Потіха Людмила Михайлівна Дизайн та синтез азагетероциклів на основі а,р-ненасичених g-галогенокарбонільних сполук

Короткий опис

Потіха Людмила Михайлівна, завідувач НДЛ «Біорегулятори природного та синтетичного похо­дження» хімічного факультету Київського національ­ного університету імені Тараса Шевченка: «Дизайн та синтез азагетероциклів на основі а,р-ненасичених g-галогенокарбонільних сполук» (02.00.03 - органічна хімія). Спецрада Д 26.001.25 у Київському національ­ному університеті імені Тараса Шевченка

Київський національний університет імені Тараса Шевченка
ВУЗ або наукова установа, де виконана робота
Міністерство освіти і науки України
Орган, до сфери управління якого належить установа
Київський національний університет імені Тараса Шевченка
Назва установи, де проводився захист дисертації
Міністерство освіти і науки України
Орган, до сфери управління якого належить установа
Кваліфікаційна наукова
праця на правах рукопису
ПОТІХА ЛЮДМИЛА МИХАЙЛІВНА
УДК 547.833.6 + 547.856.1
ДИСЕРТАЦІЯ
ДИЗАЙН ТА СИНТЕЗ АЗАГЕТЕРОЦИКЛІВ НА ОСНОВІ
α,β-НЕНАСИЧЕНИХ
-ГАЛОГЕНОКАРБОНІЛЬНИХ СПОЛУК
02.00.03 – органічна хімія
Природничі науки 102 Хімія
Подається на здобуття наукового ступеня доктора хімічних наук
Дисертація містить результати власних досліджень. Використання ідей, результатів і
текстів інших авторів мають посилання на відповідне джерело
____________ Л.М. Потіха
Науковий консультант: Ковтуненко В.О., д.х.н., проф.
Київ – 2017

ЗМІСТ
СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ ТА ПОЗНАЧЕНЬ............................................... 15
ВСТУП................................................................................................................................ 16
Р О З Д І Л 1 -ГАЛОГЕНОЗАМІЩЕНІ -НЕНАСИЧЕНІ КАРБОНІЛЬНІ
СПОЛУКИ ЯК РЕАГЕНТИ ДЛЯ СИНТЕЗУ ГЕТЕРОЦИКЛІВ.................................. 22
1.1 Загальна характеристика -галогенозаміщених -ненасичених карбонільних
сполук як поліфункціональних реагентів ....................................................................... 24
1.2 Реакції похідних -галогенозаміщених -ненасичених кетонів ........................ 31
1.2.1 Хімічні перетворення -галогенокетонів аліфатичного ряду ............................. 32
1.2.2 Хімічні перетворення 2-галогенометилбензофенонів......................................... 44
1.2.3 Хімічні перетворення похідних 1-[2-(галогенометил)феніл]-етанону .............. 54
1.3 Хімічні перетворення 4-галогенозаміщених циклічних аліфатичних кетонів .... 56
1.4 Хімічні перетворення -галогено- -ненасичених кетонів гетероциклічного
ряду ..................................................................................................................................... 63
Р О З Д І Л 2 ГЕТЕРОЦИКЛІЗАЦІЇ НА ОСНОВІ -БРОМО- -НЕНАСИЧЕНИХ
КЕТОНІВ АЛІФАТИЧНОГО РЯДУ ............................................................................... 81
2.1 Реакції з О-вмісними нуклеофілами.......................................................................... 83
2.2 Реакції з S-вмісними нуклеофілами........................................................................... 85
2.3 Реакції з первинними амінами ................................................................................... 89
2.3.1 Синтез N-арилзаміщених піролів............................................................................ 89
2.3.2 Синтез похідних піроло[1,2-a]хіноксаліну на основі N-арилзаміщених
піролів................................................................................................................................. 93
2.3.3 Реакції γ-бромо-α,β-ненасичених кетонів з похідними гідразину ...................... 95
2.3.3.1 Особливості реакцій з гідразин гідратом............................................................ 96
2.3.3.2 Синтез похідних пірол-1-аміну............................................................................ 99
2.3.3.3 Реакції з алкіл- та арилгідразинами................................................................... 101
2.4 Гетероциклізації на основі солей піридинію.......................................................... 112
2.4.1 Синтез індолізинів на основі солей піридинію ................................................... 114
2.4.2 Реакції γ-галогеноенонів з -аміноазинами........................................................ 117
2.5 Гетероциклізації на основі солей 1,3-діазолію....................................................... 120
