Груздева Ольга Викторовна. Инсулинорезистентность при инфаркте миокарда: клинико-патофизиологические закономерности, подходы к оптимизации ранней диагностики и терапии статинами

Короткий опис

Груздева Ольга Викторовна. Инсулинорезистентность при инфаркте миокарда: клинико-патофизиологические закономерности, подходы к оптимизации ранней диагностики и терапии статинами: диссертация ... доктора медицинских наук: 14.03.03 / Груздева Ольга Викторовна;[Место защиты: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации].- Томск, 2015.- 261 с.

Федеральное государственное научное бюджетное учреждение
«Научно-исследовательский институт комплексных проблем
сердечно-сосудистых заболеваний»
На правах рукописи
Груздева Ольга Викторовна
ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ ПРИ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА:
КЛИНИКО-ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ,
ПОДХОДЫ К ОПТИМИЗАЦИИ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ
СТАТИНАМИ
14.03.3 - патологическая физиология 14.01.05 - кардиология
ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание
ученой степени доктора
медицинских наук
Научные консультанты:
доктор медицинских наук, профессор,
Т. С. Федорова доктор медицинских наук, профессор,
О. Л. Барбараш
КЕМЕРОВО 2014
4
16
16
19
24
25
25
27
28
31
33
33
36
37
40
43
45
53
53
59
59
64
64
65
80
82
82
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Клинико-патофизиологическое значение инсулинорезистентности
при инфаркте миокарда
1.2 Современные аспекты патогенеза инсулинорезистентности
1.3 Перспективные маркеры инсулинорезистентности
1.3.1 Маркеры воспаления и тромбогенеза
1.3.1.1 Фактор некроза опухолей альфа
1.3.1.2 Интерлейкин 6
1.3.1.3 С-реактивный белок
1.3.1.4 Ингибитор активатора плазминогена
1.3.2 Адипокины
1.3.2.1 Лептин
1.3.2.2 Резистин
1.3.2.3 Адипонектин
1.3.2.4 Ретинол-связывающий белок
1.3.^ Грелин
1.4 Роль статинов в фармакологической коррекции инсулинорезистентности
при инфаркте миокарда
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 Общая клиническая характеристика больньгхИГ~распределение их по
группам
2.2 Оценка годового проп-юза1Л?^3^4+г
2.3 Терапия^аторвастатином
2.4 Методы обследования пациентов
2.4.1 Общеклинические и инструментальные методы обследования
2.4.2 Лабораторные методы исследования
2.5 Статистическая обработка материала
ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1 Инсулинорезистентность при инфаркте миокарда: диагностика,
распространенность, особенности клинического течения (ИМ. J
3.2 Особенности биохимических параметров у пациентов с инфарктом
з
миокарда и инсулинорезистептпостыо в остром и раннем
восстановительном периодах заболевания 88
3.2.1 Характеристика маркеров углеводного метаболизма 88
3.2.2 Особенности липидного профиля крови пациентов с инфарктом
миокарда и инсулинорезистептностыо в госпитальном периоде
заболевания 91
3.2.3Л И'брекиси липидов и тиолсодержащих соединений у пациентов с инфарктом миокарда 96
3.2.4 Характеристики адипокинового статуса и грелина у пациентов е
инфарктом миокарда и инсулинорезистептностыо в остром и раннем восстановительном периодах заболевания 98
3.2.5 Характеристика маркеров воспаления и протромботического статуса
у пациентов с инфарктом миокарда и инсулинорезистептностыо 104
3.2.6 Оценка вклада биохимических показателей в верификаци^
инсулинорезистентности в госпитальном периоде инфаркта миокарда 109
3.2.7 Результаты математического моделирования.'?-^?.' 113
3.3 Инсулинорезистентность и годовой прогноз инфаркта миокарда 117
3.4 Клинико-биохимические предикторы манифестации (СД^2 типа в
отдаленном периоде инфаркта миокарда 123
3.5 Клинико-лабораторный мониторинг эффективное і и длительной терапии
аторвас гати ном у больпыхХ^тнфаркюм миокарда 142
ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 157
4.1 Клинико-лабораторные особенности инсулипорезистешпосш и наиболее информативные диагностические показатели, ассоциированные с
нею у пациентов с инфаркюм миокарда 157
4.2 Инсулинорезистентность и кардиоваскулярный прогноз у пациентов с
инфарктом миокарда 173
4.3 Манифестация сахарного диабета 2 типа как позднее осложнение
инфаркта миокарда 175
4.4 Особенности длительного применения статинов у пациентов с
инфарктом миокарда 180
ВЫВОДЫ 192
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 195
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 196
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 200
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы. Инсулинорезистентность как
патофизиологический феномен широко обсуждается при различных заболеваниях, включая инфаркт миокарда, который является главной причиной инвалидизации и смертности населения [15, 18, 19, 23, 386]. Общая доля кардиологических больных с нарушением толерантности к глюкозе составляет 20-36%fa доля пациентов, у которых после инфаркта миокарда (ИМ) развивается сахарный диабет (СД) 2 типа, может достигать 45-53% [443].
