Митюк Андрій Петрович Синтез функціоналізованих анельованих піридинів [3+3] гетероциклізацією α-незаміщених аміногетероциклів як CCN-бінуклеофілів

Короткий опис

Митюк Андрій Петрович, старший лаборант навчальної лабораторії фізики та нанофізики конденсованих середовищ Інституту високих технологій. Назва дисертації: «Синтез функціоналізованих анельованих піридинів [3+3] гетероциклізацією α-незаміщених аміногетероциклів як CCN-бінуклеофілів». Шифр та назва спеціальності 02.00.03 органічна хімія. Спецрада Д 26.001.25 Київського національного університету імені Тараса Шевченка

Міністерство освіти і науки України
Київський національний університет імені Тараса Шевченка
Міністерство освіти і науки України
Київський національний університет імені Тараса Шевченка
Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису
МИТЮК АНДРІЙ ПЕТРОВИЧ
УДК 547.831’832’772
ДИСЕРТАЦІЯ
СИНТЕЗ ФУНКЦІОНАЛІЗОВАНИХ АНЕЛЬОВАНИХ ПІРИДИНІВ
[3+3] ГЕТЕРОЦИКЛІЗАЦІЄЮ α-НЕЗАМІЩЕНИХ
АМІНОГЕТЕРОЦИКЛІВ ЯК CCN-БІНУКЛЕОФІЛІВ
02.00.03 – органічна хімія
Подається на здобуття наукового ступеня
кандидата хімічних наук
Дисертація містить результати власних досліджень. Використання ідей,
результатів і текстів інших авторів мають посилання на відповідне джерело
__________________ Митюк А.П.
Науковий керівник
Толмачов А.О.
доктор хімічних наук, професор
Київ – 2021

ЗМІСТ
АНОТАЦІЯ……………………………………………………………….. 2
ЗМІСТ…………………………………………………………………..…. 14
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ ТА ПОЗНАЧЕНЬ……………….. 16
ВСТУП……………………………………………………………………... 18
РОЗДІЛ 1. КОНДЕНСОВАНІ ПІРИДИНИ ТА ПІРИМІДИНИ.
ЗАГАЛЬНІ ВІДОМОСТІ ПРО БІОЛОГІЧНУ АКТИВНІСТЬ ТА
ОКРЕМІ МЕТОДИ СИНТЕЗУ
23
1.1 Вплив будови NCC-бінуклеофілів на регіоселективність реакцій
гетероциклізації
24
1.2 Використання СCC-біелектрофілів як зручних реагентів реакцій
[3+3]-циклоконденсацій
25
1.3 Використання солей вінамідинію як СCC-біелектрофілів для
проведення реакцій циклоконденсацій.
38
РОЗДІЛ 2. РЕАКЦІЇ РЕЦИКЛІЗАЦІЇ 1,3-ДИМЕТИЛ-5-
ФОРМІЛУРАЦИЛУ З ЕЛЕКТРОНОЗБАГАЧЕНИМИ
АМІНОГЕТЕРОЦИКЛАМИ.
44
2.1Літературна довідка 44
2.2 Синтез конденсованих похідних нікотинової кислоти 44
РОЗДІЛ 3. ЕФЕКТИВНИЙ МЕТОД СИНТЕЗУ 3-
ФОРМІЛПІРИДИНІВ ТА 5-ФОРМІЛПІРИМІДИНІВ.