2.5.1 Cинтез азоло[a]піридинів на основі γ-галогеноенонів....................................... 120
13
2.5.1.1 Кватернізація ді(три)азолів γ-галогеноенонами............................................... 125
2.5.1.2 Циклізація четвертинних солей ді(три)азолію – синтез ароматичнних солей
азоло[a]піридинію ........................................................................................................... 129
2.5.1.3 Cинтез солей дигідропохідних азоло[a]піридинію.......................................... 136
2.5.1.4 1,5-Електроциклізація четвертинних солей азолію......................................... 146
2.5.1.5 Дезалкілування четвертинних солей азоло[a]піридинію................................ 149
2.5.2 Синтез імідазо[2,1-b]тіазолів на основі γ-бромодипнонів ................................. 154
2.5.3 Синтез азоло[a]азепінів на основі γ-галогеноенонів .......................................... 156
Р О З Д І Л 3 ГЕТЕРОЦИКЛІЗАЦІЇ НА ОСНОВІ ПОХІДНИХ
1-[2-(БРОМОМЕТИЛ)ФЕНІЛ]МЕТАНОНУ................................................................ 165
3.1 Реакції з первинними амінами – синтез похідних ізоіндолу ................................ 167
3.2 Синтез похідних ізоіндоло[2,1-а]хіноксаліну на основі 2-арилізоіндолів.......... 169
3.3 Реакції з похідними гідразину.................................................................................. 175
3.4 Cинтез похідних 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну на основі
1-[2-(бромометил)феніл]метанонів ............................................................................... 177
3.4.1 Алкілування вторинних та третинних аліфатичних амінів ............................... 180
3.4.2 Циклізація похідних 1-[2-(амінометил)феніл]метанонів ................................... 182
3.5 Новий спосіб синтезу азоло[b]ізохінолінів на основі
1-[2-(галогенометил)феніл]метанонів........................................................................... 189
3.6 Синтез азино[b]ізохінолінів на основі 1-[2-(галогенометил)феніл]метанонів ... 193
3.7 Новий спосіб анелювання 2,4-бензодіазепінового та 2-бензазепінового
циклу до азинів та азолів ................................................................................................ 199
Р О З Д І Л 4 СИНТЕЗ ІЗОХІНОЛІНІВ НА ОСНОВІ
2-(ГАЛОГЕНОМЕТИЛ)БЕНЗОЙНОЇ КИСЛОТИ ТА ЇЇ ПОХІДНИХ ...................... 206
4.1 Синтез азоло[b]ізохінолінів на основі похідних 2-(галогенометил)бензойної
кислоти ............................................................................................................................. 209
4.2 Синтез похідних 3-аміно-ізокарбостирилу на основі 2-(ціанометил)бензойної
кислоти ............................................................................................................................. 212
Р О З Д І Л 5 ВИВЧЕННЯ ЕНАМІННИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ ПОХІДНИХ
3-АМІНОІЗОХІНОЛІНУ ................................................................................................ 219
5.1 Вивчення властивостей неконденсованих 3-аміноізокарбостирилів .................. 221
5.1.1 Ацилювання неконденсованих 3-аміноізокарбостирилів.................................. 222
14
5.1.2 Реакції 3-аміноізокарбостирилів з алкілгалогенідами ....................................... 230
5.1.3 Гетероциклізації на основі реакцій неконденсованих
3-аміноізокарбостирилів з бензальдегідами................................................................. 233
5.2 Вивчення властивостей конденсованих 3-аміноізокарбостирилів ...................... 240
5.2.1 Синтез ацилпохідних конденсованих 3-аміноізокарбостирилів....................... 241
5.2.1.1 Реакції, що не супроводжуються циклізацією ................................................. 242
5.2.1.2 Гетероциклізації на основі реакцій ацилювання ............................................. 248
5.2.2 Алкілування конденсованих 3-аміноізокарбостирилів ...................................... 253
5.2.2.1 Реакції з алкілгалогенідами, що не супроводжуються циклізацією.............. 254
5.2.2.2 Гетероциклізації на основі реакцій з бензилгалогенідами ............................. 258
5.2.2.3 Реакції з активованими олефінами.................................................................... 264
5.3 Окиснення конденсованих 3-аміноізокарбостирилів ............................................ 267
