Березнякова Марина Євгенівна. Патогенетичне обґрунтування застосування антигіпоксантів-коректорів енергетичного обміну в комплексній терапії гострого інфаркту міокарда

Короткий опис

Березнякова Марина Євгенівна. Патогенетичне обґрунтування застосування антигіпоксантів-коректорів енергетичного обміну в комплексній терапії гострого інфаркту міокарда : Дис... д-ра наук: 14.03.04 - 2005.

Березнякова М.Є.Патогенетичне обґрунтування застосування антигіпоксантів-коректорів енергетичного обміну в комплексній терапії гострого інфаркту міокарда. Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за фахом 14.03.04 патологічна фізіологія. Одеський державний медичний університет МОЗ України, Одеса 2005.
У дисертації наведені результати експериментального вивчення стану кардіогемодинаміки в умовах ішемії і реперфузії, досліджена зміна АТФ-азної активності, показників вмісту аденінових нуклеотидів, стану енергетичного обміну, системи ліпоперок-сидації, тканинного метаболізму в умовах гострої регіональної ішемії і гострого інфаркту міокарда. Антигіпоксанти-коректори енергетичного обміну здатні активізувати тканинне ди-хання, гліколіз, інгібувати накопичення молочної і піровиноградної кислот на фоні незнач-ного підвищення гліколізу в перші години ішемії; відновлювати електрофізіологічну функ-цію серця, "утилізацію" енергії АТФ ефекторним апаратом кардіоміоцитів і, тим самим, нормалізувати енергозабезпечення останніх.
Вивчення вихідного стану кардіогемодинаміки (до оклюзії коронарної артерії), в період ішемії та реперфузії, дослідження енергетичного і гліколітичного обмінів при ішемії та гострому інфаркті міокарда та впливу на ці процеси досліджуваних антигіпоксантів стало підставою для експериментального дослідження ефективності включення до схем комплексного лікування гострого інфаркту міокарда антигіпоксантів, які найбільш активно впливають на енергетичний метаболізм серцевого м’яза, особливо в перші 6 годин після серцевої катастрофи.

