Биологические эффекты современных венотоников в коррекции полиморбидных состояний у людей пожилого возраста Шамараева Инна Владимировна

Короткий опис

Шамараева Инна Владимировна. Биологические эффекты современных венотоников в коррекции полиморбидных состояний у людей пожилого возраста: диссертация ... кандидата Биологических наук: 14.01.30 / Шамараева Инна Владимировна;[Место защиты: АННОВО Научно-исследовательский центр Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии], 2017
ОГЛАВЛЕНИЕ ДИССЕРТАЦИИкандидат наук Шамараева Инна Владимировна
ВВЕДЕНИЕ
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Глава 1. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПРЕПАРАТА МИКРОНИЗИ-РОВАННОЙ ОЧИЩЕННОЙ ФЛАВОНОИДНОЙ ФРАКЦИИ ДИОСМИН + ГЕСПЕРИДИН
1.1. Общие представления о флавоноидах
1.2. Фармакопейная характеристика диосмина, гесперидина и микронизи-рованной очищенной фракции диосмин + гесперидин
1.3. Биологические эффекты МОФФ ДИОСМИН + ГЕСПЕРИДИН при
лечении различных заболеваний
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
2.1. Клиническая характеристика пациентов
2.2. Определение в сыворотке крови уровня цитокинов
2.3. Биохимические исследования
2.4. Комьютерное прогнозирование биологической активности веществ с использованием методов виртуальной хемогеномики
2.5. Статистическая обработка результатов
Глава 3. НЕЙРОИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ МОФФ ДИОСМИН + ГЕСПЕРИДИН ПРИ ПОЛИМОРБИДНОЙ
ПАТОЛОГИИ
Глава 4. ВЛИЯНИЕ ФАРМАКОТЕРАПИИ МОФФ ДИОСМИН + ГЕСПЕРИДИН НА УРОВЕНЬ ИММУНОРЕАКТИВНОГО ИНСУЛИНА И УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН ПРИ ХВН И СД 2 ТИПА
Глава 5. ВЛИЯНИЕ ФАРМАКОТЕРАПИИ МОФФ ДИОСМИН + ГЕСПЕРИДИН НА ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ ПРИ ХВН
И СД 2 ТИПА
Глава 6. КОМПЬЮТЕРНЫЙ ПРОГНОЗ ВОЗМОЖНЫХ ПЛЕЙОТРОПНЫХ ЭФФЕКТОВ ФАРМАКОТЕРАПИИ ХВН И СД 2 ТИПА ПРЕПАРАТОМ МОФФ ДИОСМИН + ГЕСПЕРИДИН МЕТОДАМИ ВИРТУАЛЬНОЙ
ХЕМОГЕНОМИКИ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ВВЕДЕНИЕ

Список літератури

Фармакопейная характеристика диосмина, гесперидина и микронизи-рованной очищенной фракции диосмин + гесперидин
Уникальны примеры ингибирования слияния мембран гамет у морских ежей, вызванных кверцетином при оплодотворении яйцеклетки [Eckberg W.R. et al., 1983] и модуляция подвижности сперматозоидов у млекопитающих путем воздействия кверцетина [Nass-Arden L. et al., 1990]. Кроме того, пренатальное воздействие генистеина влияет на сексуальную дифференциацию у крыс [Levy R. et al., 1995]. Это позволяет предположить подобный эффект и в организме человека.
Флавоноиды играют важную роль в физиологии и биохимии растений, действуя как антиоксиданты, ингибиторы ферментов, предшественники токсичных веществ и пигменты [McClure J.W., 1986]. Кроме того, эти соединения участвуют в фотосенсибилизации и передаче энергии, действуют как гормоны роста и регуляторы роста, контролируют клеточное дыхание, фотосинтез, морфогенез и определение пола, а также защиту от инфекции [Smith D.A. et al., 1986].
Исследования показывают, что растительные флавоноиды способны вызвать активацию модуляции бактериального генома, участвующего в контроле фиксации азота, что по сути предполагает существенные корреляции между конкретными флавоноидами и активацией экспрессии генов млекопитающих [Firmin J.L. et al., 1986; Peters N.K. et al., 1986; Djordjevic M.A. et al., 1987]. Сегодня установлено, что флавоноиды обладают противовоспалительными, антиоксидантными, противоаллергическими, гепатопротекторными, антитромботическими, противовирусными и антиканцерогенными свойствами, которые мы рассмотрим далее [Havsteen B., 1984; Middleton E. et al., 1992; Hertog M.G.L. et al., 1992]. По сути многочисленные плейотропные эффекты биологического воздействия флавоноидов в живых организмах изучаются и документируются на протяжении многих лет, однако фармакопейное использование флавоноидов как активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) до сих пор ограничено всего несколькими терапевтическими направлениями.