Р О З Д І Л 6 ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА ............................................. 270
6.1 Синтез цільових сполук до Розділу 2...................................................................... 271
6.2 Синтез цільових сполук до Розділу 3...................................................................... 290
6.3 Синтез цільових сполук до Розділу 4...................................................................... 301
6.4 Синтез цільових сполук до Розділу 5...................................................................... 306
ВИСНОВКИ..................................................................................................................... 320
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ....................................................................... 324
Д О Д А Т К И.................................................................................................................. 376
Д О Д А Т О К І.............................................................................................................. 377
Д О Д А Т О К ІI............................................................................................................ 388
Д О Д А Т О К ІIІ........................................................................................................... 440
Д О Д А Т О К ІV........................................................................................................... 466
Д О Д А Т О К V............................................................................................................ 476
Д О Д А Т О К VI........................................................................................................... 507
Д О Д А Т О К VII ......................................................................................................... 560
VII.1 Біологічна активність синтезованих речовин in silico ....................................... 560
VII. 2 Біологічна активність синтезованих речовин in vitro. ...................................... 566
15
СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ ТА ПОЗНАЧЕНЬ
KHMDS - гексаметилдисилазан калію
THF - тетрагідрофуран
DMF (ДМФА) - диметилформамід
DMSO (ДМСО) - диметилсульфоксид
HMPA - N,N,N’,N’,N”,N”-гексаметиленфосфотриамід
(R)-tolylBINAP - (S)-(−)-2,2′-p-tolyl-phosphino)-1,1′-binaphthyl
DBU - 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene
Eu(ГФБК)3 - гептафторбутирилокметиленкамфорат Eu(III)
2,4-DNPH - 2,4-динітрофенілгідразин
КССВ - константа спін-спінової взаємодії
СOSY - кореляційна спектроскопія
HMBC - гетероядерна багатозв’язкова кореляція
HMQC - гетероядерна багатоквантова кореляція
NOESY - гетероядерний ефект Оверхаузера
ЯМР - ядерний магнітний резонанс
ІЧ - інфрачервоний
УФ - ультрафіолетовий
ЯЕО - ядерний ефект Оверхаузера
16
ВСТУП
Актуальність теми. Структурне розмаїття сучасного арсеналу ліків поповнюється здебільшого за рахунок похідних нітрогенвмісних гетероциклів. Стратегія дизайну та синтезу широкого ряду азагетероциклів була побудована нами на вивченні
реакцій нітрогенвмісних нуклеофільних регентів з -галогенозаміщеними -
ненасиченими карбонільними сполуками, окремі типи яких (похідні кротонових та
бензойних кислот) з успіхом використовуються для добування широкого кола
органічних сполук. На відміну від похідних кислот, -галоген- -ненасичені кетони
та альдегіди вивчені мало, і в синтезі гетероциклів використовувались лише
фрагментарно. Перспективність застосування в синтетичних схемах, а разом з тим і
складність вивчення, обумовлені поліфункціональністю цих об’єктів. Ефективне
рішення вказаної задачі передбачає узагальнюючий аналіз та використання простих
і наочних моделей. Зручним інструментом в аналізі поведінки різних типів
ненасичених структур є «принцип вінілогії», який раніше використовувався
переважно для рішення окремих практичних і теоретичних задач, нами застосовано
для побудови стратегії систематичного вивчення властивостей та розробки схем
гетероциклізацій на основі -бром- -ненасичених кетонів. Реакційна здатність
сполук цього типу та наслідки їх взаємодії з субстратами, що мають більше ніж одну
функцію виявились малодослідженою галуззю органічної хімії, що дає підстави
вважати це перспективним напрямом актуального дослідження, допускаючого
доволі широку диверсифікацію вихідних будівельних блоків і, відповідно, природу
отримуваних продуктів.