Традиционно считается, что ключевым механизмом развития СД 2 типа является патология углеводного обмена с увеличением содержания глюкозы и нарушением инсулинсекреторной функции поджелудочной железы [8]. Вместе с ^ тем, при ИМ гликемия не является специфическим показателем прогрессирования і (^ИР^) в силу многофакториальности процесса в условиях развития катехоламинового и глюкокортикоидного стресса [99, 117, 210].
Экспериментальные данные позволяют предположить, что более специфическими для формирования инсулинорезистентности (ИР) и СД могут быть показатели липолиза и факторы его регуляции, такие как свободные жирные кислоты (СЖК) [386], адипокины [389, 537, 556, 564], грелин [225, 226], а также маркеры воспаления и тромбогенного статуса [103, 121,217]. Снижают чувствительность к инсулину такие аналиты как СЖК, лептин, резистин, ретинолсвязывающий белок, ингибитор активатора плазминогена 1 типа, провоспалительные цитокины и белки [239, 370, 389, 391, 551, 556]. Протективным действием в отношении поджелудочной железы и кардиомиоцитов обладают адипонектин и грелин [63, 64, 66, 225,226, 227,228].
С учетом сложности и многоаспектное™ патогенеза ИМ и СД 2 типа, экстраполяция экспериментальных данных, полученных в биологических моделях, затруднительна и не позволяет точно определить степень вовлеченности
изучаемых факторов в патологический процесс у человека. Исследование взаимосвязи фундаментальных механизмов формирования ИР и СД 2 типа с типовыми реакциями проявления атеротромбоза при ИМ является своевременным и перспективным, а полученные результаты могут быть востребованы научным обществом и в кардиологической практике.
В современной литературе активно дискутируются нежелательные последствия интервенции статинов (ингибиторов активности ключевого фермента синтеза холестерола - З-гидрокси-З-метил-глютарил-КоА-редуктазы) в углеводный обмен [14, 42, 158, 424, 480, 503, 506]. Сообщается о случаях манифестации СД 2 типа на фоне приема статинов [193, 424, 431, 471, 508, 532], связанных с дозой препарата, возрастными и гендерными характеристиками пациентов, наличием факторов риска СД 2 типа [92, 176, 284, 495, 504, 505, 507]. Среди наиболее обсуждаемых механизмов диабетогенного действия статинов - способность последних оказывать негативное влияние на чувствительность к инсулину и его секрецию [3-клетками поджелудочной железы [504, 505]. Взаимосвязь между терапией статинами и частотой встречаемости впервые выявленного СД 2 типа, а также механизмы данного феномена изучены ' недостаточно.
Научная концепция диссертационного исследования заключается в выявлении дизрегуляции липидного и углеводного обменов, связанной с клиническими особенностями течения ИМ, степенью ИР, тромбогенезом, воспалением в зоне повреждения миокарда и формированием отдаленных осложнений. Определение и анализ направленности изменений маркеров липидного метаболизма, провоспалительньтх и прокоагулянтных белков, адипокинового статуса, в том числе при длительном применении статинов, имеет теоретическое и практическое значение для стратификации риска развития • ■ осложнений ИМ и повышения качества жизни лиц, перенесших заболевание,
v Степень разработанности исследования
Существенный вклад в исследование ИР и СД 2 типа как факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС) внесли работы отечественных и зарубежных
ученых: Дедова И. И. (2004), Балаболкина М.И. (2005), Шестаковой М. В. (2006); Драпкиной О. М., (2009); Барбараш О.Л. (2010); Быльевой А.А., 2012; DeFronzo R. А. (2000); Katz А. (2000); Cefalu W. Т. (2001); Oliver М. F. (2009); Lazzeri М. (2009); Pirro М. (2011). В их работах показано, что у пациентов с СД 2 типа FffiC развивается в более раннем возрасте, ассоциируется с высоким риском развития стенокардии, ИМ, а также внезапной сердечной смерти, и в целом характеризуется неблагоприятным кардиоваскулярным прогнозом.
