Дудник Вероніка Михайлівна. Анемія при ювенільному ревматоїдному артриті: особливості патогенезу, діагностика та лікування

Короткий опис

Дудник Вероніка Михайлівна. Анемія при ювенільному ревматоїдному артриті: особливості патогенезу, діагностика та лікування : дис... д-ра мед. наук: 14.01.10 / Вінницький національний медичний ун-т ім. М.І.Пирогова. — Вінниця, 2007. — 359арк. : рис., табл. — Бібліогр.: арк. 318-359.

Дудник В.М. Анемія при ювенільному ревматоїдному артриті: особливості патогенезу, діагностика та лікування. Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.10 «Педіатрія». Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, Київ, 2007.
Дисертація присвячена удосконаленню діагностики та заходів фармакологічної корекції анемії при ЮРА. Визначена частота анемії і дефіциту заліза у дітей хворих на ЮРА та питома вага різних її форм в структурі анемічного синдрому.
Уточнені патогенетичні механізми анемії при ЮРА, показаний вклад в її формування активності запального процесу, мікронутрієнтної недостатності та базисної терапії метотрексатом або сульфасалазином.
Доведено, що наявність анемії у дітей хворих на ЮРА є маркером важкості перебігу захворювання і предиктором резистентності до лікування.
З метою корекції АХЗ у хворих на ЮРА обгрунтована доцільність застосування рекомбінантного еритропоетину-альфа, призначенням якого не тільки досягається істотний антианемічний ефект, але й підвищується ефективність базисної та протизапальної терапії.

У дисертації визначено роль активності запального процесу, мікронутрієнтної недостатності та базисної терапії в формуванні анемії при ЮРА і обгрунтований новий напрямок у вирішенні проблеми патогенетичного лікування цієї патології у дітей шляхом удосконалення діагностики та фармакологічної корекції.