-Галоген- -ненасичені карбонільні сполуки ароматичного ряду є базовими
для синтезу ізохінолінів, що послужило підґрунтям для поглиблених досліджень в
цій галузі хімії гетероциклів. Діапазон фізіологічної дії похідних ізохіноліну
всеохоплюючий, а поступ синтетичних методів їх добування не припиняється, з
кожним роком ускладнюється, як по напряму специфічної функціоналізації системи
(в напрямі варіацій ліпофільності, полярності, водорозчинності), так і по опрацю-
17
ванню нових підходів до їх синтезу. В останнє десятиріччя значно зріс інтерес до
похідних ізохінолін-1(2Н)-ону (ізокарбостирилу) у зв’язку із відкриттям серед них
ряду сполук з високим рівнем біологічної активності, які виявляють властивості
регуляторів роботи імунної та нервової системи. Серед них – група 3-амінозаміщених ізокарбостирилів, які, не зважаючи на розмаїття відомих структур як
конденсованого так і неконденсованого ряду, з точки зору хімічних перетворень послідовно не вивчалися. Окремі типи перетворень досліджені для обмеженого кола
структур з метою вирішення вузьких практичних задач. Особливістю будови
частини з них є присутність доступного для подальших модифікацій структурного
фрагменту вторинного енаміну, що a priori передбачає амбідентність та можливість
регіоселективного проведення електрофільних реакцій. Наявність в їх структурі
реакційноздатного фрагменту лактаму та активного залишку при 3-аміногрупі в
свою чергу збільшують невизначеність для передбачення напрямку реакцій. Така
поліфункціональність відкриває широкі можливості не лише для функціоналізації
стартового гетероциклу, а також проведення добудови нових циклів на їх основі та
отримання структур з високим біологічним потенціалом, що обумовлює
актуальність досліджень в цій області.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційну
роботу виконано відповідно до досліджень, які проводяться на кафедрі органічної
хімії хімічного факультету Київського національного університету імені Тараса
Шевченка в рамках держбюджетних тем № 01БФ037-03, «Конденсовані гетероцикли рослинного та синтетичного походження в синтезі нових типів біорегуляторів
– шлях до створення лікарських засобів нової генерації» – № 06БФ037-04, «Нові
гетероциклічні сполуки – ефективні джерела біологічно активних речовин,
флуоресцентних зондів, модифікаторів супрамолекулярних об’єктів» – № 11БФ037-
02, «Дизайн, синтез та дослідження нових гетероциклічних сполук для створення
перспективних лікарських засобів з широким спектром дії» – № 16БФ037-02.
Мета і задачі дослідження. Метою роботи є систематичне дослідження та
виявлення закономірностей реакційної здатності -бром- -ненасичених кетонів
аліфатичного і ароматичного ряду в реакціях з нітрогенвмісними нуклеофілами,
18
з’ясування впливу структурних особливостей на хімічні перетворення, встановлення
зв’язку між умовами проведення реакції гетероциклізації та її напрямком, розробка
ефективних методів синтезу 5 – 7-членних азагетроциклів та анельованих систем на
їх основі, всебічне вивчення будови та властивостей синтезованих сполук, зокрема
реакцій похідних 3-аміноізохінолін-1(2Н)-ону з електрофілами різного типу. Для
поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання:
- вивчити взаємодію -бром- -ненасичених кетонів аліфатичного і
ароматичного ряду з первинними амінами, в тому числі поліфункціональними
амінами, гідразином та його похідними;
- вивчити взаємодію -бром- -ненасичених кетонів з динуклеофілами
азольного та піридинового типу;
- вивчити залежність перебігу реакцій від будови реагентів та умов;
- визначити межі застосування знайдених методів та можливість їх поширення
на -галоген- -ненасичені альдегіди, естери та карбонітрили;
- вивчити загальні закономірності хімічної та спектральної поведінки
синтезованих сполук;
- вивчити реакції похідних 3-аміноізохінолін-1(2Н)-ону конденсованого та
неконденсованого ряду з алкілуючими, ацилюючими реагентами та альдегідами.