Однако в 40% случаев при ИМ значения гликемии не достигают диагностических значений СД 2 типа, и іаким пациешам вьюіавляеіся диагноз нарушенной толерантности к углеводам (НТУ), что патогенетически проявляется как синдром ИР. Более того, ни одно из крупных международных клинических исследований - UKPDS (Великобритания, 1998), ACCORD (США, 2008), ADVANCE (США, 2008), VADT (США, 2009) - не показало существенных преимущесів агрессивного гликемического кош роля с позиций сердечно¬сосудистого прогноза, несмотря на снижение рисков микрососудисіьіх осложнений [164, 186, 299, 358]. Г1о-видимому, гипергликемия, как традиционный маркер нарушения углеводного обмена при СД, не является единственной терапевтической мишенью при кардиоваскулярных заболеваниях. Вероятно, формирование СД 2 типа при ИМ связано с дезорганизацией взаимосвязи углеводного метаболизма с липидным обменом, нарушение которого рассматривается как основной факюр риска развиїия и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Традиционный поход к изучению липидного обмена базируется па определении концентрации холесіерола (ХС) и его транспортных форм. Между тем, в настоящее время созданы предпосылки для исследования механизмов регуляции липидного метаболизма при ССЗ посредством адипокинов и гормонов гастроинтестинальной системы, которые также участвуют в поддержании гомеостаза глюкозы и инсулина [389, 556].
В современной научной литературе появились сведения о том, что типовые патологические процессы при ССЗ - воспаление и атеротромбоз - могут иметь отношение к нарушению функции поджелудочной железы и трансформации ИР в
СД 2 типа [154, 217, 225, 226, 228, 389, 556] Однако, несмотря па ю, что общие факторы, участвующие в механизмах ИМ и СД, активно изучаются, вопрос об относительной значимости какого-либо из них пока остается открытым. Изучение механизмов развития СД 2 типа с поиском других, более информативных показателей при сердечно-сосудистых заболеваниях представляет собой актуальную научную проблему.
Превалирующее значение дислипидемии для паюгенеза ССЗ обусловило включение препаратов коррекции метаболизма липидов в тактику лечения такой категории пациентов. На сегодняшний день извесіеп ряд медикаментов (с та тины, фибраты, ингибиторы (3-окисления жирных кислот и др.), воздействующих практически па все стадии метаболизма липидов. Сталины, ингибиторы синтеза ХС занимают в этом списке главенствующее положение и широко используются как средства вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИМ [13, 28, 509, 532]. Благоприятные эффекты сіагинов обусловлены не только их гиполипидемическим действием, по и наличием у них противовоспалительных и аптиіромбоїических свойсів [192, 433, 435]. В ю же время, гораздо меньше известно о механизмах диабетогепных эффектов статинов.
Цель исследования:
Оценить при инфаркте миокарда особенности развития иисулииорезистептности и ее трансформацию в сахарный диабет второго типа, разработать патогенетически обоснованные критерии коррекции меіаболизма сіатинами.
Задачи:
1. Оценить частоту развития инсулинорезисіешносш, особенности ее клинического течения, связь с факторами риска и значимость для прогноза развития осложнений инфаркта миокарда.
2. Изучить динамику изменений основных биохимических показателей, отражающих ключевые механизмы инфаркта миокарда: липидного спектра, адипокинового, провоспалительного и прокоагулянтпого статусов во взаимосвязи с наличием инсулинорезистеш нос ти в остром и раннем восстановительном периодах заболевания.
3. Определить наиболее информативные гормональпо-меїаболические показатели, ассоциированные с инсулинорезисіеніпосіью у больных инфарктом миокарда.
