Бейбулатов Георгий Джамалутдинович. Совершенствование диагностики и лечения хронического генерализованного пародонтита, ассоциированного с кандидозной инфекцией

Короткий опис

Бейбулатов Георгий Джамалутдинович. Совершенствование диагностики и лечения хронического генерализованного пародонтита, ассоциированного с кандидозной инфекцией: диссертация ... кандидата медицинских наук: 14.01.14 / Бейбулатов Георгий Джамалутдинович;[Место защиты: ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского].- Саратов, 2015.- 141 с.

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Министерства здравоохранения России»
На правах рукописи
БЕЙБУЛАТОВ Георгий Джамалутдинович
СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО ПАРОДОНТИТА, АССОЦИИРОВАННОГО С КАНДИДОЗНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ
14.01.14 - стоматология
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Научный руководитель: доктор медицинских наук доцент Л.Ю. Островская
САРАТОВ 2014
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ 5
ГЛАВА 1. АКТУАЛЬНЫЕ И НЕРЕШЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ПАТОГЕНЕЗА, КЛИНИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО КАНДИДА-АССОЦИИРОВАННОГО ПАРОДОНТИТА (ОБЗОР
ЛИТЕРАТУРЬ1)™™™„™ 11
1.1. Хронический генерализованный кандида-ассоциированный пародонтит как клиническая проблема 11
1.2. Роль иммунной системы в возникновении и течении хронического пародонтита, ассоциированного с Candida spp 18
1.3. Современные аспекты этиотропной и патогенетической терапии кандида-
ассоциированных пародонтитов 32
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 39
2.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов 39
2.2. Микробиологические методы исследования 41
2.2.1. Культуральное исследование 42
2.2.2. Бактериологический анализ кала на дисбактериоз 43
2.2.3. Молекулярно-генетическое исследование 44
2.3. Частота выделения Candida spp. из пародонтальных карманов пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом, проживающих в г. Саратове ... 44
2.4. Морфологические методы исследования 46
2.5. Твердофазный иммуноферментный анализ с определением концентрации интерлейкина-4, интерлейкина-6, интерлейкина-12 и интерлейкина-17 в
ротовой жидкости 48
2.6. Методы лечения пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом, ассоциированным с Candida spp 48
2.7. Статистическая обработка результатов исследования 50
2.8. Клинико-инструментальная и морфофункциональная характеристика пародонта практически здоровых лиц и пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом без ассоциированной кандидозной инфекции 52
з
ГЛАВА 3. ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫЙ ПАРОДОНТИТ, АССОЦИИРОВАННЫЙ С CANDIDA SPP.: КЛИНИКО-МОРФОЛОГИ¬ЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ 61
3.1. Клиническая характеристика хронического генерализованного пародонтита, ассоциированного с Candida spp 61
3.2. Микробиологические критерии диагностики хронического генерализованного пародонтита, ассоциированного с Candida spp. ,.. 69
3.3. Иммуноморфологические критерии диагностики хронического
генерализованного пародонтита, ассоциированного с Candida spp 75
ГЛАВА 4. ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫМ ПАРОДОНТИТОМ, АССОЦИИРОВАННЫМ С
CANDIDA SPP 89
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 107
ВЫВОДЫ 116
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 118
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 119
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
ИЛ -интерлейкин
пи - иародонтальный индекс
РМА - папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс
УИГР - упрощенный индекс гигиены по Грину - Вермильону
хгп - хронический генерализованный пародонтит
Аас - Actinobacillus actinomycetemcomitans
Pg - Porphyromonas gingivalis
Pi - Prevotella intermedia
Td - Treponema denticola
Tf - Tannerella forsythensis
Thl Т-хелперы 1 типа
Th2 Т-хелперы 2 типа

ВВЕДЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ
Хронический генерализованный пародонтит по клинической и социально- экономической значимости занимает важное место в структуре стоматологической патологии [Тарасова Ю.Г., МосееваМ.В., 2011; MichikawaM., 2014]. Отечественные и зарубежные исследователи отмечают высокую частоту торпидных или устойчивых к терапии форм пародонтита [Baelum V., Lopez R., 2013; Thornton-Evans G. et al., 2013], развитие которых зачастую связано с пролиферацией грибов рода Candida.