Об’єкти дослідження: -бромодипнон та його аналоги, 2-
бромометилбензофенони, 2-бромометилбензальдегід, 3-(R-аміно)ізохінолін-1(2Н)-
они, бензімідазо[1,2-b]ізохінолін-11(5H)-он та 5,13-дигідро-11Н-ізохіно[3,2-b]-
хіназолін-11-он.
Предмет дослідження: реакції циклізації -бромо- -ненасичених кетонів
аліфатичного і ароматичного ряду та споріднених їм -галогено- -ненасичених
карбонільних сполук і карбонітрилів з нітрогенвмісними нуклеофілами,
електрофільна С- та N-функціоналізація енамінного фрагменту 3-
аміноізохінолінової системи.
Методи дослідження: органічний синтез, ЯМР-спектроскопія на ядрах 1H та
13C, двовимірна спектроскопія ЯМР (COSY, NOESY, HMQС та HMBС), ІЧ-
19
спектроскопія, УФ-спектроскопія, EI MS-спектрометрія, HPLC APCI MSспектрометрія, елементний аналіз, рентгеноструктурний аналіз.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено планомірне та
послідовне дослідження реакційної здатності -бром- -ненасичених кетонів
аліфатичного і ароматичного ряду, показано доцільність використання «принципу
вінілогії» для вивчення властивостей і планування стратегії синтезу на їх основі.
Показано, що -бром- -ненасичені кетони є ефективними регентами в синтезі
нових гетероциклічних сполук – похідних важливих з біологічної точки зору, азолів,
азинів та ряду анельованих п’яти – семичленних азагетероциклів.
Знайдено зручні методи синтезу похідних N-R-піролу і N-R-ізоіндолу та
конденсованих систем піроло[1,2-a]- і ізоіндоло[2,1-a]хіноксаліну. Вперше вивчено
закономірності перебігу реакцій з гідразином і його похідними та розроблено нові
способи синтезу N-амінопіролів, N-аміноізоіндолів, дизаміщених піридазинів,
фталазинів і тіазолів. Знайдено новий спосіб добування похідних 1-гідрокси-1,2,3,4-
тетрагідроізохінолінію.
Розроблено новий загальний метод побудови конденсованих азагетеросистем з
вузловим атомом Нітрогену на основі -галоген- -ненасичених карбонільних
сполук і нітрилів, який полягає в анелюванні піридинового та ізохінолінового циклів
до 1,3-діазолів. Пропонується зручна процедура синтезу похідних ряду 1,3-
діазоло[a]піридинів і 1,3-діазоло[b]ізохінолінів, встановлено вплив структури
реагентів та умов реакцій на будову продуктів циклізацій. Запропоновано новий
метод анелювання ізохінолінового фрагменту до азинів, який базується на циклізації
кватернізованих 1-[2-(бромометил)феніл]метанонами солей 3-аміно- та 3-гідроксипіридинію та -піразинію. Вивчено реакції -бром- -ненасичених кетонів з 2-метил- і 2-аміно-1,3-діазолами та азинами. На їх основі розроблені нові методи
отримання імідазо[1,2-a]-азепінів, азепіно[2,1-b]бензімідазолів, піридо[1,2-b][2]бензазепінів, піридо[1,2-b]-[2,4]бензодіазепінів та запропоновано новий спосіб анелювання імідазольного циклу до азинів та 1,3-діазолів на основі реакції типу Міхаеля.
20
Розроблено препаративно зручну методику синтезу нових похідних 3-
(гетариламіно)ізохінолін-1(2Н)-ону. Вперше проведено планомірне та послідовне
дослідження реакцій алкілування та ацилювання похідних 3-(R-аміно)ізохінолін1(2Н)-ону і представників конден-сованого ряду – бензімідазо[1,2-b]ізохінолін11(5H)-ону та 5,13-дигідро-11Н-ізохіно[3,2-b]хіназолін-11-ону. Знайдено зручні
методи добудови нових циклів по енамінному фрагменту молекул за участю
діелектрофілів алкілуючого та ацилюючого типу.
Вперше вивчено конденсацію похідних 3-[(гет)ариламіно]ізохінолін-1(2Н)-ону
з ароматичними альдегідами та знайдено ефективні способи отримання похідних
ряду гетеросистем на основі 3-аміноізохіноліну анельованого по ґрані [с], у тому
числі раніше невідомих – піразино[1',2':1,2]піримідо[4,5-c]ізохіноліну, [1,3]тіазоло-
[3',2':1,2]піримідо[4,5-c]ізохіоліну, бензо[f]піразоло[3,4-b][1,8]нафтиридину та
ізохіно[3,4-b][1,5]нафтиридину.