4. Оценить частоту выявления сахарного диабета 2 типа у нацией і ов с инфаркта миокарда в постипфарктпом периоде. Определить клинико¬биохимические параметры, в наибольшей степени, ассоциированные с манифестацией сахарного диабета 2 типа. Разработать модель клинико¬лабораторной оценки риска развития сахарного диабета 2 типа в постинфарктном периоде.
5. В ранний и отдаленный периоды инфаркта миокарда оценить влияние терапии аторвастатипом в дозах 20 и 40 мг в сутки на липидный профиль, показатели адипокинового и про тромботического статусов, инсулинорезистентносги и воспаления.
6. Выявить связь между дозозависимой терапией аіорвасіаіииом и риском развития сахарного диабета 2 типа после инфаркта миокарда.
Научная новизна исследования
Определена высокая частота (до 77%) развития инсулипорезистентносіи и доказана ее самостоятельная клинико-прогностическая значимость. Расширены представления об ассоциации инсулинорезистснтпости с рядом клинико-анамнестических характеристик больных инфарктом миокарда.
Выявлена ассоциация инсулинорсзисіеніпосіи с постинфарктным кардиосклерозом в анамнезе, многососудистым поражением коронарного русла, высокими максимальными значениями MB-фракции креатинфосфокиназы, преобладанием Q-образующего инфаркта миокарда и меньшей сократительной способностью левого желудочка сердца.
Установлено, что инсулинорезистентнос гь имеет геснуто связь с наличием госпитальных осложнений инфаркта миокарда в виде нарушений ритма и проводимости сердца, ранней посгипфаркттгай стенокардии, высокого класса острой сердечной недостаточности, а также с развитием неблагоприятного прогноза заболевания через 12 месяцев после инфарктом миокарда. Наличие
инсулинорезистенгносги в госпитальном периоде инфаркта миокарда сопряжено с семикратным возрастанием риска развиїия неблагоприятного кардиоваскулярного исхода. С помощью регрессии Кокса с учетом наличия маркеров инсулинорезистентности создана модель индивидуального прогнозирования неблагоприятных отдаленных исходов у больных^/инфарктом миокарда.
Полученные в результате проведенного исследования фактические данные расширяют существующие представления о гом, что инсулинорезис ген гное гь проявляется не юлько нарушением углеводного обмена, по формируеіся многообразным комплексом взаимообусловленных патологических механизмов, вовлекающихся в развитие инфаркта миокарда, - дислииидемии, атерот ромбоза, активации воспаления и дисфункции адиноцитов.
Установлено, чго среди показателей липидного метаболизма для выявления инсулинорезистентности в острый и подосірьій периоды инфаркт миокарда наибольший диагностический интерес представляє і определение концентрации свободных жирных кислот. Повышение сывороточной концентрации СЖК в 9 раз в остром периоде инфаркта миокарда повышает вероятность нарушения тканевой чувствительности к инсулину в среднем в 3 раза. Диагностическая ценность определения свободных жирных кислот для оценки риска развития инсулинорезистентности у больных инфарктом миокарда возрастает при их определении в комбинации с инсулином и грелином.
Установлено, что при инфаркте миокарда характер изменения баланса в
системе адипокинов, ^ проявляющегося увеличением концентрации легпина,
резистина и ретинолсвязывающего белка (РСБ), нарушающих тканевую
чувствительность к инсулину, и снижением защитного действия адипонектипа,
соответствует степени выраженности инсулинорезистентности. Наиболее
информативным показателем с высокой специфичностью и чувствительностью
0^
для выявления инсулинорезистентности в остром периоде инфарктов миокарда является грелии. Снижение концентрации грелина в сыворотке крови в среднем в 4 раза повышает риск верификации ипсулипорезистепгпос'ти па 78%.
На основании полученных данных впервые разработаны дискриминантные модели диагностики ИР в остром и подостром периодах ИМ, включающие определение маркеров адипокинового, гастроинтестинального и провоспалительного статусов.