51
3.1Літературна довідка 51
3.2 Синтез гетероанельованих 3-формілпіридинів та
5-формілпіримідинів
52
РОЗДІЛ 4. ЕФЕКТИВНИЙ СПОСІБ СИНТЕЗУ РІЗНОМАНІТНИХ
ГЕТЕРОАНЕЛЬОВАНИХ 5-ЦІАНОПІРИДИНІВ ……………….... 55
4.1 Літературна довідка. 55
4.2 Синтез гетероанельованих ціановмісних піридинів та піримідинів 58
15
РОЗДІЛ 5. ОДНОРЕАКТОРНИЙ СИНТЕЗ КОНДЕНСОВАНИХ βТРИФЛУОРОПІРИДИНІВ ……………..………
66
5.1 Літературна довідка 66
5.2 Синтез конденсованих β-трифлуоропіридинів 68
РОЗДІЛ 6. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА………………………. 75
6.1 Експериментальні дослідження до розділу 2……………………….. 75
6.2 Експериментальні дослідження до розділу 3………………………... 81
6.3 Експериментальні дослідження до розділу 4……………………….. 85
6.4 Експериментальні дослідження до розділу 5……………………… 91
ВИСНОВКИ…………………………………………………………….. 101
СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ………………………….. 102
ДОДАТОК 1………………………………………………………………. 127
16
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ ТА ПОЗНАЧЕНЬ
% v/v Відсоток за об’ємом
Boc Трет-Бутоксикарбоніл
CDI Карбонілдіімідазол
COSY Кореляційна спектроскопія ЯМР
d, д дублет
d.r., dr Співвідношення діастереомерів
DCC Дициклогексилкарбодіімід
DMAP 4-(Диметиламіно)піридин
DMF, ДМФА Диметилформамід
DMSO, ДМСО Диметилсульфоксид
e.e., ee Енантіомерний надлишок
EWG Електроноакцепторна група
FG Функціональна група
LCMS, РХ-МС Рідинна хроматографія з мас-спектрометричною
детекцією
m, м мультиплет
Ms Мезил
NMR, ЯМР Ядерний магнітний резонанс
NOE, ЯЕО Ядерний ефект Оверхаузера
NOESY Двовимірна спектроскопія ЯМР з ефектом
Оверхаузера
PG Захисна група
PPA, ПФК Поліфосфорна кислота
ppm, м.ч. Мільйонна частка
Py, py Піридин (pyridine)
q, кв квартет
rt, к.т. Кімнатна температура (room temperature)
s, c синглет
t, т триплет
TFA, ТФК Трифлуорооцтова кислота
THF, ТГФ Тетрагідрофуран
TMEDA N,N,N,N-Тетраметилендиамін
TMSCl, ТМСХ Триметилхлорсилан
Tol Толіл
TOSMIC Тозилметилізоціанід
Ts Тозил
аq, вод. Водний (aqueous)
ГХ-МС Газова хроматографія з мас-спектрометричною
детекцією
екв. Еквівалент
ЕСІ Електроспрей-іонізація
ЕУ Електронний удар
17
конц. Концентрований
рац, rac Рацемічний
РСА Рентгеноструктурний аналіз
сat, кат
Каталізатор (catalist)
Т.кип. Температура кипіння
Т.пл. Температура плавлення
ТШХ Тонкошарова хроматографія
ХІ Хімічна іонізація
18
ВСТУП
Актуальність дослідження. Конденсовані системи на основі піридину
і піримідину, що містять анельоване гетероциклічне кільце, є
привілейованими структурами в медичній хімії. На їх основі відомі як
природні, так і синтетичні лікарські засоби з широким спектром терапевтичної
дії. Наприклад, піразоло[3,4-b]піридини визнані пуриновими біоізостерами і
структурними фрагментами анксіолітичних препаратів картазолата і
траказолата, а також антигіпертензивного агента ріоцігуата. Крім того, значна
кількість конденсованих піридинів є потужними кандидатами в лікарські
засоби з різноманітним спектром дії. Так, серед них є інгібітори циклінзалежної кінази 1, кінази Aurora A, рецептора фактора росту ендотелію судин,
зростання епідермісу людини рецептор фактора 2 (HER2) і кіназ, що
перегруповуються під час трансфекції (RET). Крім того, такого типу сполуки
є антагоністами рецептора сфингозин-1-фосфату 2 (S1PR2).
Ізоксазоло[5,4-b]піридини (RS-1622 і RS-1655) були вивчені як інгібітори
моноаміноксидази (МАО), в той час як піридо[2,3-d]піримідиновий каркас є
структурною частиною перспективного еукаріотичного інгібітора кінази
фактора елонгації 2 (eEF-2K6 та A-484954).
Проте, не дивлячись на такий різноманітний набір корисних
властивостей, широкому застосуванню цього класу сполук перешкоджає
відсутність зручних, ефективних та масштабованих методів синтезу, що
дозволяли б отримувати функціоналізовані похідні з можливістю їх подальшої
модифікації.
Базовим підходом до синтезу гетероанельованих піридинів є реакція
Комбо, тобто [3+3]-циклоконденсація ССС-біселектрофілів і
NCC-бінуклеофілів. Даний метод знайшов використання в синтезі ряду
лікарських засобів та сполук з корисними властивостями. Але вищезгаданий
підхід не є достатньо вивченим і має наступні недоліки: по-перше, у випадку
несиметричних субстратів мало уваги приділено регіонаправленості
циклоконденсації; по-друге, коло введених субстратів досить обмежене; по
19
третє, деякі вихідні реагенти важкодоступні, що часто обмежує застосування
даного підходу. До того ж, переважна більшість вихідних
ССС-біселектрофілів є сполуками без додаткових функцій, що дозволяє
отримувати лише сам гетероциклічний каркас, водночас задача його
подальшої функціоналізації та модифікації залишається відкритою.