Грибы рода Candida, являясь представителями нормальной микрофлоры, могут вести себя как сапрофиты, однако при некоторых факторах экзогенного или эндогенного характера, проявляют свои патогенные свойства и становятся участниками микробных ассоциаций при многих инфекционных заболеваниях человека, в том числе при воспалительных и воспалительно- деструктивных заболеваниях пародонта [Лессовой B.C. и соавт., 2003; Булкина Н.В., Панченко А.Д., 2011; Lalla R.V. et al., 2013]. В современной литературе все чаще используется термин - кандида-ассоциированный пародонтит, который отличается от кандидоза слизистой оболочки полости рта избирательной инвазией грибов не только в десневой эпителий, но и область пародонтальной связки [Devi P., Pradeep A.R., 2009]. Развитие специфической грибковой патологии пародонта может быть связано как с необоснованным выбором антибактериальных препаратов и развитием дисбиоза [Лессовой B.C. и соавт., 2004], так и со снижением колонизационной резистентности слизистой оболочки ротовой полости [Шумский А.В., Железняк
В.А., 2008; Cornely О.A. et al., 2012]. Однако к настоящему времени имеются лишь единичные исследования причин возникновения, механизмов развития и подходов к лечению кандида-ассоциированного пародонтита.
В формировании и течении заболеваний пародонта имеют значение многочисленные факторы, которые способствуют снижению реактивности организма и приводят к развитию вторичной иммунной недостаточности. Решающее значение в современной концепции этиопатогенеза заболеваний пародонта отводится состоянию иммунной системы и снижению резистентности тканей пародонта к микробной инвазии [Цепов Л.М. и соавт., 2004; Kinane D.F. et al., 2011;
Hasturk H. et al., 2012]. Оценка состояния иммунной системы и анализ содержания цитокинов приобретает важное значение как в изучении механизмов формирования, так и в разработке методов лечения пародонтита. Эффективность лечения хронического пародонтита оценивается преимущественно по результатам клинических, биохимических и функциональных методов исследования. Являются практически не изученными клеточные механизмы активности воспалительного процесса в десне при лечении воспалительных заболеваний пародонта.
Часто врачи при планировании лечения пародонтита не проводят микробиологическое исследование биотопа тканей пародонта и назначают стандартное антимикробное лекарственное средство [Златкина А.Р. и соавт., 2001]. Очевидна актуальность своевременной диагностики и направленного лечения кандида-ассоциированного пародонтита, что может быть достигнуто выделением групп высокого риска его развития. Комплексное клинико-морфологическое исследование с оценкой компонентов иммунной системы тканей десны позволит получить наиболее достоверную оценку состояния пародонта и оценить эффективность терапии при хроническом кандида-ассоциированном пародонтите.
В связи с вышеизложенным очевидна актуальность углубленного изучения клинических, патогенетических особенностей и оптимизации лечения хронического пародонтита, ассоциированного с кандидозной инфекцией.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Разработка новых диагностических критериев и повышение эффективности комплексного лечения хронического генерализованного пародонтита, ассоциированного с кандидозной инфекцией.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Определить частоту и клинические особенности хронического генерализованного пародонтита, ассоциированного с Candida spp., у пациентов, проживающих в г. Саратове.
2. Оценить частоту встречаемости кандидоза других локализаций (желудочно- кишечный тракт, кожа, гениталии) у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом, ассоциированным с Candida spp.
3. У пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом, ассоциированным с Candida spp., определить диагностическую ценность исследования интерлейкина-4, интерлейкина-6, интерлейкина-12 и интерлейкина-17 в ротовой жидкости.
4. Определить плотность экспрессии клеток десны, иммунопозитивных к CD35+, CD56+ И CD68+ и CD2o+, у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом, ассоциированным с Candida spp., в сопоставлении со степенью тяжести и стадией заболевания.
5. Оценить эффективность комплексного лечения хронического генерализованного пародонтита, ассоциированного с Candida spp., включающего стандартный антибактериальный препарат, антимикотический препарат натамицин и пробиотик.
ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА В ПРОВЕДЕННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Все приведенные в работе данные получены лично автором: как на этапе постановки цели и задач исследования, разработки методических подходов, так и при клиническом обследовании и лечении пациентов с хроническим кандида- ассоциированным пародонтитом, при проведении инструментальных исследований, иммуноферментного анализа цитокинов в ротовой жидкости и иммуногистохимического исследования десны, при статистической обработке, анализе и обобщении полученных результатов, при написании и опубликовании научных работ, при написании и оформлении рукописи диссертации, при апробации и презентациях результатов исследований на конференциях, съездах, конгрессах.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ
Определена частота обнаружения грибов рода Candida в паразитоценозе пародонтальных карманов пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом, проживающих в г. Саратове. Впервые показано значение изменений экспрессии клеток десны, иммунопозитивных К CD35+, CD56+, CD20+H CD68+, В формировании и течение хронического генерализованного пародонтита, ассоциированного с Candida spp.. Впервые установлена связь указанных компонентов иммунной системы со степенью выраженности структурных изменений пародонта. Впервые при пародонтите, ассоциированном с Candida spp., в зависимости от тяжести поражения пародонта установлено клиническое и диагностическое значение изменений уровня про- и противовоспалительных цитокинов в ротовой жидкости. Впервые выполнен анализ эффективности при хроническом генерализованном пародонтите, ассоциированном с Candida spp., комплексного (системного и местного) применения антимикотического препарата натамицина в сочетании с пробиотиком.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
На основании проведенного исследования среди пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом определены критерии включения в группу высокого риска контаминации десны грибами рода Candida. Для ранней диагностики и оценки эффективности терапии хронического генерализованного пародонтита, ассоциированного с Candida spp., предложен алгоритм обследования с применением показателей экспрессии иммунных клеток в ткани десны и содержания цитокинов в ротовой жидкости. Предложены новые критерии диагностики и оценки эффективности лечения хронического генерализованного пародонтита, ассоциированного с Candida spp., с учетом клинических, микробиологических показателей, морфометрических показателей иммунных клеток десны: CD35+, CDs6+, CD2o+h СБб8+, И уровня цитокинов ротовой жидкости (интерлекин-4, -6, -12 и -17). Предложено комплексное лечение кандида-ассоциированного хронического генерализованного пародонтита с применением антимикотического средства натамицина (Пимафуцин©, Astellas Pharma Europe) местно в пародонтальные карманы в сочетании с системным приемом и применением пробиотика «Риофлора Баланс Нео» (Такеда) в течение 21 дня.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Частота обнаружения грибов рода Candida в паразитоценозе пародонтальных карманов составляет 26,9%. Среди пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом, ассоциированным с Candida spp., чаще регистрируется средне-тяжелое (51,1%) или тяжелое (29,8%) течение заболевания.
2. В формировании хронического генерализованного пародонтита, ассоциированного с Candida spp., имеет значение снижение экспрессии СБз5+, CDs6+ и CD68+ клеток в десне и повышения экспрессии CD2o+- клеток. Снижение экспрессии клеток, иммунопозитивных к CD35+, является характерной морфологической особенностью кандида-ассоциированного пародонтита, коррелирует с тяжестью поражения десны и может выступать в качестве диагностического критерия.
3. Хронический генерализованный пародонтит, ассоциированный с Candida spp., возникает и рецидивирует при повышении в ротовой жидкости уровня ИЛ-4 и ИЛ-6 и низком уровне ИЛ-12 и ИЛ-17, что принципиально отличает кандида- ассоциированный пародонтит от пародонтита, ассоциированного только с бактериальными пародонтопатогенами.
4. Применение антимикотического средства натамицина (Пимафуцин®, Astellas Pharma Europe) местно в пародонтальные карманы в виде крема в сочетании с пероральным приемом 100 мг 4 раза в сутки в течение 10 дней и пробиотика «Риофлора Баланс Нео» (Такеда) в течение 21 дня повышает эффективность лечения хронического генерализованного пародонтита, ассоциированного с Candida spp., достоверно улучшает клинико-функциональное и структурное состояние пародонта с достижением и сохранением ремиссии заболевания в течение 6 месяцев у 86,4% пациентов.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ
Результаты исследования используются в учебном процессе кафедр стоматологического профиля Саратовского государственного медицинского университета имени В.И. Разумовского. Методы исследования внедрены в лечебно¬диагностическую практику отделения терапевтической стоматологии Консультативной поликлиники Клинической больницы им. С.Р. Миротворцева; ММУ «Стоматологическая поликлиника №3» и стоматологической клиники «Медстом» г. Саратова.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 72-й итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых СГМУ с международным участием (Саратов, 2011); 39-й и 40-й научно-практических конференциях молодых- ученых Смоленской медицинской академии (Смоленск. 2011, 2012); IV международном молодежном медицинском Конгрессе «Санкт- Петербургские научные чтения -2011» (Санкт-Петербург, 2011); 3-й Всероссийской конференции «Современные аспекты профилактики стоматологических заболеваний» (Москва, 2011); Всероссийской научно-практической конференции «Стоматология - наука и практика Перспективы развития», посвященная 50-летию основания стоматологического факультета Волгоградского ГМУ (Волгоград, 2011);
XII международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2011); совместной научной конференции кафедр терапевтической стоматологии, ортопедической стоматологии, пропедевтики стоматологических заболеваний, стоматологии детского возраста, хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России» (Саратов, 2014).