Впервые оценен феномен манифестации сахарного диабета 2 типа у больных в течение года после перенесенного инфаркта миокарда. Наиболее информативными клиническими показателями, ассоциированными с риском развития сахарного диабета 2 типа в постинфарктном периоде, являются тяжесть острой сердечной недостаточности (СН) и размер инфаркта миокарда. В ряду биохимических показателей наиболее статистически значимыми параметрами являются адипонектин, РСБ, грелин, фактор некроза опухолей альфа (ФИО альфа) и ингибитор активатора плазминогена (ИАП-1). Дефицит адипонектина и грелина в госпитальном периоде ИМ увеличивает шансы развития СД 2 типа в среднем на 50% и 80%усоответственно.
Впервые установлено, что профицит провоспалительных факторов [ФНО- альфа, интерлейкина 6 (ИЛ-6)], РСБ и ИАП-1 сопряжен с риском развития СД 2 типа. С помощью логистической регрессии создана модель индивидуального прогноза СД 2 типа, которая включает в качестве независимых биохимических предикторов СЖК, адипонектин и РСБ; клинических показателей - возраст и фракцию выброса (ФВ) левого желудочка, отражающую дисфункцию и постинфарктное ремоделирование кардиомиоцитов.
Показано, что аторвастатин является эффективным дозозависимым модификатором углеводного обмена, но наиболее благоприятное действие он оказывает в малых дозах. В дозе 20 мг/сут аторвастатин улучшает чувствительность тканей к инсулину, нивелирует адипокиновый дисбаланс и дефицит грелина. В дозе 40 мг/сут в большей степени проявляются негативные эффекты статина: снижение секреции инсулина, гипергликемия, нарушение толерантности к глюкозе, высокий уровень лептина, дефицит грелина и манифестация на этом фоне СД 2 типа.

Практическая и теоретическая значимость исследования
В настоящем исследовании научно обоснованы криіерии формирования группы больных повышенного риска развития неблагоприятных сердечно¬сосудистых событий и сахарного диабета в отдаленном (1 год) периоде после ИМ с учетом наличия не только нарушений углеводного обмена, по и дислипидемии, дисадипокинемии, активации провосналительного и протромбогенного статусов. Определена необходимость скринингового обследования всех пациентов с инфарктом миокарда для выявления инсулипорезис ген гноеги как фактора, отягощающего течение заболевания и его прогноз. Предложена модель оценки индивидуального риска развития СД 2 типа в течение года после перенесенного инфаркта миокарда, включающая уровень СЖК, адипонектина, РСБ, возраст и ФВ левого желудочка. В связи с большей вероятностью развития СД 2 типа на фоне приема аторвастатина в дозе 40 мг/сугки, эффективное гь терапии с та типами следует оценивать индивидуально для каждого пациеша. Клиническое использование ста типов для первичной и вторичной профилактики сердечно¬сосудистых заболеваний требует взвешенного подхода и оценки соотношения риска и пользы терапии. Необходим тщательный мониторинг углеводного и липидного обменов, оценка адипокипового статуса особенно у пациентов е наличием факторов риска СД 2 типа.
Внедрение результатов работы
Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в практику отделений МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер», г. Кемерово, ФГБНУ НИИ Комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний, г. Кемерово, кафедра кардиологии и сердечно¬сосудистой хирургии КемГМА, в учебный процесс кафедры биохимии и молекулярной биологии СибГМУ в раздел «Молекулярные и биохимические маркеры в лабораторной медицине».
Методология и методы исследования
Для достижения поставленной цели на базе ФГБНУ НИИ Комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний (директор - д.м.п., профессор О.Л.
Барбараш) было проведено исследование, включающее несколько последовательных этапов. Основной задачей первого этапа являлась оценка патогенетической взаимосвязи между гормонально-метаболическими показателями и наличием ИР у пациентов с ИМ. Второй этап исследования предполагал изучение клинико-прогностической значимости ИР в реализации неблагоприятных кардиоваскулярных исходов. Кроме того, оценивали степень вовлеченности клинико-лабораторных факторов в процесс трансформации ИР в СД 2 типа в отдаленном посгинфаркгиом периоде. Третий этап исследования заключался в оценке особенное і ей фармакологической коррекции
аторвастатином биохимических параметров, шгетнюй связи между дозозависимой терапией статином и риском развития сахарного диабета 2 типа после инфаркта миокарда. Результаты проведенного исследования подвергали статистической обработке.