У хворих на ЮРА в 56% випадків реєструється анемія, а ще у 25% дітей - лабораторні ознаки дефіциту заліза. Найчастіше у пацієнтів формується анемія хронічного захворювання (56%) та її поєднання з дефіцитом заліза (25%) і лише у 19% - є ознаки залізодефіцитної анемії. Нормоцитарний варіант анемії присутній у 47% хворих, а мікро- та макроцитарна анемія реєструються у 26,5 та 26,5%, відповідно. Серед пацієнтів із залізодефіцитною анемією частіше (у 68%) зустрічаються мікроцитарні зміни еритроцитів, тоді як при анемії хронічного захворювання та її поєднанні з дефіцитом заліза частіше, ніж при залізодефіцитній анемії, реєструється макроцитоз (32, 30 та 4%, відповідно).
Найбільш істотні зміни обміну заліза реєструються при залізодефіцитній анемії, коли у більшості пацієнтів відзначають низький рівень сироваткового заліза, коефіцієнту насичення трансферину залізом та феритину в плазмі крові, підвищуються залізозв’язуюча здатність сироватки крові, вміст рецепторів трансферину в плазмі крові та протопорфірину в еритроцитах. У хворих з анемією хронічного захворювання відбуваються лише помірні зміни обміну заліза, в той час як пацієнти з поєднанням анемії хронічного захворювання та дефіциту заліза за ступенем змін ферокінетики займають проміжне місце.
Імовірність виникнення анемії є вищою (в 1,5-2,0 рази) при суглобо-вісцеральній формі ЮРА, множинних ураженнях суглобів, високій активності хвороби (ШАХ), при високих рівнях прозапальних цитокінів, С-реактивного білку в крові та ШОЕ. Ступінь зниження рівня гемоглобіну вірогідно корелює з клінічними та лабораторними маркерами активності захворювання. Форма та важкість анемії мало залежить від статі та віку пацієнтів і лише залізодефіцитна анемія реєструється частіше у дітей дошкільного віку.
Результати цитохімічного дослідження кісткового мозку хворих на ЮРА свідчать про істотне зниження запасів заліза в клітинах попередниках еритропоезу, на що вказує зниження кількості сидеробластів та сидероцитів в кістковому мозку, а у частини хворих повна їх відсутність та накопичення заліза в міжклітинному просторі і стромі. В порівнянні з хворими без анемії, у пацієнтів з анемічним синдромом, залежно від важкості останнього, має місце зниження числа сидероцитів (в 1,5 - 5,7 разів) та сидеробластів (в 2,2 - 25 разів). Глибина виснаження запасів заліза в кістковому мозку пацієнтів з ЮРА є тим більшою, чим вищою є активність запального процесу в організмі хворих. Рівень сироваткового заліза, коефіцієнт насичення трансферину відображають запаси заліза в кістковому мозку лише при анемії 2 ступеня важкості, в той час як рівень рецепторів для трансферину та пропорфірину в еритроцитах корелюють зі станом запасів заліза в кістковому мозку, як при анемії першого так і другого ступеня важкості.
Забезпеченість хворих на ЮРА вітамінами А, Є, С та групи В є достовірно нижчою, ніж у практично здорових дітей. При цьому значний дефіцит аскорбінової кислоти, ретинолу та токоферолу реєструється у 35, 29 та 25% хворих, відповідно, дещо менше страждає забезпеченість організму вітамінами В2, В6, В9та В12(частка пацієнтів з дефіцитом цих вітамінів складає 21-26%, відповідно). Мікронутрієнтна недостатність є більш виразною при суглобово-вісцеральній формі ЮРА, поліартикулярному типі ураження суглобів, високому ступені активності запального процесу. Анемія у хворих на ЮРА тісно асоціюється з мікронутрієнтною недостатністю: у хворих без анемії вітамінний дефіцит виявлявся у 10-16% випадках, у дітей з анемією хронічного захворювання в 29-45%, а у пацієнтів із залізодефіцитною анемією 25-39%. При цьому пацієнти з дефіцитом фолату та вітаміну В12накопичувались переважно серед хворих з макроцитарним варіантом анемічного синдрому, а хворі з дефіцитом ретинолу, токоферолу, рибофлавіну, аскорбінової кислоти та піридоксину частіше зустрічались серед пацієнтів з порушеннями обміну заліза і мікроцитарним варіантом анемії.
Комплексна терапія дітей хворих на ЮРА з застосуванням метотрексату та сульфасалазину, нестероїдних протизапальних засобів, препаратів заліза та вітамінів дозволила протягом 6-місячного терміну досягти регресії клінічних та лабораторних проявів ЮРА згідно критеріям АКР-50 у 68,4 та 68,3% пацієнтів, що лікувались з залученням метотрексату чи сульфасалазину, відповіді на рівні АКР-20 у 21,1 та 19,5% випадків. Лікування виявилось неефективним у 10,5 і 12,2% дітей, відповідно. Факторами успішності базисної терапії є низька активність запального процесу, достатня забезпеченість організму вітамінами та залізом, а неуспішності - наявність суглобово-вісцеральної форми ЮРА, анемії, висока активність запального процесу, високий рівень протопорфірину в еритроцитах та розчинних рецепторів трансферину в крові, низька забезпеченість організму ретинолом, фолієвою кислотою та вітаміном В12.
Чутливим індикатором ефективності фармакотерапії ЮРА з залученням метотрексату або сульфасалазину є позитивна динаміка анемічного синдрому та ферокінетики. Зростання рівня гемоглобіну і покращення ферокінетики йде паралельно затиханню основних клінічних та лабораторних проявів ЮРА, тоді як стагнація показників гемопоезу та обміну заліза, як і наростання мегалобластичних змін з боку еритроцитів є ознакою менш успішної фармакотерапії.
Найбільш частими побічними ефектами базисної терапії з залученням меторексату є мієлосупресія, головний та абдомінальний біль, високий рівень трансаміназ. Терапія з залученням сульфасалазину найчастіше супроводжується диспепсичними розладами, головним та абдомінальним болем, високим рівнем трансаміназ. Виникненню побічних ефектів сприяє пре- і пубертатний вік дітей, приналежність до жіночої статі, суглобово-вісцеральна форма ЮРА, велика кількість уражених суглобів, висока активність захворювання. Наявність анемічного синдрому, як і порушення обміну заліза та низька забезпеченість організму вітамінами також збільшує імовірність розвитку побічних ефектів фармакотерапії.
Фенотип ацетилювання суттєво впливає на результати базисної терапії сульфасалазином і виникнення побічних ефектів. Зокрема, частка повних респондерів (на рівні критеріїв АКР-50) у дітей з повільним фенотипом ацетилювання складає 87,5%, тоді як серед швидких ацетиляторів лише 41,7%. Однак у повільних ацетиляторів значно частіше (в 1,54,5 рази) розвиваються ускладнення фармакотерапії.
Застосування протягом 3-х місяців у хворих з ЮРА та анемією рекомбінантного еритропоетину альфа в поєднанні з препаратами заліза та полівітамінами дозволяє отримати антианемічний ефект у 40% дітей. При цьому в наступні 3 місяці після припинення його використання у 90% пацієнтів-респондерів зберігався лікувальний ефект, а ще у 13% нон-респондерів спостерігалась його поява. Застосування одних лише препаратів заліза та полівітамінів дозволяло добитись редукції проявів анемії лише у 21%, окрім того їх ефект виявився нестійким, і протягом наступних 3-х місяців у 63% пацієнтів мав місце рецидив анемії. Застосування в комплексній ЮРА терапії рекомбінантного еритропоетину альфа підвищує ефективність базисного лікування і забезпечує більш повну регресію клінічних та лабораторних маркерів запального процесу та більш повне відновлення функціональної здатності уражених суглобів. Предикторами резистентності до терапії еритропоетином є високий вміст прозапальних цитокінів, дефіцит заліза, фолату, вітамінів В12та В6.