Флавоноиды являются типичными фенольными соединениями и, следовательно, могут выступать в качестве мощных хелатирующих агентов для металлов и свободных радикалов [Clemetson C.A.B., 1989; Kandaswami C. et al., 1994]. Они же являются мощными антиоксидантами.
Ранее было показано, что смесь двух флавоноидов, называемых цитрином и гесперидином, проявляет витаминподобную активность. Термин «витамин Р» был введен в фармацевтическую литературу для обозначения этой смеси, которая имела свойство уменьшения проницаемости и хрупкости капилляров, продлевая жизнь у цинготных морских свинок и уменьшая признаки гиповитаминоза С у экспериментальных животных. Хотя так называемый витамин Р, как в конечном счете было показано, не выполняет функции витамина и от термина отказались, этот факт свидетельствует о том, что флавоноиды являются мощными антиоксидантами и проявляют активность как протекторы витамина С [Clemetson C.A.B., 1989].
В настоящее время основная часть флавоноидов рассматривается как вторичные несущественные диетические факторы без какого-либо документально зафиксированного отношения к здоровью или болезням человека. Однако исследования последних десятилетий, в которых доказаны многочисленные плейотропные, потенциально здорвьесберегающие эффекты флавоноидов в профилактике болезней человека позволяют по-новому взглянуть на роль этих биологических молекул и открывают перспективы для изучения флавоноидов как потенциальных АФИ с комплексом полезных биологически значимых свойств. Кроме того, некоторые флавоноиды проявляют заметные противораковые свойства [Hertog M. G. L. et al., 1992, 1993, 1995]. В тоже время нет достоверных данных о канцерогенном потенциале флавоноидов у экспериментальных животных [Aeschbacher H.-U. et al.,1982].
Потенциально большое значение имеет установление факта наличия кверцетина в ткани сетчатки крупного рогатого скота [Pautler E.L. et al.,1986]. Это свидетельствует о том, что поглощаемые с пищей флавоноиды способны накапливаться в тканях живого организма и, по-видимому, модулировать функции этих тканей.
В последние годы одним из основных факторов увеличения интереса к неописанным свойствам флавоноидов стал тот факт, что во многих фармакопейных лекарственных препаратах, приготовленных из растительного сырья, основными АФИ являются флавоноиды. Например, профиль АФИ в экстракте гинкго билоба показывает, что флавоноиды являются основными его компонентами [Kleinjnen J. et al., 1992].
Среди клинических эффектов биофлавоноидов выделяются капилляропротективное и кардиотропное действие, некоторые из них являются спазмолитиками и гипотензивными средствами. Ряд флавоноидов обладает антибактериальной и противовоспалительной активностью. Существенным является и тот факт, что биофлавоноиды не проявляют кумулятивного или токсического действия и даже в очень больших дозах не вызывают каких-либо отрицательных реакций, лишь иногда вызывая снижение артериального давления [Яковлева Г.П. и соавт., 1996; Виноградова Т.А. и соавт., 2001; Коноплева М.М., 2002]. Основным наиболее изученным и, соответственно, используемым в клинической практике эффектом флавоноидов является капилляропротективный эффект и снижение проницаемости сосудистой стенки
Биологические эффекты МОФФ ДИОСМИН + ГЕСПЕРИДИН при лечении различных заболеваний .
Таким образом, можно полагать, что концентрация TNF- в сыворотке крови, как одного из ключевых агентов иммунного воспаления, при ХВН может служить дополнительным индикатором хронического воспалительного процесса. В случае нарастания полиморбидности, присоединения к ХВН СД 2 типа, интегральные показатели концентрации TNF- в сыворотке крови более полно характеризуют уровень комплексной провоспалительной реакции организма человека за счет суммарного вклада в экспрессию цитокина как моноцитов, так и клеток эндотелия сосудистой стенки и клеток кишечника.