По теме диссертации опубликованы 12 работ, из них - 3 в журналах по перечню ВАК РФ.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ
Диссертация включает введение, обзор литературы, главу, посвященной описанию материалов и методов исследования, 2 главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Работа представлена на 140 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 22 таблицами и 23 рисунками. Список литературы содержит 244 источника, из них 89 отечественных и 155 иностранных.

Список літератури

выводы
1. У пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом, проживающих в г. Саратове, частота обнаружения грибов рода Candida в паразитоценозе пародонтальных карманов составляет 26,9% случаев. Среди пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом, ассоциированным с Candida spp., чаще регистрируется средне-тяжелое (51,1%) или тяжелое (29,8%) течение заболевания.
2. Хронический генерализованный пародонтит, ассоциированный с Candida spp. в 47,9% случаях сочетается с генитальным кандидозом, в 8,5% - с неинзвазивным кандидозом пищевода, в 6,4% - с кандидозом кожи. У всех пациентов с хроническим пародонтитом, ассоциированным с Candida spp., в кишечнике выделяются грибы рода Candida в диагностических концентрациях, при этом у 55,3% пациентов имеет место неинвазивный кандидоз кишечника, а у 44,7% пациентов - кандидоносительство.
3. Для пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом, ассоциированным с Candida spp., характерен цитокиновый дисбаланс с повышением в ротовой жидкости содержания ИЛ-4 и ИЛ-6 и низким уровнем ИЛ- 12 и ИЛ-17. Это принципиально отличает кандида-ассоциированный пародонтит от пародонтита, ассоциированного только с бактериальными пародонтопатогенами, последний характеризуется повышением в ротовой жидкости содержания ИЛ-4 и ИЛ-6 и ИЛ-17, увеличением концентрации ИЛ-12 при пародонтите легкой степени и понижением - при пародонтите средней и тяжелой степени.
4. Хронический генерализованный пародонтит, ассоциированный с Candida spp., возникает на фоне снижения экспрессии CD35+, CD56+ и СБб8+ клеток в десне и повышения экспрессии CD2o+- клеток по сравнению с пародонтитом, ассоциированным с только с бактериальными пародонтопатогенами. Снижение экспрессии клеток, иммунопозитивных к CD35+, является характерной морфологической особенностью кандида-ассоциированного пародонтита, коррелирует с тяжестью поражения десны и может выступать в качестве диагностического критерия.
5. Ремиссия хронического генерализованного пародонтита, ассоциированного с Candida spp., при стандартной терапии (антибактериальный препарат, противомикотический препарат натамицин внутрь и местно)
ассоциирована с сохранением кандидоносительства в ротовой полости у 16% и в кишечнике - у 20% пациентов, характеризуется уменьшением пародонтогенной бактериальной обсемененности, снижением экспрессии клеток, иммунопозитивных к CD2o+, при отсутствии изменений со стороны клеток, иммунопозитивных к CD35+, уровня ИЛ-4 и ИЛ-6 в ротовой жидкости при дефиците ИЛ-17. Сохраняющийся многокомпонентный паразитоценоз пародонтальных карманов и морфологические изменения способствуют рецидивированию
пародонтита в течение 6 месяцев у 36% пациентов.
