of proenkephalin to active opioid peptides // J. Biol. Chem. 1996. Vol. 271. P. 27871 27878.
118. Маслов Л.Н., Лиманов Ю.Б., Смагин Г.Н. Опиоидные рецепторы. Состояние проблемы и перспективы // Эксп. и клин. фармакол. 2002. Т. 65, № 2. С. 70 75.
119. Jaffe J.H., Martin W.R. Opioid analgesics and antagonists. Chapter 21. The Pharmacological Basis of Therapeutics. Eighth Edition. Eds. Goodman and Oilman. Pergamon Press, new York (1992).
120. Maslov L.N., Lishmanov Y.B. Changes in opioid peptide level in the heart and blood plasma during acute myocardial ischemia complicated by ventricular fibrillation // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1995. Vol. 22. P. 812 816.
121. Schults J., Hsu A., Gross G. Ischemic preconditioning in the intact rat heart is mediated by del1- but not μ- or κ-opioid receptors // Circulation. 1998. Vol. 97. P. 1282 1289.
122. Лишманов Ю.Б., Крылатов А.В., Маслов Л.Н. Роль периферических опиатных рецепторов m- и s-типов в регуляции устойчивости сердца к аритмогенным воздействиям // Рос. физиол. журнал. 1997. Т. 83. С. 80 87.
123. Лишманов Ю.Б., Слепушкин В.Д., Прум И.А. Влияние энкефалинов на активность ряда стрессовых гормонов при острой ишемии миокарда // Патол. физиол. 1985. № 3. С. 22 24.
124. Маслов Л.Н., Крылатов А.В., Лишманов Ю.Б. Антиаритмическая активность агонистов периферических μ-опиатных рецепторов // Эксперим. и клин. фармакол. 1999. Т. 62, №3. С. 28 31.
125. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б. Использование лигандов m- и s-опиатных рецепторов для предупреждения нарушений ритма и сократимости изолированного сердца в постишемическом периоде // Кардиология. 1998. № 12. С. 25 30.
126. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б. Об участии центральных и периферических мю- и дельта-опиатных рецепторов в механизмах антиаритмического действия энкефалинов // Бюл. эксп. биол. и мед. 1991. Т.112, № 8. С. 124 126.
127. Niroomand F., Mura R.A., Piacentini L., Kubler W. Opioid receptor agonists activate pertussis toxin-sensitive G protein and inhibit adenylyl cyclase in canine cardiac sarcolemma // Naunyn-Schiedeberg’s Arch. Pharmacol. 1996. Vol. 354. P. 643 649.
128. Lishmanov Y.B., Maslov L.N., Naryzhnaya N.V., Tam S.W. Ligands for opioid and s-receptors improve cardiac electrical stability in rat models of post-infarction cardiosclerosis and stress // Life Sci. 1999. Vol. 65. P. 13 17.
129. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Там С.В., Богомаз С.А. Опиоидная система и устойчивость сердца к повреждениям при ишемии-реперфузии // Росс. физиол. журн. 2000. Т. 86, № 2. С. 164 173.
130. Gross G.J., Fryer R.M. Sarcolemmal versus mitochondrial ATP-sensitive K+-channels and myocardial preconditioning // Circulation Research. 1999. Vol. 84. P. 973 979.
131. Fryer R.M., Eells J.T., Hsu A.K., et al. Ischemic preconditioning in rats: role of mitochondrial KATP-channel in preservation of mitochondrial function // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000. Vol. 278. P. 305 312.
132. Valtchanova-Matchouganska A., Ojewole J.A.O. Mechanisms of opioid delta (δ) and kappa (κ) receptors’ cardioprotection in ischaemic preconditioning in a rat model of myocardial infarction // Cardiovasc. J. of South Africa. 2003. Vol. 14, № 2. Р. 73 80.
133. Lishmanov Yu.B., Maslov L.N., Krylatov A.V. et al. Antiarrhythmic effect of µ-opioid receptor agonist DALDA during coronary artery occlusion and reperfusion: role of KATP channels // 3rd European Opioid Conference, Guilford, 2000, Abstract M27.
134. Champion H.C., Kadowitz P.J. D-[Ala2]endomorphin 2 and endomorphin 2 have nitric oxide-dependent vasodilator activity in rats // Am. J. Physiol. 1998. Vol. 174. P. 1690 1697.
135. Реброва Т.Ю., Маслов Л.Н., Там С.В. Роль μ- и δ-опиатных рецепторов в формировании резистентности миокарда к свободно радикальному повреждению // Росс. физиол. журн. 2001. Т. 87, № 5. С. 628 641.
136. Sasaki N., Sato T., Ohler A. et al. Activation of mitochondrial ATP-dependent potassium channels by nitric oxide // Circ. 2000. Vol. 101, № 4. P. 439 445.
137. Sigg D.C., Coles J.A., Oeltgen P.R., Iaizzo P.A. Role of δ-opioid receptor agonists on infarct size reduction in swine // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. Vol. 282. P. 1953 1960.
138. Berry C., Clark A.L. Catabolism in chronic heart // Eur. Heart J. 2000. Vol. 21. P. 521 532.
139. Кремнева Л.В., Абатурова О.В., Молекулярно-клеточные механизмы ремоделирования миокарда при сердечной недостаточности // Клин. медицина. 2003. № 2. С. 4 7.
140. Палеев Н.Р., Палеев Ф.Н. Цитокины и их роль в патогенезе заболеваний сердца // Клин. мед. 2004. № 5. С. 4 7.
141. Постнов Ю.В., Бакеева Л.Е., Цыпленкова В.Г., Постнов А.Ю. Нарушение ультраструктуры митохондриального аппарата кардиомиоцитов крыс со спонтанной гипертензией (SHR) // Кардиология. 2000. № 1. C. 66 63.
142. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б. Активированные кислородные метаболиты в монооксигеназных реакциях // Бюл. СО РАМН. 2005. Т. 118, № 4. С. 7 12.
143. Dröge W. Free radicals in the physiological control of cell function // Phys. Rev. 2001. Vol. 82, № 1. Р. 47 95.
144. Тимочко М.Ф., Кобилінська Л.І. Вільнорадикальні реакції та їх метаболічна роль // Медична хімія. 1999. Т. 1, № 1. С. 19 25.
145. Залесский В.Н., Стаднюк Л.А., Великая Н.В. Апоптотический и аутофагический пути гибели клетки при гипертрофии и ремоделировании миокарда // Журн. АМН України. 2003. Т. 9, № 4. С. 699 712.
146. Бєленічев І.Ф., Левицький Є.Л., Коваленко С.І. та ін. Продукти вільнорадикального перекисного окислення та методи їх ідентифікації // Совр. пробл. токсикоз. 2002. № 4. С. 9 14.
147. Hayek E.R., Speakman E., Rehmus E. Acute doxorubicin cardiotoxicity // NEJM. 2005. Vol. 352. P. 2456 2466.
148. Suematsu N., Tsutsui H., Wen J., et al. Oxidative stress mediates tumor n