Основные положения, выносимые на защиіу
1. Инсулипорезисіеніность, впервые выявленная в гоепшальпый период инфаркта миокарда у пациентов, имееі іеспую связь с клинико¬анамнестическими особенностями и развитием неблагоприятных ранних и отдаленных осложнений заболевания. Ипсулииорезистептность ассоциирована с кластером лабораторных маркеров, отражающих профицит свободных жирных кислот, провоспалительных (С-реактивный белок, интерлейкин 6, фактор некроза опухолей альфа), прогромбогепиых (ингибитор активатора плазминогена іипа 1) факторов, адипокинов, нарушающих іканевую чувствительноеіь к инсулину (лешин, резисіин и решнолсвязывающий белок) и депрессию антидиабетических факторов (адипопектип, грелин).
2. Манифестация сахарного диабета 2 типа в постиифарктпом периоде предопределяется тяжестью течения инфаркта миокарда на госпитальном и постгоспитальном этапах. Патогенетическими факторами, детерминирующими дебют сахарного диабета, наряду с иисулинорезисгентносгыо является наличие в госпитальном периоде инфаркта миокарда дислипидемии, активации системного воспаления и антифибринолитической активности, дисбаланса адипокинов и снижения уровня грелина.
3. Статины являются дозозависимыми модификаторами не только липидного, но и углеводного метаболизма, адипокинового и провоспалительного статусов. Длительная терапия аторвастатином в дозе 40 мг/сутки у больных инфарктом миокарда имеет преимущества во влиянии на липидный метаболизм и снижении уровня С-реактивного белка перед терапией в дозе 20 мг/сутки. Коррекция инсулинорезистентности и адипокинового дисбаланса наиболее значима при приеме аторвастатина в дозе 20 мг/сутки. Увеличение дозировки статика до 40 мг/сутки способствует ухудшению инсулинорезистентности и манифестации сахарного диабета 2 типа в течение года после ИМ.
Степень достоверности результатов
О достоверности результатов диссертационного исследования свидетельствуют достаточная выборка больных, применение современных методов исследования, непосредственное участие соискателя в получении исходных данных, использование адекватных методов статистического анализа.
Апробация материалов диссертации
Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции, посвященной 20-летию Кузбасского кардиологического центра (Кемерово, 2010), всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии» (Кемерово, 2010), XV юбилейной всероссийской научно-практической конференции
«Многопрофильная больница: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2011), II Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VI Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку и XVIII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2011), VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2012), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Сахарный диабет, метаболический синдром и сердечно-сосудистые заболевания. Современные подходы к диагностике и
лечению» (Томск, 2012), Всероссийской конференции «Актуальные проблемы лабораторной диагностики и биотехнологии» (Кемерово, 2012), 13-ой
специализированной выставке «Мединтекс» (Кемерово, 2013), VI Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2013), IV международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2013), XVII форуме «Национальные дни лабораторной медицины России - 2013» (Москва, 2013 г.), ESC Congress (Amsterdam, 2013), Всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2013).
Публикация результатов исследования
По теме диссертации опубликовано 50 научных работ, из которых 33 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук, 5 статей в зарубежной печати, изданы 3 методических рекомендаций, получен 1 патент на изобретение.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 261 страницах" машинописного текста, иллюстрирована 42 таблицами и 21 рисунком. Работа состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение), заключения, содержит выводы, практические рекомендации и указатель литературы, включающий 50 ссылок на отечественные и 517 ссылок на зарубежные источники.
Личный вклад автора
Соискатель принимал непосредственное участие в разработке научной концепции и дизайна исследования, постановке его цели и задач. Автором совместно с сотрудниками отдела диагностики сердечно-сосудистых заболеваний выполнены клинико-лабораторные исследования; получены, проанализированы и интерпретированы эмпирические данные; подготовлены к публикации статьи и тезисы по теме диссертации.
Оценка клинико-лабораторной эффективности длительной терапии аторвастатином у пациентов с ИМ выполнена совместно с ассистентом кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО "Кемеровская государственная медицинская
академия" Минздрава России А.А. Силоновой. Автор выражает искреннюю благодарность д.м.н., профессору кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии Кемеровской государственной медицинской академии В.Н. Каретниковой и заведующему лабораторией патофизиологии мультифокального атеросклероза ФГБНУ «НИИ КПССЗ» к.м.н. В.В. Кашталапу за консультативную помощь при оценке данных клинических исследований.