Практичне значення одержаних результатів. Полягає в обґрунтуванні
використання -галоген- -ненасичених кетонів аліфатичного і ароматичного ряду
в синтезі азолів, азинів та конденсованих азагетеросистем з анельованими п’яти- –
семичленними циклами та ефективності використання «принципу вінілогії» для
вивчення властивостей і планування стратегії синтезу на їх основі. Запропоновано
новий загальний підхід до побудови конденсованих азагетеросистем з вузловим
атомом Нітрогену на основі 1,4-діелектрофілів ряду галоген карбонільних сполук.
Розроблено методи електрофільної С- та N-функціоналізації енамінного фрагменту
3-аміноізохінолінової системи та проведення добудови нових циклів на його основі.
Визначено межі застосування методик гетероциклізацій, залежність будови
продуктів від будови реагентів та умов реакцій. Розроблено зручні препаративні
методики для отримання великої кількості нових, важливих з біологічної точки зору,
речовин для подальшого сринінгу. Проведено дослідження біологічної активності
ряду синтезованих сполук in silico та in vitro, і виявлено речовини перспективні для
створення протипухлинних препаратів.
Особистий внесок здобувача. Полягає в участі у виборі теми та загальній
постановці проблеми, в науковому обґрунтуванні мети, задач та об’єктів
21
досліджень, розробці планів та методик експериментів, в інтерпретації та
узагальненні експериментальних даних, одержаних самостійно чи наданих
співавторами публікацій, у написанні наукових статей, підготовці та презентації
наукових доповідей на конференціях різного рівня, у формулюванні наукових
висновків. Вибір теми, планування окремих етапів роботи і обговорення одержаних
результатів проводилось спільно з д.х.н., проф. Ковтуненко В.О. Дослідження
структур отриманих сполук методом ЯМР здійснено у співпраці з д.х.н. О.В.
Туровим. Рентгеноструктурні дослідження проведені у співпраці з д.х.н.
О.В.Шишкіним (Інститут монокристалів НАН України, м. Харків). Біологічні
дослідження протипухлинної активності проведені в рамках міжнародної наукової
програми Національного інституту здоров’я США у співпраці з д.х.н. В.С.
Броварцем (Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, м. Київ).
Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи були
представлені на ХІХ Українській конференції з органічної хімії (м. Львів, 2001 р.),
Міжнародній конференції «Хімія азотовмісних гетероциклів» (м. Харків, 2003 р.), на
ІІ, IV, VI Міжнародних хімічних конференціях «Тулуза-Київ» (м. Тулуза, Франція,
2003, 2007, 2011 рр.), XVII International Chemistry Congress (Kars, Turkey, 2004 р.), ІІІ
Всеукраїнській конференції «Домбровські хімічні читання 2007» (м. Тернопіль, 2007
р.), ХХІ Українській конференції з органічної хімії (м. Чернігів, 2007 р.), Національній науково-технічній конференції з міжнародною участю «Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних
препаратів» (м. Львів, 2008 р.), І Международной научной конференции «Новые
направлений в химии гетероциклических соединений» (м. Кисловодськ, Росія, 2009
р.), IV Всеукраїнській науковій конференції «Домбровські хімічні читання» (Львів,
2010 р.), ХХІІ Українській конференції з органічної хімії (м. Ужгород, 2010 р.).
Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу,
шести розділів, висновків, списку використаної літератури (526 найменувань),
шести додатків. Основний зміст роботи викладено на 307 сторінках і містить 25
малюнків, 207 схем та 5 таблиць.

Список літератури

ВИСНОВКИ
На основі систематичного дослідження взаємодії -ненасичених -бромокетонів з
нітрогенвмісними моно- та динуклеофілами виявлено основні закономірності
проходження цих процесів, що стало основою розробки стратегії синтезу великої
кількості нових, важливих з біологічної точки зору, азолів, піразинів та ряду
анельованих п’яти – семичленних азагетероциклів.