Эти данные свидетельствуют, по-видимому, о том, что для людей с факторами риска развития этих заболеваний в среднем и пожилом возрасте характерен определенный повышенный уровень концентрации TNF-, как отражение провоспалительного ответа иммунной системы на различные медиаторы экзогенного и эндогенного происхождения. При этом концентрацию цитокина в сыворотке крови возможно рассматривать как интегральный показатель иммунного воспаления.
TNF- - многофункциональный провоспалительный цитокин, образующийся в основном моноцитами и макрофагами, который влияет на липидный метаболизм, коагуляцию, устойчивость к инсулину, функционирование эндотелия, стимулирует продукцию ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, интерферона-гамма, активирует лейкоциты, является одним из важных факторов защиты от внутриклеточных паразитов и вирусов. TNF- активирует ядерный транскрипционный фактор NF-kB (ядерный фактор «каппа-би) — универсальный фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла. Нарушение регуляции NF-kB вызывает воспаление, аутоиммунные заболевания, а также развитие вирусных инфекций и рака. Избыточная продукция TNF- оказывает цитотоксический эффект на клетки организма.
Исследования последних лет фокусируются на роли цитокинов как медиаторов воспаления эндотелия кровеносных сосудов. Одним из важнейших цитокинов этого плана является именно TNF-. Наиболее вероятным механизмом развития воспаления в стенке сосудов является стимуляция моноцитов в ходе воспалительного процесса, под влиянием которого они секретируют TNF-, повышенное количество последнего активирует каскад иммунных воспалительных реакций.
Ситуация значительно осложняется при повышении степени полиморбидности: при присоединении воспалительных заболеваний эндотелия кишечника и сопутствующем СД 2 типа уровень TNF- повышается еще больше, что значительно усиливает воспалительный процесс в эндотелии кровеносных сосудов. Воспалительный процесс в воспаленной области сосудов становится все более генерализованным, что приводит к нарушению проницаемости стенки сосуда и развитию отечных и застойных явлений в тканях нижних конечностей. Поэтому очевидным практическим выводом из полученных нами экспериментальных данных является необходимость активного снижения экспрессии TNF- при ХВН. Известны некоторые способы подавления экспрессии TNF- путем фармакологической коррекции метаболизма. Так, обнаружен плейотропный эффект антибиотика фузафунгина, который выражается в подавлении секреции молекул межклеточной адгезии (ICAM-1) и экспрессии TNF- на поверхности макрофагов in vitro [German-Fattal M., 1998]. Во время острой фазы воспаления макрофаги высвобождают TNF-, индуцируя выраженную экспрессию ICAM-1 на поверхности макрофагов. Регуляция экспрессии TNF- и ICAM-1 может оказаться одним из главных механизмов, с помощью которого макрофаги регулируют воспалительную реакцию. Следовательно, воздействие на уровне макрофагов открывает новые перспективы в плане контролирования хода воспалительной реакции.
Описано некоторое влияние классических нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) на снижение концентрации TNF- в сыворотке крови. Такой плейотропный эффект обнаружен у неселективного ингибитора циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) ациклофенака [Gotzsche P.C., 2000; Насонова В.А., 2005]. В радномизированных контролируемых экспериментах показана эффективность агентов, блокирующих TNF- инфликсимаба, этанерцепта, адалимумаба [Braun J. et al., 2008; Dijkmans B. et al., 2009; van der Heijde D. et al., 2009; Arends S. et al., 2012]. Однако существенным недостатком указанных препаратов является их высокая стоимость и, соответственно, недоступность для основной части пациентов как пожилого, так и среднего возраста с диагнозом ХВН.
Однако, учитывая полиморбидность заболеваемости в пожилом и старческом возрасте и связанную с ней полипрагмазию по-прежнему актуальным является поиск плейотропных эффектов лекарственных средств, снижающих экспрессию TNF- и, в то же время, являющихся экономичными и низкотоксичными. Поэтому нами изучено влияние на уровень TNF- стандартной терапии ХВН в виде применения МОФФ ДИОСМИН + ГЕСПЕРИДИН (в виде коммерческого препарата «Детралекс») в дозировке 1000 мгсутки (1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 500 мг микронизированной очищенной флавоноидной фракции, включающей 450 мг диосмина (90%) и 50 мг флавоноидов в виде гесперидина (10%)) по схеме, предложенной производителем. Все больные принимали препарат в течение 30 суток.