Список літератури

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Несмотря на очевидные успехи медицины в лечении ИБС, смертность от инфаркта миокарда не снижается. В связи с этим становится попятной высокая потребность в фундаментальных и прикладных исследованиях, направленных на разработку вопросов патогенеза, диагностики, профилактики и лечения этого заболевания. В исследованиях последних ле г предпринимаю гея попы тки определить новые биохимические маркеры эволюции ИМ, среди которых особое место уделяется ГО3, рассматривающуюся в общей и диабетической популяции в группе факторов кардиоваскулярного риска.
В целом представленные в работе данные свидетельствуют о том, чго наличие ИР при ИМ имеет самостоятельное клиническое и прогностическое значение (рисунок 21): ИР тесно ассоциирована с клинико-анамнестическими особенностями и осложнениями ИМ в госпитальном и отдаленном периодах заболевания.
В настоящем исследовании показано, что ИР имеет мультифакториальный характер и тесно сопряжена с ведущими звеньями патогенеза ИМ: тромбозом, воспалением, активацией липолиза, нарушением липидного статуса и его регуляции (рисунок 21). Очевидно, что первопричиной развития ИМ является тромбоз коронарных аріерий па фоне повышения концентрации ИАП-1. При манифестации ИМ развивающийся катехоламиновый стресс индуцирует, в свою очередь, гипергликемию и активацию липолиза. Гипергликемия наряду с дисфункцией поджелудочной железы приводит к нарушению адипокипового статуса, что проявляется увеличением факторов, способствующих ИР (лептина, РСБ, резистина) и снижению протекгивных показателей (алипонектина и грелина). Активация липолиза при ИМ влечет за собой многократное увеличение концентрации СЖК, также способствующее дисфункции адипоцитов, грелина и ИР.
Диагностическая ценность СЖК усили ваеіся при их определении в комбинации с грелином, дефицит которого увеличивав і риск развиїия ИР в 4,4 раза.
Немаловажное значение имеет увеличение концентрации провоспалителъных факторов (ФНО альфа, ИЛ 6, С-РБ) в госпитальном периоде инфаркта миокарда, которое может потенцировать ИР при ИМ. При эюм ФНО альфа является наиболее информативным показателем для ИР. Возрастание концентрации ФНО альфа повышает вероятность верификации ИР в 2,6 раза.
Показано, что ИР тесно ассоциирована с развитием неблагоприятных ранних и отдаленных кардиоваскулярных исходов инфаркта миокарда с превалированием прогрессирующей стенокардии, возможно, обусловленной также многососудисгым атеросклеротическим поражением коронарных артерий и активацией воспаления. Наряду с этм сердечпо-сосудисіьіе осложнения связаны с манифестацией СД 2 іина в отдаленном пост инфарктом периоде. Определяющую роль в процессе трансформации ИР в СД 2 типа играет нарушение механизмов гомеостаза глюкозы и липидов с превалированием регуляторов-адипокинов, индуцирующих гипергликемию и профицит СЖК.
Существенная роль нарушений липидного обмена в развитии СД 2 типа подтверждается результатами применения аторвастатипа Установлено, что аюрвастатип является весьма эффективным модификатором не юлько липидного, но и углеводного обменов. В ниткой дозе, 20 мг/сут, аюрвасіатип улучшает чувствительность тканей к инсулину, нивелирует адипокиновый дисбаланс и дефицит грелина. В более высокой дозе, 40 мг/суг, аторвастатип проявляет негативные эффекты - снижаеі секрецию инсулина, индуцируеі гипергликемию и нарушение толерантности к глюкозе, что способствует манифестации СД 2 типа.
Таким образом, метаболические и нейроэндокринные нарушения, опосредованные ИР тесно связаны с особенностями клинического течения
инфаркта миокарда, тромбогенезом, воспалением в зоне повреждения миокарда и формированием отдаленных осложнений. Разрабоїаппьіе модели верификации ИР и манифестации СД 2 типа открывают широкие перспективы для внедрения методологических подходов прогнозирования исхода заболевания, а также контролируемого применения методов направленной коррекции, позволяющих проводить персонифицированную терапию острого коронарного синдрома.