1. Показано доцільність використання «принципу вінілогії» для вивчення
властивостей та планування стратегії синтезу на основі -ненасичених -
галогенокарбонільних сполук. Встановлено, що -ненасичені -бромокетони та 1-
[2-(бромометил)феніл]метанони, як вінілоги -галогенокарбонільних сполук, в
реакціях з нуклеофілами виступають як синтетичні еквіваленти 1,4-, 1,2-
діелетрофільних та 1,3-диполярних синтонів.
2. Розроблено методи синтезу похідних N-R-піролу і N-R-ізоіндолу та
конденсованих систем піроло[1,2-a]- і ізоіндоло[2,1-a]хіноксаліну на їх основі, що
базуються на реакціях -ненасичених -бромокетонів та 1-[2-
(бромометил)феніл]метанонів з первинними алкіл(арил)амінами та гідразидами
карбонових кислот.
3. Встановлено, що при взаємодії гідразин гідрату з -ненасиченими -
бромокетонами аліфатичного ряду утворюються продукти трьох типів – похідні N-
(R-аміно)піролу, 3,5- та 3,6-дизаміщених піридазинів, а в реакціях з
алкіл(арил)гідразинами – похідні 1-R-3,5-дизаміщених піридазинів. Взаємодія 1-[2-
(бромометил)феніл]метанонів з гідразин гідратом та алкіл(арил)гідразинами
приводить до похідних 2-R-фталазину.
4. Знайдено новий спосіб добування похідних 1-гідрокси-1,2,3,4-
тетрагідроізохінолінію, який полягає в циклізації четвертинних амонієвих солей на
основі 1-[2-(бромометил)феніл]метанонів та -(діалкіламіно)карбонільних сполук і -
нітрилів під дією основ.
5. Вперше, за участю -ненасичених -бромокетонів, застосовано як метод схему
321
побудови конденсованих азагетеросистем з вузловим атомом Нітрогену, і показано
його перспективність і можливості подальшого розширення в плані залучення
споріднених їм 1,4-діелектрофілів ненасиченого ряду – похідних 2-
(галогенометил)бензойної кислоти.
6. Розроблено новий загальний метод синтезу похідних азоло[a]піридинію та
азоло[b]ізохінолінію, який полягає в добудові піридинового та ізохінолінового
циклу до 1,3-діазолів при циклізації четвертинних солей 1,3-діазолію на основі -
ненасичених -бромокетонів, 1-[2-(бромометил)феніл]метанонів та естеру або
нітрилу 2-(галогенометил)бензойної кислоти під дією основ. Показано, що
ціаноетильна та бензильна групи при атомі Нітрогену азольної частини похідних
азоло[a]піридинію можуть бути еліміновані, що складає метод одержання основ
похідних азоло[a]піридинів.
7. Знайдено новий метод добудови ізохінолінового циклу до азинів, який полягає в
циклізації солей 3-аміно(гідрокси)піридинію або 3-амінопіразинію на основі 1-[2-
(бромометил)феніл]метанонів під дією кислот.
8. Показано, що четвертинні солі 2-амінопіридинію на основі 1-[2-
(бромометил)феніл]метанонів циклізуются в похідні піридо[1,2-
b][2,4]бензодіазепіну під дією кислот, а четвертинні солі 2-метилпіридинію на
основі 1-[2-(бромометил)феніл]метанонів під дією основ циклізуются в похідні
піридо[1,2-b][2]бензазепіну.
9. Встановлено, що -ненасичені -бромокетони аліфатичного ряду в реакціях з 2-
аміноазинами, 2-аміно-1,3-(бенз)тіазолом, похідними тіосечовини та
тіосемикарбазолу виступають як синтетичні еквіваленти 1,2-диелетрофільних
синтонів й утворюють похідні імідазо[1,2-a]азину, імідазо[2,1-b][1,3](бенз)тіазолу та
4,5-дигідро-1,3-тіазолу.
10. Розроблено новий метод синтезу похідних імідазо[1,2-a]азепіну та азепіно[2,1-
b]бензімідазолу, який полягає в добудові азепінового циклу до (бенз)імідазолу при
циклізації четвертинних солей 2-метил-1,3-діазолію на основі -ненасичених -
бромокетонів під дією основ.