З урахуванням окресленого вище, розробка нових методологій синтезу
саме функціоналізованих анельованих піридинів, направлених на структурне
різноманіття останніх, та виявлення широкого спектру реакційноздатних
фрагментів, що можуть бути використані для подальшої модифікації, є
актуальною та науково обґрунтованою задачею.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота
виконувалась у межах досліджень, що проводились на кафедрі органічної хімії
хімічного факультету Київського національного університету імені Тараса
Шевченка та кафедрі супрамолекулярної хімії Інституту високих технологій
Київського національного університету імені Тараса Шевченка в рамках
держбюджетних тем №11БФ07-04П, 14БП07-02, 16БП07-04 та 20БФ07-01.
Мета та задачі дослідження. Мета дисертаційної роботи полягала в
розробці нових ефективних підходів до синтезу 2,3-(гетеро)анельованих
піридинів функціоналізованих по β-положенню в мультиграмових кількостях
шляхом [3+3]-гетероциклізації аміногетероциклів з синтетичними
еквівалентами заміщених малонових диальдегідів. Для цього потрібно було
розв`язати наступні задачі:
- знайти оптимальні реагенти для використання як 1,3-біселектрофільної
компоненти, що приводять до утворення піридинового кільця з відповідною
функцією;
- розробити та/або оптимізувати умови проведення гетероциклізацій для
підвищення ефективності отриманих сполук;
- оптимізувати отримані процедури для отримання 100 грамових кількостей
цільових продуктів;
20
- дослідити та визначити межі застосування отриманих сполук по
гетероциклічній компоненті шляхом встановлення залежності реакційної
здатності та напрямку реакції від природи бінуклеофілу.
Об’єкт дослідження – -збагачені аміногетероцикли з вільним ортоположенням, синтетичні еквіваленти заміщених малонових диальдегідів та їх
функціональні похідні.
Предмет дослідження – реакції циклоконденсації відповідних
аміногетероциклів та поліелектрофілів.
Методи дослідження – органічний синтез, спектроскопія ЯМР на ядрах
1Н, 2H 13С, 19F, хроматомас-спектрометрія, високоефективна рідинна
хроматографія та газова хроматографія (ВЕРХ та ГХ), тонкошарова та
колонкова хроматографія, рентгеноструктурний та елементний аналіз.
Наукова новизна отриманих результатів. Знайдено, що реакція
циклізації 2-диметиламінометилен-1,3-біс(диметиліміно)пропан
диперхлорату з різними п'яти- та шестичленними аміногетероциклами, а
також заміщеними амідинами є простим методом синтезу конденсованих 3-
формілпіридинів і 5-формілпіримідинів. Винайдено новий реагент, 1,3-
диметил-5-формілурацил, що є синтетичним еквівалентом 2-
карбоксималонового диальдегіду, та приводить до отримання анельованих
піридинів та піримідинів з карбоксифункцією. З’ясовано принципи його дії,
регіоселективність, оптимізована методика та досліджені її межі. Розроблено
методику взаємодії зазначених вище аміногетероциклів і амідинів з натрієвою
сіллю 3,3-диметокси-2-формілпропіонітрилу з утворенням гетероанельованих
піридинів/піримідинів, що містять CN-групу в азиновому гетероциклі.
Розроблені умови дозволили значно розширити межі застосування реакції,
збільшити виходи і масштабувати процес до кількості продуктів понад 100 г.
Показано, що основними критеріями для підбору субстратів є стабільність в
кислих умовах реакції і достатня активність нуклеофільних центрів.
Проведено масштабний синтез і повна характеристика вінамідинієвих солей, з
ціано- та трифлуорометильною групами. Досліджено їх стійкість в реакційних
21
умовах та протягом часу. Розроблено методи кілограмових синтезів кожної з
них. Вивчено і оптимізовано синтез бета-трифлуорометильованих піридинів,
конденсованих з різними (гетеро)ароматичними системами.
