Мельников Костянтин Петрович Синтез та властивості функціоналізованих гем-дифлуороциклоалканів

Короткий опис

Мельников Костянтин Петрович, провідний інженер науково-навчального хіміко-біологічного центру, Київський національний університет імені Тараса Шевченка. Назва дисертації: «Синтез та властивості функціоналізованих гем-дифлуороциклоалканів». Шифр та назва спеціальності 02.00.03 органічна хімія. Спецрада Д 26.001.25 Київського національного університету імені Тараса Шевченка

Міністерство освіти і науки України
Київський національний університет імені Тараса Шевченка
Міністерство освіти і науки України
Київський національний університет імені Тараса Шевченка
Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису
МЕЛЬНИКОВ КОСТЯНТИН ПЕТРОВИЧ
УДК 547.514.32+547.514.36+547.513+547.517
ДИСЕРТАЦІЯ
СИНТЕЗ ТА ВЛАСТИВОСТІ ФУНКЦІОНАЛІЗОВАНИХ
ГЕМ-ДИФЛУОРОЦИКЛОАЛКАНІВ
02.00.03 – органічна хімія
Подається на здобуття наукового ступеня
кандидата хімічних наук
Дисертація містить результати власних досліджень. Використання ідей,
результатів і текстів інших авторів мають посилання на відповідне джерело
__________________ Мельников К.П.
Науковий керівник
Рябухін Сергій Вікторович
доктор хімічних наук, доцент
Київ – 2019

ЗМІСТ
АНОТАЦІЯ………………………………………………………………...… 2
ЗМІСТ……………………………………………………………………..…. 12
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ ТА ПОЗНАЧЕНЬ………………….. 14
ВСТУП………………………………………………………………………... 17
РОЗДІЛ 1. ВВЕДЕННЯ АТОМІВ ФЛУОРУ ЯК ПІДХІД ДО ДИЗАЙНУ
ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ………………………………………………. 23
1.1 Вплив атомів флуору на ліпофільність………………………………… 24
1.2 Флуорування як спосіб підвищення метаболічної стабільності……… 26
1.3 Конформаційні ефекти флуоровмісних алкільних груп……………… 32
1.4 Мультиполярні та водневі взаємодії атому флуору…………………… 39
1.5 Вплив атомів флуору на основність амінів……………………………. 43
РОЗДІЛ 2. С6/С5-ГЕМ-ДИФЛУОРОЦИКЛОАЛКАНОВІ БУДІВЕЛЬНІ
БЛОКИ……………………………………………………………………….. 48
2.1 Підхід до 3,3-гем-дифлуороцилкопентан/циклогексанових
будівельних блоків…………………………………………………………. 51
2.2 Підхід до 2,2-гем-дифлуороцилкопентан/циклогексанових
будівельних блоків…………………………………………………………. 52
РОЗДІЛ 3. СИНТЕЗ БІЦИКЛІЧНИХ КОНФОРМАЦІЙНО
ОБМЕЖЕНИХ ПОХІДНИХ ГЕМ-ДИФЛУОРОЦИКЛОАЛКАНІВ…….. 55
3.1 Синтез спіроциклічних похідних 4,4-дифлуороциклогексану……….. 55
3.2 Синтез похідних октагідроциклопента[b]піридину…………………… 66
РОЗДІЛ 4. С4-ГЕМ-ДИФЛУОРОЦИКЛОАЛКАНОВІ БУДІВЕЛЬНІ
БЛОКИ……………………………………………………………………….. 70
4.1 Підхід до 3,3-дифлуороциклобутанових будівельних блоків………… 70
4.2 Підхід до 2,2-дифлуороциклобутанових будівельних блоків………… 76
РОЗДІЛ 5. ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ СИНТЕЗОВАНИЗ ГЕМДИФЛУОРОЦИКЛОАЛКАНОВИХ КИСЛОТ, АМІНІВ ТА ЇХ
ПОХІДНИХ ………………………………………………………………… 83
13
РОЗДІЛ 6. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА…………………………. 88
ВИСНОВКИ………………………………………………………………….. 156
СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ……………………………….. 157
Додаток 1……………………………………………………………………... 181

Список літератури

ВИСНОВКИ
В результаті виконання дисертаційного дослідження розроблено ряд
ефективних та препаративно зручних методів синтезу монофункціональних
похідних гем-дифлуорованих циклоалканів. З’ясовано закономірності впливу
електронних та просторових факторів на фізико-хімічні властивості гемдифлуороциклоалканів, що відкриває широкі перспективи для їх
застосування при створенні та модифікації лікарських засобів.
1. Розроблено препаративні підходи до синтезу ізомерних
функціоналізованих гем-дифлуороциклоалканів з розміром циклу С4–С6, які
ґрунтуються на реакції деоксофлуорування функціоналізованих
циклоалканонів за участі діалкіламіносульфур трифлуоридів.
2. Продемонстровано можливість використання розробленого методу
для синтезу будівельних блоків з гем-дифлуороциклоалкановими
фрагментами в багатограмових кількостях.
3. Запропоновано підхід до синтезу спіроциклічних амінів на прикладі
похідних 4,4-дифлуороциклогексану за допомогою реакцій Сакураї та
Петасиса.
4. Показано, що гем-дифлуороциклоалкільна група є толерантною до
більшості загальновживаних перетворень органічного синтезу, що робить
можливим отримання широкого кола функціоналізованих гем-дифлуороциклоалканів.
5. Встановлено закономірності впливу гем-дифлуорометиленової групи
в циклоалкіламінах та циклоалканкарбонових кислотах чи їх похідних на pKa,
ліпофільність та розчинність у воді. З’ясовано, що гем-дифлуорометиленова
група виявляє найбільш виражений вплив на фізико-хімічні властивості цих
сполук у випадку її розташування у другому положенні щодо відповідних
функціональних груп.