6. Комплексное лечение кандида-ассоциированного пародонтита, включающее антибактериальный препарат, назначение натамицина внутрь и местно в сочетании с комплексным пробиотиком «Риофлора Баланс Нео» имеет высокую клиническую эффективность, основанную на эрадикации
пародонтопатогенной и грибковой микрофлоры, восстановлении иммунной реактивности десны ПО экспрессии CD35+, CD56+ и CD68+ клеток, местного цитокинового баланса по уровню ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-17 в ротовой жидкости и пролонгирует ремиссию пародонтита в течение 6 месяцев у 86,4% пациентов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Пациенты, страдающие хроническим генерализованным пародонтитом на фоне хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, хронического тонзиллита, бронхиальной астмой или хронической обструктивной болезни легких, требующих применения ингаляционных глюкокортикостероидов, и имеющие кандидозное поражение слизистой оболочки ротовой полости, гениталий, кожи или кишечника являются группой высокого риска по наличию грибов Candida spp. в пародонтальных карманах и подлежат микробиологическому обследованию, включающему микроскопию и культуральную методику.
2. Уровень интерлейкина-17 в ротовой жидкости может быть предложен как скрининговый тест нарушения местной иммунной защиты, характерной для пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом, ассоциированным с Candida spp.
3. Для повышения эффективности диагностики и контроля лечения хронического генерализованного пародонтита, ассоциированного с Candida spp., рекомендуется использовать морфометрический анализ экспрессии клеток десны, иммунопозитивных К CD35+ И СБб8+.
4. Включение в комплексное лечение кандида-ассоциированного хронического пародонтита антимикотического средства натамицина (Пимафуцин®, Astellas Pharma Europe) местно в пародонтальные карманы в виде крема в сочетании с пероральным приемом 100 мг 4 раза в сутки в течение 10 дней и пробиотика «Риофлора Баланс Нео» (Такеда) в течение 21 дня обеспечивает сохранение ремиссии хронического генерализованного пародонтита, ассоциированного с Candida spp., в течение 6 месяцев у 86,4% пациентов.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
1. Бабаболкин, И.И. Ближайшие и отдаленные результаты длительной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами детей с бронхиальной астмой / И.И. Бабаболкин, B.C. Реутова, О.В. Козлик // Педиатрия. - 2000. - N2. - С.34-42.
2. Белоклицкая, Г.Ф. Хлоргексидин-содержащий ополаскиватель «Корсодил» в практике терапевтической стоматологии / Г.Ф. Белоклицкая // Соврем.стоматология. - 2004,-N3. - С. 17-21.
3. Белянин, В.Л. Механизмы клеточной защиты организма при кандидозе /
B. Л. Белянин // Патология. - 2000. - N 6. - С. 10-13.
4. Богомолова, Т.С. Признаки, характеризующие вирулентность Кандида альбиканс. / Т.С. Богомолова, Г.И. Горшкова // Материалы II Международного микологического симпозиума “Микозы и иммунодефициты”. - Л., 1991.
5. Бондаренко, В.М. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы. Руководство для врачей / В.М. Бондаренко, Т.В. Мацулевич. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2007.
6. Бондаренко, В.М. Дисбактериозы кишечника у взрослых / В.М. Бондаренко, Н.М. Грачева, Т.В. Мацулевич. - М.: КМК Scientifi с Press, 2003. - 224 с.
7. Булкина, Н.В. Новые аспекты проведения лечебно-профилактических мероприятий у больных кандидозом полости рта / Н.В. Булкина, А.Д. Панченко // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - Том 7, №1. - С. 319-321.
8. Бурова, С. А. Современные представления о грибковой патологии пищеварительного тракта / С.А. Бурова // Лечащий врач. - 2005. - N6 - С. 52-56.
9. Вайдлер, Р. Сахарный диабет и воспалительные процессы в полости рта / Р. Вайдлер, Р. Вильямс, С. Гросси и др. // Клиническая стоматология. - 2006. - N4 .- С.62-
65.
10. Веселов, А.В. Ведение пациентов с кандидозом: обзор новых рекомендаций IDSA / А.В. Веселов // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. - 2004.- Т. 6, N2. -
C. 168-185.
11. Воробьёв, А. А. Бактерии нормальной микрофлоры: биологические свойства и защитные функции / А.А. Воробьёв, Е.А. Лыкова // Журн. микробиология. - 1999.-N6.-С. 102-105.
12. Герасимова, Е.В. Клинико-лабораторные ассоциации персистенции кандидозной инфекции при сахарном диабете / Е.В. Герасимова, Ю.В. Несвицкий, Н.М. Майорова и др. // Вестник Росс. Академии мед.наук. - 2010. - №2. - С.13-16.
13. Грудянов, А. И. Заболевания пародонта / А.И. Грудянов. - М.: МИА, 2009.
- 336 с.