Дорошкевич Інна Олександрівна. Ефективність тіотриазоліну та ловастатину при ішемічній хворобі серця в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу на тлі базової терапії глімепіридом в залежності від фенотипів N-ацетилтрансферази 2

Короткий опис

Дорошкевич Інна Олександрівна. Ефективність тіотриазоліну та ловастатину при ішемічній хворобі серця в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу на тлі базової терапії глімепіридом в залежності від фенотипів N-ацетилтрансферази 2. : Дис... канд. наук: 14.01.28 2008

Дорошкевич І.О. Ефективність тіотриазоліну та ловастатину при ішемічній хворобі серця в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу на тлі базової терапії глімепіридом в залежності від фенотипів N-ацетилтрансферази 2. Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.28 клінічна фармакологія. Державна установа «Інститут фармакології та токсикології АМН України», Київ, 2008.
Дисертація присвячена вивченню доцільності використання антиокси-данту тіотриазоліну та препарату метаболічної дії ловастатину для підвищення ефективності фармакотерапії ішемічної хвороби серця в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу глімепіридом з урахуванням поліморфізму N-ацетилтранс-ферази 2.
Вперше проведено порівняльний аналіз структури фенотипового поліморфізму NAT2 в Центральному регіоні України у здорових осіб з його розподілом при цукровому діабеті та серед хворих на ІХС.Показано, що на Україні, як і в інших країнах Європи, є типовим бімодальний розподіл фенотипів NAT2. Вперше, шляхом математичного моделювання, створено прогностичну модель для визначення фенотипу NAT2 за антропологічними ознаками. Виявлено здатність тіотриазоліну вірогідно гальмувати метаболізм сульфаніламідного тест-препарату, тобто пригнічувати його ацетилювання у хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу. Розвиток толерантності до цукрознижуючих похідних сульфонілсечовини за більш короткі строки терапії у швидких АЦ свідчить, що цей фенотип NAT2 менш сприятливий для перебігу, прогнозу та фармакотерапії ЦД 2 типу. Вперше у вітчизняній практиці доведено доцільність та переваги сумісного використання трьох препаратів з різними механізмами дії глімепіриду, тіотриазоліну та ловастатину в комплексній терапії хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу, оскільки при цьому відбувається достовірна динаміка клініко-інструментальних та біохімічних показників.

В дисертації теоретично та клінічно доведено доцільність використання тіотриазоліну та ловастатину для підвищення ефективності фармакотерапії ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу глімепіридом з урахуванням поліморфізму NАТ2.

У хворих на ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу ацетилювання сульфади-мезину характеризується бімодальним поліморфізмом. Кількісне співвідно-шення між фенотипами повільних та швидких АЦ при ЦД 2 типу (54,8%; 45,2%, відповідно) не відрізняється від бімодального співвідношення у здорових осіб (56%; 44%, відповідно) та у хворих на ІХС (44,2%; 55,8%, відповідно) і співпадає з встановленим для європейської популяції.
На моделі багатофакторної регресії та шкалі прогнозування фенотипу ацетилювання виявлено асоціативні зв’язки активності NАТ2 з антропологічними показниками. Швидкий фенотип NAT2 є чинником розвитку резистентності до фармакотерапії цукрознижуючими препаратами з групи сульфонілсечовини.
У повільних АЦ хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу під впли-вом глімепіриду відзначено достовірне зниження рівнів цукру крові (з 10,49± 0,45 до 5,84±0,38 ммоль/л в 18.00 в 1-ій групі; з 9,03±0,55 до 7,16±0,41 ммоль/л в 8.00 в 2-ій групі; з 9,01±0,47 до 6,56±0,41 ммоль/л в 8.00 та з 9,65±0,37 до 6,77±0,34 ммоль/л в 18.00 в третій групі), в більшій мірі ніж серед швидких.
Під впливом глімепіриду у хворих на ІХС з ЦД 2 типу відмічено достовірне зменшення кількості нападів стенокардії та частоти застосування таблеток нітрогліцерину (на 35,81% та 31,46%, відповідно); достовірне зменшення величини передньо-заднього розміру ЛП (-8,35±1,76%), відношення розміру ЛП/КДР (-8,79±2,11%); зменшення кількості та тривалості епізодів ішемії міокарду (на 52,67±6,64% та 51,84±7,94%, відповідно). Відмічається достовірне зниження МДА та ІА (на 11,74±2,08% та 19,78±4,35%, відповідно). При цьому серед повільних АЦ відмічено достовірне зменшення середньої кількості нападів стенокардії за добу, середньої кількості епізодів та тривалості ішемії (р<0,05), а також зниження рівня МДА та ІА (р<0,01); у швидких лише зменшення середньої частоти застосування таблеток нітрогліцерину на добу (р<0,05).
При поєднаному застосуванні глімепіриду та тіотриазоліну протягом двох місяців у хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу, окрім перерахованих змін в першій групі, спостерігається: достовірне збільшення ФВ (на 9,99±1,55%) та зменшення тривалості безбольової ішемії міокарду (на 43,0±9,21%); достовірне зниження рівнів ЗагХС, ХС ЛПНЩ, а також збільшення рівнів нітратів крові та загального вмісту метаболітів NO (на 41,72±13,06% та 39,82±9,71%, відповідно). Серед повільних АЦ відмічається достовірне збільшення загального вмісту метаболітів NO (р<0,01) та нітратів крові (р<0,05), у швидких - зменшення величини передньо-заднього розміру ЛП та рівня МДА (р<0,05).

При комплексній фармакотерапії ІХС та ЦД 2 типу глімепіридом, тіотриазоліном та ловастатином в порівнянні з 1-ою та 2-ою групами відмічається достовірно вагоміший вплив на наступні показники: зменшення кількості нападів стенокардії та частоти застосування таблеток нітрогліцерину (на 56,91% та 53,78%, відповідно); зменшення кількості та тривалості епізодів ішемії міокарду (на 62,64±5,93% та 73,35±5,01%, відповідно), а також тривалості безбольової ішемії міокарду (на 67,31±6,98%). Крім того, при високих початкових показниках гіперхолестеринемії відбувається достовірне зниження усіх атерогенних складових ліпідного спектру крові і збільшення рівня ХС ЛПВЩ, підвищення рівнів нітритів і нітратів крові (на 46,15±8,76% та 55,22±6,17%, відповідно). При цьому серед повільних АЦ виявлено достовірне зменшення відношення ЛП/КДР, збільшення ФВ та зменшення рівня ХС ЛПНЩ (р<0,05). Достовірна динаміка величини передньо-заднього розміру ЛП, середньої тривалості епізодів ішемії, рівнів МДА, ЗагХС, -ЛП, ТГ та ХС ЛПДНЩ, ІА, нітратів та нітритів крові (р<0,05 та р<0,01) відбувається за рахунок обох ацетиляторних фенотипів, де також спостерігали вагоміший внесок саме повільних АЦ.
Встановлено вплив тіотриазоліну на фермент ІІ фази біотрансфор-мації ліків NAT2: виявлено пригнічуючий ефект тіотриазоліну на екскрецію загального (на 1728%) та ацетильованого сульфадимезину (на 2260%) та вміст N-ацетилсульфадимезину в сечі у хворих на ЦД 2 типу, як у повільних, так і швидких АЦ, але цей вплив був найбільшим для повільного фенотипу ацетилювання.