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми, яка полягає в патогенетичному обґрунтуванні застосування антигіпоксантів-коректорів енергетичного обміну у комплексній терапії гострого інфаркту міокарда, що є теоретичною підставою для їх використання у клініці.
1. Виявлений чіткий взаємозв’язок між глибокою деградацією загального нуклеотидного пулу та кожного з макроергів і акумуляцією лактата, який є суттєвим фактором інгібування гліколізу при гострому інфаркті міокарда. Антигіпоксанти перешкоджають деградації пула макроергів та ліквідують фактор гальмування гліколізу альтернативного джерела енергії для ресинтезу аденінових нуклеотидів при ішемії. Експериментально обгрунтовано, що введення антигіпоксантів в гострому періоді інфаркту міокарда є енергетично доцільним, їх можна використовувати з метою профілактики і лікування цього патологічного стану.
2. Антигіпоксанти здатні збільшувати швидкість утилізації енергії макроергічного зв’язку міокардіальними клітинами не викликаючи виснаження запасів макроергів. Так, під впливом антигіпоксантів у експериментальних тварин S АТФ+АДФ+АМФ підвищувалася на 20% в порівнянні з даними показниками у тварин без лікування. Енергія, яка вивільнюється при гідролізі АТФ Са2+-залежною АТФ-азою міозину, ймовірно, перетворюється безпосередньо в енергію напружених актоміозинових фібрил, про що свідчить збільшення показників Са2+-залежної АТФ-азної активності в 1,7 разів в порівнянні з контролем, та поліпшення скоротливої функції серцевого м’яза.
3. Гостра оклюзія коронарної артерії і локальне зниження кровопостачання серця супроводжуються вираженими зсувами процесів енергоутворення в міокарді. Однак, динаміка зміни вмісту АТФ не підлягає прямій лінійній залежності від ступеня зниження кровотоку у коронарній артерії. Стабільний рівень АТФ залежить не тільки від аеробної ланки енергообміну, про що свідчить гальмування активності цитохромоксидази вже в перші хвилини ішемії, а й від швидкого включення анаеробного шляху енергоутворення гліколізу. Цьому сприяє значне підвищення концентрації цАМФ могутнього регулятора гліколізу в міокарді. Незважаючи на високу активність гліколізу, вміст глікогену змінюється при частковому зниженні кровотоку в міокарді незначно. Очевидно, це пов’язано, що цАМФ пригнічує глікогенсинтетази, тому подальший синтез цього полісахариду не підсилюється. Антигіпоксанти в цих умовах проявляють виражену кардіопротекторну дію.
4. Виявлений зв’язок між змінами показників вільно-радикального окиснення і концентрацією продуктів деградації тканин при інфаркті міокарду. Показано, що накопичення гідроперекисей і малонового диальдегіду не є виключно ознакою ушкодження серцевого м’яза, а одночасно має захисно-пристосувальну функцію. Зростання інтенсивності переокиснення ліпідів, що спостерігається у перші години, закономірно поєднується з вірогідним підвищенням потужності антирадикального захисту. Активація антирадикального захисту, поряд з іншими факторами, може забезпечуватися і посиленням, у відповідь на гіпоксію і ішемію, активності антиоксидантних ферментів і ферментів ПФШ: СОД, Г-6-ФДГ, каталази і фосфорилази.
5. Стійкість міокарда до гіпоксії та ішемії визначається переважно початковим станом системи ПОЛ і, насамперед, пов’язана з рівнями дієнових-трієнових кон’югатів, основ Шиффа та власними характеристиками спонтанної та Н2О2-індукованої біохемілюмі-несценції. Початково високе ПОЛ і низька АОА знижують стійкість міокарда до екстремальних впливів і можуть розглядатися як фактори ризику загибелі тварин. Профілактичне введення антигіпоксантів-коректорів енергетичного обміну стабілізує показники ПОЛ в міокарді і АОА та запобігає загибелі тварин. Про що свідчить зниження показників дієнових кон’югатів на 25%, трієнових кон’югатів на 30% в порівнянні з контрольною групою тварин в гомогенатах серцевого м’язу, та зниження на 20% дієнових кон’югатів, на 33% трієнових кон’югатів в сироватці крові.
6. Компенсація нестачі кисневого забезпечення серцевого м’яза здійснюється включенням механізмів за участю цАМФ, аденозину і ферментів окислювальних реакцій пентозо-фосфатного шляху. Активацію пентозо-фосфатного шляху слід розглядати як найважливіший компенсаторний механізм, який бере участь в адаптації міокарда до ішемічної гіпоксії.
7. Тіазоліламідетан, який є похідним бурштинової кислоти, проявляє властивості антигіпоксанта, здатний подовжувати період гліколітичної енергопродукції в кардіоміоцитах в умовах обмеженого надходження кисню у вогнище ішемії та виявляє багатокомпонентний механізм коригуючої дії при різних видах гіпоксії, що відкриває перспективи пошуку антигіпоксантів нового типу в ряду похідних дикарбонових кислот.
8. Проведені дослідження показали, що порушення енергозабезпечення міокардіоцитів є пусковим” та одним з основних механізмів їх альтерації, як при ішемії, так і в період відновлення коронарного кровотоку в серцевому м’язі. При цьому, порушення розвиваються на всіх основних етапах процесу енергозабезпечення міокарда: від ресинтезу АТФ, транспорту його енергії з мітохондрій до ефекторних структур кардіоміоцитів до здатності останніх засвоювати і перероблювати енергію АТФ.
9. Антигіпоксанти-коректори енергетичного обміну здатні активізувати тканинне дихання, гліколіз, пригнічувати накопичення молочної та піровиноградної кислот, відновлювати електрофізіологічну функцію серця, утилізацію” енергії АТФ ефекторним апаратом кардіоміоцитів і, тим самим, нормалізувати енергозабезпечення останніх. Дане патогенетичне обґрунтування визначає доцільність застосування антигіпоксантів-коректорів енергетичного обміну при гіпоксичних станах, що має перспективи використання їх в клінічній практиці.