Практичне значення отриманих результатів полягає в відкритті
зручних, препаративних та ефективних шляхів до отримання
функуціоналізованих анельованих піридинів та піримідинів, що містять
придатну для подальшого використання функцію: ціано-, форміл-, карбонову
кислоту, а також дуже важливу для пошуку лікарських засобів та
важкодоступну трифлуорометильну групу. До переваг винайдених та
оптимізованих методів слід віднести легку та безпечну синтетичну процедуру,
доступні вихідні сполуки, високі, масштабовані та відтворювані виходи
кінцевих сполук. Ці методи відкривають прямий шлях до різноманітних
похідних відповідних гетероанельованих піридинових та піримідинових
систем, що можуть мати корисні властивості та бути використані в медичній,
агро- та біохімії, в якості лігандів, а також у матеріалознавстві.
Особистий внесок здобувача. Основний обсяг експериментальної
роботи, аналіз спектральних даних та доведення будови одержаних сполук
було здійснено особисто здобувачем. Постановку завдання дослідження,
систематизацію літературних даних, обговорення, узагальнення та
оформлення результатів проведено спільно з науковим керівником, д.х.н.,
професором Толмачовим А.О., на окремих етапах роботи з д.х.н. професором
Рябухіним С.В., д.х.н., професором Волочнюком Д.М. та д.х.н., професором
Михайлюком П.К.
Синтез деяких вихідних сполук проведено за участі к.х.н. Пласконя А.С.,
к.х.н. Лебідя П.С., к.х.н. Дмитріва Ю.В., к.х.н. Колодича Є.С., к.х.н. Митника
С.О. та Гребьонкіна А.Ю. В окремих випадках приймали участь у обговоренні
результатів, підготовці публікацій та формуванні завдань к.х.н., доц. Грабчук
Г.П., д.х.н., проф. Шиванюк О.С. та к.х.н. Половинко О.О. Рентгеноструктурні
дослідження проведено у співпраці з к.х.н. Русановим Е. Б.
22
Апробація результатів дисертації. Результати роботи представлені на
українських та міжнародних конференціях та симпозіумах: Восьма
всеукраїнська конференція студентів та аспірантів «Сучасні проблеми хімії»,
(21-23 травня 2007, м.Київ), ASC Spring 2020 National Meeting & Exposition,
March 31 - April 4, 2020 (Orlando, FL, 2020).
Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 4 статті у
провідних фахових міжнародних журналах, що входять до баз даних Scopus та
Web of Science, 2 патенти України та 3 тези доповідей на конференціях.
Структура і обсяг роботи. Дисертаційна робота складається з анотації,
вступу, літературного огляду (розділ 1), обговорення одержаних результатів
(розділ 2, 3, 4 і 5), експериментальної частини, висновків, переліку
використаних джерел (228 посилань). Зміст дисертації викладений на 126
сторінках машинописного тексту і містить 13 рисунків, 35 схем та 5 таблиць.
Перший розділ (літературний огляд) присвячений загальним відомостям про
біологічну активність та окремі методи синтезу конденсованих піридинів. В
другому розділі розглядаються реакції рециклізації 1,3-диметил-5-
формілурацилу з електронозбагаченими аміногетероциклами. В третьому
розділі описуються підходи до синтезу формілпіридинів та піримідинів.
Предметом четвертого розділу є розробка методів синтезу різноманітних
гетероанельованих 5-ціанопіридинів та піримідинів. П’ятий розділ присвячено
однореакторному синтезу функціоналізованих конденсованих βтрифлуорометилпіридинів. Шостий розділ є експериментальною частиною
роботи.

Список літератури

ВИСНОВКИ
В результаті виконання дисертаційного дослідження розроблено ряд
ефективних та препаративно зручних методів синтезу монофункціональних
гетероконденсованих піридинів. З’ясовано закономірності впливу
електронних та просторових факторів на перебіг реакції конденсації, що
відкриває широкі перспективи для їх застосування при створенні та
модифікації лікарських засобів.
1. Знайдено оптимальні реагенти, що можуть бути використані як
1,3-біелектрофільні компоненти в реакціях [3+3]-гетероциклізації з
утворенням 2,3-гетероанельованих піридинів функціоналізованих по 5-му
положенню формільною, карбоксильною, ціано- та трифлуорометильною
групами.
2. Оптимізовано та розроблено процедури отримання відповідних
похідних з потрібною хемо- та регіоселективністю та високими
препаративними виходами.
3. Масштабовано вищезгадані синтетичні процедури для отримання
цільових продуктів у понад 100 грамових кількостях.
4. Встановлено межі застосування кожної процедури за
гетероциклічною компонентою.
5. З’ясовано вплив природи замісників у аміногетероциклі на
регіоселективність та ефективність реакції.
6. Показано перспективи використання розроблених підходів для
отримання функціоналізованих гетероанельнованих піридинів, як корисних
вихідних інтермедіатів органічного синтезу.