322
11. Досліджено взаємодію о-ціанометилбензойної кислоти з гетариламінами і
(гет)арилметиламінами та розроблено препаративно зручну методику синтезу нових
похідних 3-аміноізохінолін-1(2Н)-ону, заміщених по 3-аміногруппі.
12. На прикладі вивчення реакцій алкілування та ацилювання показано, що похідні
3-[(R)аміно]ізохінолін-1(2Н)-ону і представники конденсованого ряду –
бензімідазо[1,2-b]ізохінолін-11(5Н)-он та 5,13-дигідро-11H-ізохіно[3,2-b]хіназолін11-он виявляють властивості гетероциклічних вторинних енамінів з реакційними
центрами 3-N/N(5) і C(4)/C(6), неконденсовані похідні 3-[(R)аміно]ізохінолін-1(2Н)-
ону також виявляють властивості циклічних лактамів з реакційними центрами 1-О,
N(2). Результат реакцій визначається її умовами та будовою реагентів:
- домінуючим напрямком реакцій ацилювання заміщених при 3-аміногрупі
ізохінолін-1(2Н)-онів неконденсованого та конденсованого ряду є утворення
термодинамічно контрольованих продуктів C-ацилилювання; утворенню кінетично
контрольованих продуктів О- і N-ацилювання сприяють збільшення основності
середовища, збільшення електронегативності замісника при 3-аміногрупі, або заміна
його на Гідроген та зменшення електронегативності ацильної групи;
- оптимальними умовами для алкілування похідних 3-[(R)аміно]ізохінолін-1(2Н)-
ону та 5,13-дигідро-11H-ізохіно[3,2-b]хіназолін-11-ону є проведення їх у
присутності NaH, що веде до утворення продуктів N-алкілування, незалежно від
будови алкіл галогеніду; алкілування бензімідазо[1,2-b]ізохінолін-11(5Н)-ону алкіл
галогенідами та активованими олефінами протікає в м’яких умовах і результат
визначається будовою алкілуючого реагенту згідно правилу ЖМКО.
13. Розроблено методи синтезу ряду конденсованих систем на основі 3-
аміноізохіноліну, які полягають в добудові пірольного, піридинового, 2-
бензазепінового та спіроінданового фрагментів по енамінному фрагменту
бензімідазо[1,2-b]ізохінолін-11(5Н)-ону та 5,13-дигідро-11H-ізохіно[3,2-b]хіназолін11-ону в реакціях з біелектрофільними алкілюючими та ацилюючими реагентами і
їх аналогами.
14. Встановлено, що конденсація похідних 3-[(гет)ариламіно]ізохінолін-1(2Н)-ону з
ароматичними альдегідами в оцтовій кислоті, або в ДМФА у присутності Me3SiCl
323
приводять до С(4)-ариліденпохідних, які в даних умовах перетворюються на
продукти внутрішньомолекулярної циклізації, або приєднання за Міхаелем, що
супроводжуються внутрішньомолекулярною циклізацією. Розроблено нові методи
синтезу похідних дибензо[b,f][1,8]нафтиридин-5(6H)-ону, бензо[f]ізохіно[3,4-
b][1,8]нафтиридин-5,9(6H,7H)-діону, 5H-піридо[1',2':1,2]піримідо[4,5-c]ізохінолін-5-
ону, бензо[f]ізохіно[3,4-b][1,8]нафтиридин-5,9(6H,7H)-діону, і нових гетеросистем –
5H-піразино[1',2':1,2]піримідо[4,5-c]ізохінолі-5-ону, 5H-[1,3]тіазоло[3',2':1,2]-
піримідо[4,5-c]ізохіолін-5-ону, 5H-бензо[f]піразоло[3,4-b][1,8]нафтиридин-5-ону та
ізохіно[3,4-b][1,5]нафтиридин-5(6H)-ону.
15. Знайдено, що бензімідазо[1,2-b]ізохінолін-11(5Н)-он та 5,13-дигідро-11Hізохіно[3,2-b]хіназолін-11-он легко утворюють продукти окиснювального
сполучення в реакціях з карбонільними сполуками, бромом, при нагріванні в PhCN і
PhNO2